CC BY
21
УДК 616.36-002.2 DOI: https://doi.org/10.34680/2076-8052.2020.1(117).25-31
КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА «ТРУДНЫХ» ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С ВО ВРЕМЯ ПРОВЕДЕНИЯ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ
*В.В.Басина, **Н.А.Арсентьева, **Н.Е.Любимова, **А.В.Семенов, ***Е.В.Эсауленко, **А.А.Тотолян
CLINICAL AND IMMUNOLOGICAL CHARACTERISTICS OF MEDICALLY COMPLICATED PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS C DURING ANTIVIRAL THERAPY
*V.V.Basina, **N.A.Arsent'eva, **N.E.Lyubimova, **A.V.Semenov, ***E.V.Esaulenko, **A.A.Totolyan
Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербургский научно исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, v.basina@mail.ru
Цель. Изучение изменений биомаркеров воспаления печени, возникающих во время противовирусной терапии в безинтерфероновом режиме пациентов с ХГС с выраженным фиброзом F3-F4 и перенесших в анамнезе ОТП. Пациенты и методы. Проведено исследование комплекса цитокинов / хемокинов TNFa, CCL20/MIP-3a, CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, CXCL11/ITAC методом мультиплексного анализа у 14 из 17 пациентов с хроническим гепатитом С, с выраженным фиброзом печени F3-F4 или имеющих в анамнезе трансплантацию печени. Определены изменения концентраций данных цитокинов / хемокинов во время проведения противовирусной терапии в безинтерфероновом режиме. Результаты. У всех пациентов перед проведением ПВТ концентрации исследованных цитокинов / хемокинов TNFa, CCL20/MIP-3a, CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, CXCL11/ITAC в 2,7, 1,5, 5, 6,7 и 4,9 раз соответственно превышали концентрации в группе условно здоровых доноров (р<0,05). В 100% случаев в результате терапии с использованием комбинации прямых противовирусных препаратов пациенты достигали непосредственного и устойчивого вирусологических ответов. В ходе терапии были выявлены снижение концентрации хемокина CXCL10/IP-10 с 1898,38 (1601,19/3455,94) до 615,8 (456,27/1093,91) пг/мл у пациентов с выраженным фиброзом печени F3-F4 (р=0,00015) и снижение хемокина CCL20/MIP-3a с 24,33 (18,4/45,8) до 7,47 (4,74/10,46) пг/мл у пациентов, перенесших ортотопическую трансплантацию печени в анамнезе (р=0,01198). Концентрация хемокина CCL20/MIP-3a к окончанию терапии достигла нормальных значений. Результаты исследования дают возможность предложить хемокин CXCL10/IP-10 на роль предиктора эффективности ПВТ ХГС у пациентов с F3-F4, а CCL20/MIP3a — у пациентов, перенесших ОТП в ходе терапии. Заключение. На основании определения концентрации ряда цитокинов / хемокинов в сыворотке крови пациентов методом мультиплексного анализа стало возможным уточнить особенности иммунопатогенеза ХГС, а также выделить и предложить хемокин CXCL10/IP-10 и CCL20/MIP3a как биологические маркеры контроля эффективности терапии пациентов с F3-F4 и HCV-возвратной инфекцией после ОТП во время лечения.
Ключевые слова: хронический гепатит С, ортотопическая трансплантация печени, противовирусная терапия, безинтерфероновый режим, хемокины, CCL20/MIP-3a
Objective: To study changes in biomarkers of liver inflammation that occur during antiviral therapy in the interferon-free regime of patients with chronic hepatitis C with severe F3-F4 fibrosis and with a history of orthotopic liver transplantation. Patients and methods. The study of the complex of cytokines / chemokines TNFa, CCL20/MIP-3a, CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, CXCL11/ITAC by the method of multiplex analysis in 14 of 17 patients with chronic hepatitis C, with severe liver fibrosis F3-F4 or with a history of liver transplantation. Changes in the concentrations of these cytokines / chemokines during antiviral therapy in the interferon-free regimen were determined. Results. In all patients, before the antiviral therapy, the concentrations of the studied cytokines / chemokines TNFa, CCL20/MIP-3a, CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, CXCL11/ITAC exceeded the concentration in the group of conditionally healthy donors in 2.7, 1.5, 5, 6.7 and 4.9 times respectively (p < 0.05). In 100% of cases, as a result of therapy using a combination of direct antiviral drugs, patients achieved immediate and sustained virological responses. During therapy, a decrease in the concentration of CXCL10/IP-10 chemokine was detected from 1898.38 (1601.19/3455.94) to 615.8 (456.27/1093.91) pg/ml in patients with severe liver fibrosis F3-F4 (p=0.00015) and a decrease in the chemokine CCL20/MIP-3a from 24.33 (18.4/45.8) to 7.47 (4.74/10.46) pg/ml in patients undergoing orthotopic transplantation a history of liver (p=0.01198). The concentration of chemokine CCL20/MIP-3a at the end of therapy reached normal values. The results of the study make it possible to propose the chemokine CXCL10/IP-10 as a predictor of the effectiveness of the antiviral therapy of chronic hepatitis C in patients with F3-F4, and CCL20/MIP3a in patients undergoing orthotopic liver transplantation during therapy. Conclusion. Based on the determination of the concentration of several cytokines / chemokines in the blood serum of patients by the method of multiplex analysis, it became possible to clarify the characteristics of HCV immunopathogenesis, as well as isolate and propose the chemokine CXCL10/IP-10 and CCL20/MIP3a as biological markers for monitoring the effectiveness of treatment in patients with F3-F4 and recurrent HCV infection after orthotopic liver transplantation during treatment.
Keywords: chronic hepatitis C, orthotopic liver transplantation, antiviral therapy, interferon-free regimen, chemokines, CCL20/MIP-3a
Введение. В связи со стратегией Всемирной можно больше пациентов с хроническим гепатитом С организации здравоохранения (ВОЗ) по элиминации (ХГС) препаратами для противовирусной терапии вируса гепатита С (ВГС) необходимо обеспечить как (ПВТ). Экономическая составляющая современной
этиотропной терапии не позволяет в должной мере гарантировать всем нуждающимся пациентам с ХГС препараты, поэтому необходимо выделить группы пациентов, для которых терапия необходима в первую очередь. Несомненно, необходимо в скорые сроки предоставить возможность этиотропной терапии «трудным» пациентам, к которым относятся пациенты с множественной сопутствующей соматической патологией (почек, сердечно-сосудистой системы (ССС), нервной системы и т.д.), имеющие неудачную попытку терапии в анамнезе, выраженный фиброз печени ^3^4) и т.д. Одной из таких групп являются пациенты, перенесшие ортотопическую трансплантацию печени (ОТП). Трансплантация печени пациентам с ХГС проводится непосредственно по жизненным показаниям в связи развитием декомпенсиро-ванной печеночной недостаточности вследствие развития цирротической стадии заболевания [1]. У всех перенёсших трансплантацию печени происходит ре-инфицирование трансплантата сразу же после ее проведения. Для дальнейшего течения ХГС характерны высокий уровень виремии и быстрые темпы прогрессии фиброза печени. Прием иммуносупрессивных препаратов после операции в отсутствие ПВТ в скорые сроки приводит к формированию цирротических изменений печеночной ткани. В литературных источниках приводятся данные о развитии цирроза уже в первые пять лет после ОТП у 20—30% пациентов, не получавших этиотропное лечение [2, 3]. В настоящее время зафиксирован тот факт, что летальный исход с высокой вероятностью связан с быстрой прогрессией фиброза в первые три месяца после пересадки печени [4, 5]. Высокий риск развития летального исхода у пациентов с ХГС после трансплантации связан также с формированием холестатического гепатита, который, в свою очередь, развивается у части пациентов в связи с приемом иммуносупрессивных препаратов [6].
Одним из актуальных факторов предсказания скорости развития фиброза печени, а также эффективности противовирусной терапии у перенесших ОТП являются иммунологические маркеры. Наиболее часто в сообщениях фигурируют биологически активные молекулы из системы цитокинов / хемокинов.
Так исследователи Веп^ и соавторы выявили статистическую зависимость между хемокинами СХСЬ10ЛР-10 и СХСЫМТАС в сыворотке крови больных ХГС, перенесших трансплантацию печени, и развитием фиброза ^2^3) (у 90 наблюдаемых пациентов). При повторной проверке данных пациентов по истечении трех лет оказалось, что сохраняется корреляционная связь между концентрацией хемоки-на СХ^10/ГР-10 и стадией фиброза. Таким образом, с помощью мультиплексного метода стало возможным измерение концентрации хемокина СХСЬШ/ГР-10, что позволило прогнозировать быстрое формирование фиброза после трансплантации и провести отбор более нуждающихся в ПВТ [7].
Попытки излечить пациентов с ХГС, перенесших ОТП, с помощью комбинации препаратов пеги-
лированного интерферона и рибавирина не показали высокой эффективности. Развитие устойчивого вирусологического ответа (УВО) наблюдалось лишь у 25—30%, получавших лечение [8]. Так, у пациентов, принимающих в качестве иммунодепрессивной терапии, предупреждающей отторжение трансплантанта, ингибиторы кальционеврина (циклоспорин, такроли-мус), наблюдается нарушение почечной фильтрации, что замедляет выведение рибавирина, приводящее к развитию гемолитических анемий. Кроме того, возможно аллоиммунное повреждение печени, приводящее к летальному исходу, связанное с применением препаратов интерферона [9-12].
С 2012 г. стали доступны к использованию комбинации препаратов прямого противовирусного действия (ПППД), что привело к увеличению эффективности ПВТ до 50—70% [13]. Однако возникновение нежелательных явлений (НЯ) предполагает тщательное наблюдение за пациентом. [14-17].
Исследования, с помощью которых можно изучить изменения концентраций различных иммунологических показателей и определить иммунологические маркеры эффективности терапии, в настоящее время являются актуальными направлениями [18, 19].
Цель исследования. Изучение изменений биомаркеров воспаления печени, возникающих во время противовирусной терапии в безинтерфероно-вом режиме пациентов с ХГС с выраженным фиброзом F3-F4 и перенесших в анамнезе ОТП.
Материалы и методы. Исследование было выполнено среди пациентов с ХГС во время проведения ПВТ в безинтерфероновом режиме в период с октября 2016 г. по январь 2018 г. на кафедре инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, клинической базой которого явились отделения Санкт-Петербургского государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Клиническая инфекционная больница им. Боткина» и Федеральное бюджетное учреждение науки «Санкт-Петербургский научно исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Пастера» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. Иммунологическая часть исследования пациентов с ХГС проведена на базе ФБУН СПб «НИИ микробиологии и эпидемиологии им. Л.Пастера».
Во время терапии ХГС комбинированными ПППД были обследованы 17 пациентов в возрасте от 33 до 71 года с выраженным фиброзом печени, часть из которых имела в анамнезе операцию по поводу ОТП. Средний возраст составил 47,6±9,4 года.
В исследовании все пациенты были разделены на две группы: Г группа — больные с ХГС с выраженным фиброзом ^3^4) — 9 человек и II группа — больные, имеющие в анамнезе операцию ОТП, — 8 человек.
Таблица 1
Общая характеристика пациентов
Пациенты с ХГС и вы- Пациенты с ХГС,
Показатель раженным фиброзом печени (F3-F4) после ОТП
Пол пациентов, м:ж 2:7 3:5
Средний возраст пациентов, лет 49,5±6,7 46,5±9,44
Уровень билирубина, мкмоль/л 18,5±10,3 17,2±11,8
Активность АлАТ, МЕ/л 97,8±18,4 68,8±35,1
Активность АсАТ, МЕ/л 102,6±21,8 59,79±31,4
Медиана вирусной нагрузки, МЕ/л 5,3*106(1,8*1076,2*10/) 4,9*106(3,3*106/2,0* 10 )
Генотип HCV, 1Ь:1а, абс. 8:1 8:0
F0 0 2
Стадия фиброза F1 0 1
(по METAVIR), абс. F2 0 1
F3 2 2
F4 7 2
ПВТ с использованием пегилированного интерферо- 8 7
на в анамнезе, абс.
Отсутствие ответа на предыдущую терапию, абс. 2 2
Рецидив после предыдущей терапии, абс. 5 6
Давность произведения операции — ОТП, лет - 5,4±3,1
Диагноз ХГС в начальной точке исследования был подтвержден с помощью методов серологической диагностики — ИФА — для определения суммарных антител к ВГС (Н^ АЬ). Благодаря проведенным молекулярно-биологическому и молекуляр-но-генетическому исследованиям в плазме крови пациента были выявлены ВГС, уровень вирусной нагрузки (ВН), а также определён генотип вируса. Также у всех пациентов проводили исследования для исключения маркеров ВГВ, ВИЧ и сифилиса.
Биохимический анализ крови включал традиционный комплекс биохимических показателей крови.
Выявление стадии фибротических изменений в паренхиме печени диагностировалось с помощью непрямой транзиентной эластометрии.
Общая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1.
Большая часть пациентов — 14 человек — в качестве этиотропного лечения получали комбинированный препарат: дасабувир, омбитасвир, паритапре-вир, ритонавир — в течение 12 недель в сочетании с рибавирином. Остальные 3 пациента — даклатасвир и асунапревир курсом 24 недели. Эффективность ПВТ ХГС определялась по снижению уровня ВН в плазме крови до неопределяемого ко 2—4 неделе.
Пациенты II группы во время этиотропной терапии получали скорректированные дозы базисного препарата для обеспечения иммуносупрессивного эффекта — ингибитор кальционеврина — такроли-мус.
Возможность провести иммунологическое исследование комплекса цитокинов / хемокинов во время ПВТ была у 14 пациентов (I группа — 9 и II группа — 5 пациентов).
В плазме крови измеряли концентрации цитокинов / хемокинов ЮТа, С^О/ШР-За,
CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, CXCL11/ITAC методом мультиплексного анализа по технологии xMAP («Luminex») с использованием коммерческих тест-систем «Milliplex MAP» («Millipore») (США), основанных на магнитных микросферах «Milliplex Mag» (США), согласно инструкциям производителя. Регистрацию и анализ данных проводили на приборе «Luminex MAGPIX» («Luminex») (США).
Контрольная группа включала 37 условно здоровых доноров, сопоставимых по возрасту и полу с исследуемой группой, у которых отсутствовали любые клинико-лабораторные симптомы поражения печени, соматические и другие инфекционные заболевания.
Для определения статистически значимых различий медиан были использованы критерии Манна— Уитни и Фридмана с уровнем значимости р < 0,05.
Исследование было одобрено комитетом по этике ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России (Санкт-Петербург). Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.
Результаты и обсуждение. У большей части пациентов были определены концентрации цитоки-нов / хемокинов TNFa, CCL2/MCP-1, CCL20/MIP-3a, CXCL9/MIG, CXCL10/IP-10, CXCL11/ITAC перед началом ПВТ. Величины иммунологических показателей в процессе терапии были сопоставлены с показателями группы условно здоровых доноров. Для случаев достоверного изменения иммунологических показателей их величины приведены в табл. 2.
В результате анализа иммунологических показателей оказалось, что концентрации определяемых цитокинов / хемокинов перед ПВТ превышала нормальные показатели. На старте ПВТ значение концентрации TNFa — в 2,7 раз, CXCL9/MIG — в 5 раз,
Таблица 2
Сравнительная характеристика концентраций цитокинов и хемокинов в плазме периферической крови
у пациентов с ХГС и условно здоровых доноров
Цитокины/ Концентрация в плазме крови, пг/мл
Хемокины Условно здоровые доноры ХГС
Me Q1-Q3 Me Q1-Q3 P(M-W)
TNFa 6,5 (n=37) 5,3-7,8 17,6 (n=17) 12,2-18,3 <0,05
CCL20/MIP-3a 13,0 (n=37) 9,8-16,4 24,3 (n=17) 19,9-54,2 <0,05
CXCL9/MIG 444,0 (n=37) 342,7-851,6 2245,2 1543,3- <0,05
(n=17) 3127,6
CXCL10/IP-10 251,8 164,7-394,0 1687,0 1675,9-4219,3 <0,05
(n=37) (n=17)
CXCL11/ITAC 77,5 (n=37) 57,7-123,5 376,7 339,8-415,0 <0,05
(n=17)
* достоверность изменения этих показателей, рассчитанная по трем временным точкам методом Манна—Уитни
СХСЬПЛТАС в 4,9 раз, С^20/М1Р3а в 1,5 раза превышало нормальные показатели, а СХСЬ10ЛР10 — в 6,7 раз (р > 0,05) (табл. 2).
Эффективность ПВТ с помощью комбинации препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) в группе пациентов с ХГС с выраженными фибротическими изменениями в печени составила 100%, что соответствует сообщениям в литературных источниках о высокой частоте развития устойчивого вирусологического ответа (УВО) в случае такой терапии [20].
К моменту достижения пациентами вирусологического ответа (ВО) происходила нормализация активности печеночных ферментов: АлАТ и АсАТ (рис. 1), щелочной фосфатазы и гамма-глютамилтранспептидазы. Средние значения показателей концентрации общего билирубина и ПТИ были в пределах нормы.
0 2 4 6 8 10 12 недели
Рис. 1. Изменение активности цитолитических ферментов (АлАТ и АсАТ) у пациентов с ХГС с выраженным фиброзом печени ^3^4) во время ПВТ в безинтерфероновом режиме
Зарубежный исследователь Mascia С. и соавторы опубликовали результаты своих наблюдений, в которых сообщают о снижении уровня хемокина СХСЬ10ЛР10 у пациентов, развивших быстрый вирусологический ответ (БВО) к концу 4 недели терапии и УВО через 12 недель после лечения. Эти изменения
содержания хемокина СХ^10ЛР10 были обнаружены и в группе пациентов, получавших в качестве терапии препараты пегилированного интерферона, ри-бавирин и один из ПППД, а также в группе пациентов, получавших безинтерфероновую терапию [11].
Таблица 3
Изменение иммунологических показателей (медианы) во время проведения противовирусной терапии в без-интерфероновом режиме у пациентов с выраженным фиброзом печени F3-F4
Время Начало Середи- Оконча- Дос-
Показа- W0 на ние то-
тель W6 W12 вер-
пг/мл ность *
(р)
CCL3/M 24,33 19,1 18,47 P=0,0
IP-1a (18,4/45,8) (15,96/47 (14,74/28 9
,64) ,46)
CXCL10 1898,38 933,1 615,8 P=0,0
/IP10 (1601,19/ (492,13/1 (456,27/1 0015
3455,94) 415,99) 093,91)
* достоверность изменения этих показателей, рассчитанная по трем временным точкам методом Фридмана
Рассмотрение результатов нашего наблюдения показало, что концентрация хемокина СХ^10ЛР10 у пациентов с выраженным фиброзом печени значительно снижалась в ходе ПВТ, с наиболее значительными изменениями к окончанию (р=0,00015) (рис. 2). Однако к моменту окончания лечения уровень данного хемокина не приходил к показателям нормальных значений. Перед проведением терапии медиана этого показателя в 11,4 раза превышала медиану в контрольной группе. К окончанию терапии превышение снизилось до 3,7 раз. А также в этой группе к окончанию терапии наблюдалась тенденция к уменьшению концентрации С^3/М!Р-1а (р=0,09) (табл. 3).
также определялись в пределах нормальных колебаний.
ентов с выраженным фиброзом печени (F3-F4) в сравнении с группой условно здоровых доноров (медиана и интер-квартильный размах для нее показаны пунктиром и областью, закрашенной светло-серым цветом)
По данным зарубежных исследований, успех ПВТ у пациентов, перенесших трансплантацию печени, зависел от скорости её назначения — первые месяцы после оперативного вмешательства — и, соответственно, эффективность терапии была значительно выше у пациентов с отсутствием фиброза печени или начальной его стадией в трансплантате [5]. Так, например, в статье Samuel D показано, что у пациентов с ХГС, перенесших ортотопическую трансплантацию печени (ОТП), получавших ПВТ в безинтер-фероновом режиме с помощью препаратов софосбу-вир и рибавирнин, достигнут УВО только в 70% (28 пациентов из 40) [21]. Тогда как в исследовании Kwo Y. и соавторов эффективность терапии пациентов с ХГС, перенесших трансплантацию, с помощью комбинированного препарата: дасабувир, омбитас-вир, паритапревир, ритонавир — в течение 12 недель в сочетании с рибавирином составила 97% (33 из 34) [22].
Несмотря на то, что в нашем исследовании лечение было начато в среднем через 5,4±3,1 года после ОТП, в результате ПВТ в безинтерфероновом режиме у всех пациентов (100%) развился как непосредственный вирусологический ответ (НВО), так и УВО. ВН на 2—4 неделе терапии достигала неопределяемого уровня и оставалась таковой весь период терапии и в течение трех месяцев после ее окончания. У большинства пациентов — 87,5% — в анамнезе имелась неудачная попытка этиотропного лечения с использованием пегилированного интерферона и рибавири-на. Данные нашего исследования хорошо согласуются с широко известным фактом о высокой эффективности терапии пациентов с ХГС в безинтерфероновом режиме [20, 23-24].
К моменту достижения вирусологического ответа у пациентов происходила нормализация цитоли-тической активности ферментов (АлАТ, АсАТ) рис. 3, а также ГГТП и щелочной фосфотазы. Средние значения показателей ПТИ и общего билирубина
Рис. 3. Изменение активности цитолитических ферментов (АлАТ и АсАТ) у пациентов с ХГС, перенесших ОТП во время ПВТ в безинтерфероновом режиме
Таблица 4
Изменение иммунологических показателей (медианы) во время проведения противовирусной терапии в безинтерфероновом режиме у пациентов, перенесших ОТП
Время Показатель пг/мл
CCL20/ MIP3a
CXCL10 /IP10
Начало W0
24,33 (18,4/45,8)
1687,37 (1297,0/ 2353,5)
Середина W6
18,1 (15,96/47 ,64)
599,2 (546,9/79 2,3)
Окончание W12
7,47 (4,74/10, 46)
646,9 (506,4/11 80,7)
Дос-то-верность
*
(р)
P=0.0 12
P=0.0 764
* достоверность изменения этих показателей, рассчитанная по трем временным точкам методом Фридмана
По данным зарубежных авторов, часть пациентов с высокой концентрацией ВГС в периферической крови, перенесших ОТП, получали ПВТ. В ходе лечения также определяли уровень СХ^10ЛР10 в сыворотке крови. В результате проведённого исследования оказалось, что концентрация СХ^10ЛР10 к окончанию лечения снижалась и была определена как независимый предиктор устойчивого вирусологического ответа у пациентов, имеющих в анамнезе трансплантацию печени [25]. В ходе нашего исследования наблюдалась лишь тенденция к снижению хе-мокина СХ^10ЛР10 (0,0764) без нормализации в исходе терапии. Однако при терапии комбинированным препаратом ПППД пациентов с ХГС было выявлено достоверное снижение концентрации хемокина ССЬ20/МГР3а с 24,33 (18,4/45,8) до 7,47 (4,74/10,46) пк/л (р=0,012), данные представлены в таблице 4. Следует обратить внимание на то, что концентрация данного хемокина к окончанию терапии достигла
нормальных значений, данные отражены на рисунках 4 и 5, что дает возможность предложить хемокин С^20/М1Р3а на роль предиктора эффективности ПВТ ХГС у пациентов, перенесших ОТП, в ходе лечения.
Рис. 4. Диаграмма размаха (box-and-whiskers) для концентрации хемокина ССЬ20/М1Р3а в динамике терапии пациентов, перенесших ОТП, в сравнении с группой условно здоровых доноров (медиана и интерквартильный размах для нее показаны пунктиром и областью, закрашенной светлосерым цветом)
Рис. 5. Диаграмма размаха (box-and-whiskers) для концентрации хемокина СХСЫ0/1Р10 в динамике терапии пациентов, перенесших ОТП, в сравнении с группой условно здоровых доноров (медиана и интерквартильный размах для нее показаны пунктиром и областью, закрашенной светлосерым цветом)
Выводы. Клинико-лабораторная эффективность проведенной терапии у пациентов с ХГС (ВГС 1 генотипа) с использованием комбинации препаратов прямого противовирусного действия составила 100%.
В ходе исследования содержания некоторых цитокинов/хемокинов в сыворотке крови пациентов с ХГС во время проведения ПВТ с помощью комбинации ПППД были выявлены следующие особенности иммунопатогенеза заболевания. В группе пациентов с выраженным фиброзом печени среди изученных биомаркеров воспаления хемокин СХ^10/1Р10 явля-
ется основным, характеризующим снижение воспалительного процесса. Определенное в результате данного исследования снижение уровня хемокина ССЬ20/МГР3а и тенденция к снижению хемокина СХ^10ЛР10 у пациентов, имеющих в анамнезе операцию по поводу трансплантации печени, свидетельствует о замедлении воспалительного процесса и развития фиброза в тканях печени реципиентов.
Можно предложить в качестве биологического маркера контроля эффективности терапии пациентов с ХГС в безинтерфероновом режиме во время терапии для пациентов с выраженным фиброзом печени хемокин СХ^10/1Р10, а для пациентов с НСУ-возвратной инфекцией после ОТП — хемокин ССЬ20/МГР3а.
10.
11.
12.
13.
14.
Хубутия М.Ш., Андрейцева О.И., Сюткин В.Е. Трансплантация печени при циррозах печени вирусной этиологии // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2010. Т. 12. С. 20-21.
Berenguer M., Ferre I.L., Watson J. HCV-4-related fibrosis progression following liver transplantation: increase in recent years // Journal of Hepatology. 2000. Vol. 32. № 4. P. 673684.
Prieto M., Berenguer M., Rayon J.M. High incidence of allograft cirrhosis in hepatitis C virus genotype 1b infection following transplantation: relationship with rejection episodes // Hepatology. 1999. Vol. 29. № 1. P. 250-256. Blasco A., Forns X., Carrion J.A. Hepatic venous pressure gradient identifies patients at risk of severe hepatitis C recurrence after liver transplantation // Hepatology. 2006. Vol. 43. P. 492-499.
Firpi R.J., Abdelmalek M.F., Soldevila-Pico C. One-year protocol liver biopsy can stratify fibrosis progression in liver transplant recipients with recurrent hepatitis C infection // Liver Transplantation. 2004. Vol. 10. P. 1240-1247. Narang T.K., Ahrens W., Russo M.W. Post-liver transplant cholestatic hepatitis C: a systematic review of clinical and pathological findings and application of consensus criteria // Liver Transplantation. 2010. Vol. 16. № 11. P. 1228-1235. Berres M. [et al]. Serum Chemokine CXC Ligand 10 (CXCL10) Predicts Fibrosis Progression After Liver Transplantation for Hepatitis C Infection // Hepatology. 2011. Vol. 53. № 2. P. 596-603.
Gurusamy K. Antiviral therapy for recurrent liver graft infection with hepatitis C virus [Электр. ресурс] // Cochrane Systematic Review. 2010. URL:
https://www. cochranelibrary. com/cdsr/doi/10.1002/14651858 .CD006803.pub2/full (дата обращения: 23.12.2019). Gurusamy K.S. Antiviral interventions for liver transplant patients with recurrent graft infection due to hepatitis C virus [Электр. ресурс] // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013. URL:
https://www. cochranelibrary. com/cdsr/doi/10.1002/14651858 .CD006803.pub4/epdf/abstract (дата обращения: 23.12.2019).
Levitsky J., Fiel M.I., Norvell J.P. Risk for immunemediated graft dysfunction in liver transplant recipients with recurrent HCV infection treated with pegylated interferon // Gastroenterology. 2012. Vol. 142. № 5. P. 1132-1139. Mascia C., Vita S., Zuccalà P. et al. Changes in inflammatory biomarkers in HCV-infected patients undergoing direct acting antiviral-containing regimens with or without interferon // PLoS ONE. 2017. Vol. 12(6). E0179400. Doi: 10.1371/j ournal.pone. 0179400.
Selzner N., Guindi M., Renner E.L. Immune-mediated complications of the graft in interferon-treated hepatitis C positive liver transplant recipients // Journal of Hepatology. 2011. Vol. 55. № 1. P. 207-217.
Эсауленко Е.В. [и др.]. Клинический опыт безинтерферо-новой терапии хронического гепатита с после трансплантации печени // Инфекционные болезни. 2018. Т. 16. № 3. С. 79-86.
Coilly A. [et al]. Multicentre experience using daclatasvir and sofosbuvir to treat hepatitis C recurrence — The ANRS
1
2
3
4
5
6
7
8
9
CUPILT study // Journal of hepatology. 2016. Vol. 65. № 4. P. 711-718.
15. Burton J.R., O'Leary J.G. A US multicenter study of hepatitis C treatment of liver transplant recipients with protease-inhibitor triple therapy // Journal of Hepatology. 2014. Vol. 61. № 3. P. 508-514.
16. Pungpapong S., Aqel B.A., Kon I.L. Multicenter experience using telaprevir or boceprevir with peginterferon and ribavirin to treat hepatitis C genotype 1 after liver transplantation // Liver Transplantation. 2013. Vol. 19. № 7. P. 690-700.
17. Saab S., Manne V., Bau S. Boceprevir in liver transplant recipients // Liver International. 2015. Vol. 35. № 2. P. 192197.
18. Арсентьева Н.А. [и др.]. Содержание цитокинов и хемо-кинов в плазме крови больных хроническим вирусным гепатитом С // Российский иммунологический журнал. 2015. Т. 9(18). № 1. С. 83-92.
19. Quek A. Systemic MCP-1 levels Deriveе Mainly From Injured Liver and Are Associated With Complications in Cirrhosis // Frontiers in Immunology. 2020. № 11. P. 354.
20. Ивашкин В.Т. [и др.]. Современные возможности противовирусной терапии с использованием Даклатасвира при лечении больных хроническим вирусным гепатитом С: Результаты программы индивидуального доступа // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло-протологии. 2017. Т. 27(6). С. 52.
21. Samuel D., Charlton M., Gane E. Sofosbuvir and ribavirin for the treatment of recurrent hepatitis C infection after liver transplantation: results of a prospective, multicenter Study // Journal of Hepatology. 2014. Vol. 60 (Suppl.). S26.
22. Kwo P.Y., Mantry P.S., Coakley E. An Interferon-free Antiviral Regimen for HCV after Liver Transplantation // The New England Journal of Medicine. 2014. Vol. 371. № 25. P. 375-382.
23. Coilly A., Roche B., Dumortier J. Safety and efficacy of protease inhibitors to treat hepatitis C after liver transplantation: a multicenter experience // Journal of Hepatology. 2014. Vol. 60. № 1. P. 78-86.
24. Forns X., Charlton M., Denning J. Sofosbuvir compassionate use program for patients with severe recurrent hepatitis C following liver transplantation // Hepatology. 2015. Vol. 61. P. 1485-1494.
25. Joshi D. [et al]. CXCL10 levels identify individuals with rapid fibrosis at 12 months post-transplant for hepatitis C virus and predict treatment response // Clinical Transplantation. 2014. Vol. 28. P. 569-578.
References
1. Khubutiya M.Sh., Andreytseva O.I., Syutkin V.E. Transplan-tatsiya pecheni pri tsirrozakh pecheni virusnoy etiologii [Liver transplantation in case of virus-related liver cirrhosis]. Vestnik transplantologii i iskusstvennykh organov, 2010, vol. 12, pp. 20-21.
2. Berenguer M., Ferre I.L., Watson J. HCV-4-related fibrosis progression following liver transplantation: increase in recent years. Journal of Hepatology, 2000, vol. 32, no. 4, pp. 673684.
3. Prieto M., Berenguer M., Rayon J.M. High incidence of allograft cirrhosis in hepatitis C virus genotype 1b infection following transplantation: relationship with rejection episodes. Hepatology, 1999, vol. 29, no. 1, pp. 250-256.
4. Blasco A., Forns X., Carrion J.A. Hepatic venous pressure gradient identifies patients at risk of severe hepatitis C recurrence after liver transplantation. Hepatology, 2006, vol. 43, pp. 492-499.
5. Firpi R.J., Abdelmalek M.F., Soldevila-Pico C. One-year protocol liver biopsy can stratify fibrosis progression in liver transplant recipients with recurrent hepatitis C infection. Liver Transplantation, 2004, vol. 10, pp. 1240-1247.
6. Narang T.K., Ahrens W., Russo M.W. Post-liver transplant cholestatic hepatitis C: a systematic review of clinical and pathological findings and application of consensus criteria. Liver Transplantation, 2010, vol. 16, no. 11, pp. 1228-1235.
7. Berres M. [et al]. Serum Chemokine CXC Ligand 10 (CXCL10) Predicts Fibrosis Progression After Liver Transplantation for Hepatitis C Infection. Hepatology, 2011, vol. 53, no. 2, pp. 596-603.
8. Gurusamy K. Antiviral therapy for recurrent liver graft infection with hepatitis C virus. Cochrane Systematic
Review, 2010. Available at:
https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858 .CD006803.pub2/full (accessed: 23.12.2019).
9. Gurusamy K.S. Antiviral interventions for liver transplant patients with recurrent graft infection due to hepatitis C virus. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2013. Available at:
https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858 .CD006803 .pub4/epdf/abstract (accessed: 23.12.2019).
10. Levitsky J., Fiel M.I., Norvell J.P. Risk for immunemediated graft dysfunction in liver transplant recipients with recurrent HCV infection treated with pegylated interferon. Gastroenterology, 2012, vol. 142, no. 5, pp. 1132-1139.
11. Mascia C., Vita S., Zuccala P. et al. Changes in inflammatory biomarkers in HCV-infected patients undergoing direct acting antiviral-containing regimens with or without interferon. PLoS ONE, 2017, vol. 12(6), e0179400. Doi: 10.1371/journal.pone.0179400.
12. Selzner N., Guindi M., Renner E.L. Immune-mediated complications of the graft in interferon-treated hepatitis C positive liver transplant recipients. Journal of Hepatology, 2011, vol. 55, no. 1, pp. 207-217.
13. Esaulenko E.V. [i dr.]. Klinicheskiy opyt bezinterferonovoy terapii khronicheskogo gepatita s posle transplantatsii pecheni [Clinical experience of interferon-free therapy of chronic hepatitis C after liver transplantation]. Infektsionnye bolezni, 2018, vol. 16, no. 3, pp. 79-86.
14. Coilly A. [et al]. Multicentre experience using daclatasvir and sofosbuvir to treat hepatitis C recurrence — The ANRS CUPILT study. Journal of hepatology, 2016, vol. 65, no. 4, pp. 711-718.
15. Burton J.R., O'Leary J.G. A US multicenter study of hepatitis C treatment of liver transplant recipients with protease-inhibitor triple therapy. Journal of Hepatology, 2014, vol. 61, no. 3, pp. 508-514.
16. Pungpapong S., Aqel B.A., Kon I.L. Multicenter experience using telaprevir or boceprevir with peginterferon and ribavirin to treat hepatitis C genotype 1 after liver transplantation. Liver Transplantation, 2013, vol. 19, no. 7, pp. 690-700.
17. Saab S., Manne V., Bau S. Boceprevir in liver transplant recipients. Liver International, 2015, vol. 35, no. 2, pp. 192197.
18. Arsent'eva N.A. [i dr.]. Soderzhanie tsitokinov i khemokinov v plazme krovi bol'nykh khronicheskim virusnym gepatitom S [Content of cytokines and chemokines in blood plasma of patients with chronic viral hepatitis C]. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal, 2015, vol. 9(18), no. 1, pp. 8392.
19. Quek A. Systemic MCP-1 levels Derivee Mainly From Injured Liver and Are Associated With Complications in Cirrhosis. Frontiers in Immunology, 2020, no. 11, p. 354.
20. Ivashkin V.T. [i dr.]. Sovremennye vozmozhnosti protivovi-rusnoy terapii s ispol'zovaniem Daklatasvira pri lechenii bol'nykh khronicheskim virusnym gepatitom S: Rezul'taty programmy individual'nogo dostupa [The modern options of chronic hepatitis C antiviral therapy with daclatasvir: results of named patient program]. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloprotologii, 2017, vol. 27(6), p. 52.
21. Samuel D., Charlton M., Gane E. Sofosbuvir and ribavirin for the treatment of recurrent hepatitis C infection after liver transplantation: results of a prospective, multicenter study. Journal of Hepatology, 2014, vol. 60 (Suppl.), S26.
22. Kwo P.Y., Mantry P.S., Coakley E. An Interferon-free Antiviral Regimen for HCV after Liver Transplantation. The New England Journal of Medicine, 2014, vol. 371, no. 25, pp. 375-382.
23. Coilly A., Roche B., Dumortier J. Safety and efficacy of protease inhibitors to treat hepatitis C after liver transplantation: a multicenter experience. Journal of Hepatology, 2014, vol. 60, no. 1, pp. 78-86.
24. Forns X., Charlton M., Denning J. Sofosbuvir compassionate use program for patients with severe recurrent hepatitis C following liver transplantation. Hepatology, 2015, vol. 61, pp. 1485-1494.
25. Joshi D. [et al]. CXCL10 levels identify individuals with rapid fibrosis at 12 months post-transplant for hepatitis C virus and predict treatment response. Clinical Transplantation. 2014, vol. 28, pp. 569-578.
