CC BY
12
УДК 616.12.009.72:612.67
КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ СО СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ
Э.Ш. Гайсина1, М.В. Дударев, Л.Т. Пименов2, Е.В. Обухова,
М.И. Макарова, H.H. Чучкова, A.A. Санникова
Ижевская государственная медицинская академия, МУЗ МСЧ №3
У пожилых больных с ишемической болезнью сердца изучены показатели общей воспалительной реакции, клеточного иммунитета, липидного обмена, функции эндотелия, систолической и диасто-лической функции сердца. Определены признаки хронической воспалительной реакции, атерогенная дислипидемия, эндотели-альная дисфункция. Обнаружена взаимосвязь показателей иммунологического и ультразвукового исследования сердца у пожилых, что свидетельствует о патогенетической роли иммунного воспаления в прогрессировании атеросклероза и обусловленных им заболеваний.
Ключевые слова: пожилой возраст, ИБС, воспалительная реакция, эндотелиалъная дисфункция, липидныш обмен Key words: advanced age, ischemic heart disease, inflammatory reaction, endothelium dysfunction, lipid exchange
Постарение населения — глобальная проблема как в мире, так и в России. По данным ВОЗ число, лиц пожилого и старческого возраста неуклонно растет [5]. Основной причиной низкой социально-экономической активности, высокой заболеваемости, смертности и инвалидизации населения пожилого возраста являются сердечно-сосудистые заболевания, преимущественно атеросклероз и артериальная гипертония. Сов-
1 Гайсина Эльза Шамилевна, аспирант кафедры врача общей практики и внутренних болезней с курсом клинической иммунологии. Тел.: (3412) 400221. E-mail: alzik@mail.ru.
2 Пименов Леонид Тимофеевич, д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой врача общей практики и внутренних болезней с курсом клинической иммунологии. E-mail: igma.ru.
ременная концепция патогенеза рассматривает атеросклероз с позиции хронического иммунного воспаления в стенке артерий в ответ на модифицированные липопротеиды низкой плотности, инфекционные агенты, эндотоксины и другие повреждающие факторы. Кроме того, у лиц старшей возрастной группы атеросклероти-ческий процесс протекает на фоне возрастного иммунодефицита [5].
Цель исследования — изучить иммуновоспа-лительные реакции у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) пожилого возраста.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Обследовано 106 пациентов с ИБС: стабильной стенокардией напряжения II—III ФК (по Канадской классификации), находившихся на стационарном лечении в общетерапевтическом отделении геронто-
логического центра г. Ижевска — 29 (27,4%) мужчин и 77 (72,6%) женщин. Средний возраст больных составил 67,5 ± 0,7 года. В зависимости от ФК хронической сердечной недостаточности (ХСН) (NYHA) по данным теста с 6-минутной ходьбой больные ИБС в процентном соотношении распределились следующим образом: I ФК — 12,1%, II ФК — 31,8%, III ФК - 45,5%, IV ФК - 10,6%. Все больные получали стандартную терапию стабильной стенокардии (с учетом показаний и переносимости): ß-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов (антагонисты кальция), нитраты, ингибиторы АПФ, дезагреганты, статины, цитопро-текторы.
ЭхоКГ выполняли по стандартной методике с оценкой систолической и диастолической функции левого желудочка на приборе LJGIQ Book XP. Определяли конечный систолический (КСР, мм) и конечный диастолический размер левого желудочка (КДР, мм) с расчетом фракции выброса (ФВ, %), конечный диастолический (КДО, мл) и конечный систолический объем левого желудочка (КСО, мл). Его диастолическую функцию оценивали, определяя максимальную скорость раннего диастолическо-го наполнения (Е, см/с), максимальную скорость диастолического наполнения в систолу предсердий (А, см/с), их отношение (Е/А). По данным ЭхоКГ диагностировали атеросклероз аорты.
Эндотелиальную дисфункцию, толщину комплекса интима-медиа, наличие атеросклеротической бляшки определяли ультразвуковой допплерогра-фией плечевой артерии по стандартной методике. Комплекс интима-медиа измеряли на аппарате ACUSON SV70 линейным датчиком с частотой более 7,5 МГЦ по задней стенке общей сонной артерии на 1-1,5 см проксимальнее ее бифуркации. С учетом возрастной особенности пациентов для подтверждения диагноза ИБС использовали опросник Роуза для диагностики ИБС и холтеровское мониторирование сердечного ритма.
Наличие и выраженность воспалительной реакции оценивали по уровню РОЭ, общему количеству лейкоцитов, содержанию лимфоцитов, моноцитов; С-реактивного белка, фибриногена, сывороточного неоптерина (методом иммунофлюоресцентного анализа) [8].
Концентрацию общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности и триглицери-дов в сыворотке крови определяли ферментативным методом на анализаторе FP-901, холестерин липопротеидов низкой плотности, коэффициент ате-рогенности — на основе расчетных формул.
При статистическом анализе данных применялась программа «Microsoft Office Excel 2007». Для обобщения числовых характеристик изучаемых признаков при нормальном распределении данных в качестве «меры положения» использовали среднюю арифметическую величину признака (М), а «меры рассеяния» — стандартное (среднеквадратичное) отклонение (ст). Для сравнения 2 групп с нормальным распределением использовался критерий Стьюдента ( Т ), а в случае ненормального распределения — критерий Уилкоксона—Манна—Уитни. Различия считали достоверными при p < 0,05. Статистический анализ данных исследования включал и корреляционный анализ.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
У всех больных наблюдались типичные (по данным опросника Роуза) и атипичные приступы стенокардии, низкая толерантность к физической нагрузке, определяемая по тесту с 6-минутной ходьбой: 56,1% имели III—IV ФК ХСН. Давность ИБС у 70,6% больных составила более 10 лет. У 15,5% больных, включенных в исследование, в анамнезе были перенесенный острый инфаркт миокарда и/или острое нарушение мозгового кровообращения. Артериальная гипертония отмечалась у 79,3% исследуемых. У 84,9% больных был синусовый ритм, у 15,1% — нарушение ритма по типу постоянной формы фибрилляции предсердий.
На время поступления в стационар приступы стенокардии более 5 раз в неделю отмечали 85,9% пациентов; потребность в короткодействующих нитратах у 53,8% пациентов составляла более 5 таблеток в неделю. До поступления в стационар 44,3% больных получали ß-адре-ноблокаторы (эффективная доза достигнута у 10,6% больных), 63,2% — ингибиторы АПФ, 50% — антагонисты кальция, 45,3% — аспирин.
По данным холтеровского мониторирования сердечного ритма эпизоды безболевой ишемии миокарда наблюдались у 56% больных; у 92% — эпизоды ишемии миокарда при физической нагрузке, сопровождавшиеся приступом ангинозной боли. Сочетание безболевой ишемии миокарда и типичных приступов стенокардии отмечали у 48% больных.
Данные исследований функции эндотелия и ЭхоКГ при ИБС представлены в табл. 1. По данным ультразвуковой допплерографии плечевой
артерии у 86,7% больных имело место снижение эндотелийзависимой вазодилатации (в среднем на 41,7%) и наличие атеросклеротической бляшки. Положительная проба на вазоспазм была у 36% больных. Толщина комплекса интима-медиа у мужчин составила 1,12 ± 0,20 мм, у женщин — 1,03 ± 0,11 мм (р < 0,4).
По данным ЭхоКГ у всех больных определялись атеросклероз аорты, диастолическая дисфункция левого желудочка I типа, у 39,1% — его гипертрофия.
При нормальном общем содержании лейкоцитов в периферической крови у больных выявлен дисбаланс в лейкоцитарной формуле: у 11,7% пациентов — пониженное содержание сегменто-ядерных нейтрофилов, лимфопения — у 9,5%, повышенное содержание моноцитов — у 17,9% больных (табл. 2).
Таблица 1 Показатели функции эндотелия и эхокардиографические данные
Примечание. ТКИМ — толщина комплекса интима-медиа. КСР и КДР — конечный систолический и диастолический размер. КСО и КДО — конечный систолический и диастолический объем. ФВ — фракция выброса. МЖП — межжелудочковая перегородка. ТЗСЛЖ — толщина задней стенки левого желудочка. Е — максимальная скорость раннего диастолического наполнения, А — максимальная скорость диастолического наполнения в систолу предсердий, Е/А — их отношение.
Таблица 2
Абсолютное количество лейкоцитов крови
Показатель Больные Здоровые Р
Сегментоядерные 3,82 ± 1,73 4,06 ± 1,15 <0,05
нейтрофилы, Х109/л
Лимфоциты, Х109/л 1,99 ± 0,66 2,01 ± 0,52 >0,05
Моноциты, Х109/л 0,56 ± 0,29 0,44 ± 0,18 <0,05
Таблица 3 Показатели воспалительной реакции
Показатель Больные Здоровые р
РОЭ, мм/ч 13,79 ± 9,29 7,24 ± 5,14 <0,001
Лейкоциты, Х109/л 6,65 ± t 1,99 5,89 ± 1,42 <0,01
Фибриноген, г/л 3,57 ± t 1,03 3,02 ± 0,98 <0,05
СРБ, мг/л 7,02 ± 11,85 3,60 ± 5,80 <0,01
Неоптерин, 16,24 ± 1,79 6,36 ± 0,98 <0,001
нмоль/л
Изучены показатели воспалительной реакции (табл. 3): высокая РОЭ (>15 мм/ч) у 42,5% больных, повышенный уровень С-реактивного белка (>12 мг/л) — у 35,1% пациентов. Корреляционный анализ данных показал, что уровень С-реактивного белка статистически значимо коррелировал с толщиной комплекса интима-медиа (г = 0,65; р < 0,05), потокзависимой ди-латацией (г = —0,33; р < 0,05), наличием и степенью уплотнения интимы (г = —0,19; р < 0,1).
Мы не отметили достоверной корреляции между уровнем СРБ и ФК ХСН, наличием нестабильной атеросклеротической бляшки, показателями систолической и диастолической функции сердца.
У больных определяется высокий уровень не-оптерина. Корреляционный анализ показал достоверную связь сывороточного неоптерина с показателями систолической функции сердца: КСР (г = 0,42; р < 0,05), КСО (г = 0,38; р < 0,05), КДО (г = 0,60; р < 0,05); а также с эхокарди-ографическими показателями гипертрофии левого желудочка: ТЗСЛЖ (г = —0,78; р < 0,05), ТМЖП (г = -0,89; р < 0,05). Выявлена прямая корреляция уровня неоптерина с содержанием С-реактивного белка (г = 0,5, р = 0,05); общего холестерина (г = 0,30, р = 0,25), липоп-
Показатель Больные n = 106 Здоровые n = 30 р
Диаметр плечевой артерии:
Исходно, мм 4,19 ± 0,62 4,52 ± 0,32 <0,05
На высоте пробы, мм 4,41 ± 0,60 6,26 ± 0,43 <0,05
Прирост, % 6,48 ± 3,06 9,38 ± 2,20 <0,05
ТКИМ, мм 1,05 ± 0,14 1,02 ± 0,05 >0,05
Стеноз сосуда бляшкой, % 21,37 ± 17,97 11,56 ± 9,48 <0,05
КСР, мм 34,20 ± 4,74 28,20 ± 5,22 >0,05
КДР, мм 51,91 ± 6,27 44,86 ± 6,27 >0,05
КДО, мл 132,38 ± 39,80 116,12 ± 42,50 >0,05
КСО, мл 158,22 ± 31,30 124,18 ± 22,10 >0,05
ФВ, % 62,80 ± 5,60 68,56 ± 6,22 <0,05
Толщина МЖП, мм 11,20 ± 1,42 10,46 ± 1,10 >0,05
ТЗСЛЖ, мм 11,15 ± 1,19 10,03 ± 0,86 >0,05
Е, см/с 45,70 ± 12,16 43,50 ± 11,20 >0,05
А, см/с 71,40 ± 11,18 63,64 ± 12,18 >0,05
E/A 0,64 ± 0,10 1,21 ± 0,16 >0,05
ротеидов низкой (г = 0,31, р = 0,2) и высокой плотности (г = 0,24, р = 0,1), абсолютным количеством моноцитов (г = 0,50, р = 0,05).
Показатели липидного обмена представлены в табл. 4. Повышенный уровень общего холестерина (>4,6 ммоль/л [2]) выявлен у 53,6%; липопротеидов низкой плотности (>2,6 ммоль/л [2]) — у 63,2% больных; коэффициент атеро-генности >3 был у 50%.
Анализ данных показал статистическую достоверную корреляцию между уровнем общего холестерина и содержанием лимфоцитов в циркулирующей крови (г = 0,31, р = 0,01), РОЭ (г = 0,22, р = 0,03), липопротеидов низкой плотности и лимфоцитами (г = 0,29, р = 0,03), маркерами воспалительной реакции — РОЭ (г = 0,24, р = 0,05), С-реактивным белком (г = 0,27, р = 0,02). Значения липопротеидов высокой плотности коррелировали с увеличением процента эндотелийзависимой вазодилата-ции (г = 0,38; р < 0,05). Значимая корреляция возраста и уровня маркеров воспалительной реакции (С-реактивный белок, неоптерин, фибриноген) отсутствовала.
Для больных стабильной стенокардией пожилого возраста характерно сочетание ее типичных и атипичных приступов, по данным ЭхоКГ — наличие диастолической дисфункции левого желудочка I типа при сохраненной систолической функции сердца.
Данные исследования показали наличие изменений в обмене холестерина в сторону увеличения атерогенных фракций липопротеидов. У более 50% пациентов была гиперхолестери-немия, дислипидемия с преобладанием липоп-
Примечание. ОХ — общий холестерин. ЛПВП, ЛПНП — липоп-ротеиды высокой и низкой плотности. ТГ — триглицериды. КА — коэффициент атерогенности.
ротеидов низкой плотности, которые отрицательно влияют на пролиферацию и функциональную активность клеток иммунной системы [3]. Отмечены изменения в периферической крови по содержанию клеток системы неспецифической резистентности, лимфоцитов, что, как мы считаем, косвенно свидетельствует о привлечении липопротеидов низкой плотности и активации лимфоцитов и моноцитов в интиме сосудов [3]. Признаки эндотелиальной дисфункции регистрировались у 86,7% больных. Нарушение функции эндотелия является, как известно, одним из ключевых звеньев атерогенеза. Большую роль в развитии эндотелиальной дисфункции и атеросклероза играет повышенное содержание в организме липопротеидов низкой плотности, что вызывает активацию клеток иммунной системы и проявляется ростом острофазовых показателей. У больных установлена воспалительная реакция — высокая концентрация маркеров воспаления (С-реактивный белок, неоптерин), что согласуется с данными литературы [4,6]. В исследованиях, проведенных с участием пациентов молодого и среднего возраста, доказана положительная корреляция уровня С-реактивного белка и функционального класса ХСН [7]. Наши данные не совпадают с данными других исследований, возможно, из-за возраста больных и следующих за ним гиподинамии, гипотрофии мышц, сопутствующей патологии, возрастного иммунодефицита. Увеличение продукции белков острой фазы воспаления и провоспалительных цитокинов может происходить компенсаторно на фоне снижения функциональной активности Т-клеточного звена в результате возрастной инволюции тимуса [5]. Повышенный уровень С-реактивного белка коррелировал с толщиной комплекса интима-медиа, с показателями эндо-телийзависимой вазодилатации, наличием и степенью уплотнения интимы. У больных ИБС пожилого возраста отмечена зависимость уровня липопротеидов высокой плотности от увеличения эндотелийзависимой вазодилатации.
Высокое содержание неоптерина наблюдалось у 77,3% больных. В последние годы не-оптерин используют как прогностический маркер летального исхода, в мониторинге и контроле терапии поражений сердечно-сосудистой [9] и центральной нервной системы [8] и им-
Таблица 4 Показатели липидного обмена
Показатель Больные Здоровые Р
ОХ, ммоль/л 5,23 ± 1,20 4,10 ± 0,46 <0,01
ЛПВП, 1,33 ± 0,48 2,10 ± 0,39 <0,001
ммоль/л
ЛПНП, 3,10 ± 1,06 1,30 ± 0,33 <0,001
ммоль/л
ТГ, ммоль/л 1,92 ± 1,15 1,00 ± 0,29 <0,01
КА 3,12 ± 1,06 2,00 ± 0,11 <0,001
мунокорригирующей терапии. Концентрация неоптерина в крови отражает совместное действие различных цитокинов на популяцию моноцитов/макрофагов, стимулированных интерфе-роном-у [9]. Неоптерин способен индуцировать клеточный апоптоз — один из фундаментальных механизмов необратимого нарушения сократительной способности миокарда [3,9], с чем согласуется обнаруженная прямая корреляция уровня неоптерина с показателями систолической функции сердца.
Как известно, высокий уровень холестерина и его атерогенных фракций вызывает иммуно-депрессивный эффект, а также потенцирует системную воспалительную реакцию [6], что подтверждено и в нашем исследовании: выявлена прямая корреляция уровня неоптерина с содержанием С-реактивного белка, липопротеи-дов низкой и высокой плотности, абсолютным количеством моноцитов.
Таким образом, хроническая ИБС у пожилых пациентов протекает на фоне измененного иммунного статуса с активацией системного воспаления, что свидетельствует о необходимости разработки специальных методов терапевтической коррекции [1,6].
ВЫВОДЫ
1. У пожилых больных с ИБС выявлены манифестированные признаки воспалительной реакции (повышенное содержание С-реактивного белка, фибриногена, неоптерина, повышенная РОЭ), изменения липидного спектра (повышенное содержание общего холестерина, липопро-теидов низкой плотности, триглицеридов, высокий коэффициент атерогенности ) и эндотели-альная дисфункция.
2. Корреляция маркеров воспаления (неоптерин, С-реактивный белок), липидного обмена с показателями систолической функции сердца, эндотелиальной дисфункции свидетельствует о патогенетической взаимообусловленности указанных параметров в развитии и про-грессировании атеросклероза и обусловленных им заболеваний у пациентов пожилого возраста.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бхардвадж А. Роль иммунокоррекции при синдроме вторичной иммунной недостаточности у больных ише-мической болезнью сердца. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 2002. 24 с.
2. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. М., 2004. 35 с.
3. Маншарипова А.Т. и соавт. Изучение показателей иммунитета и апоптоза при коронарной болезни сердца // Медицинская иммунология. 2005. Т. 7. № 2-3. С. 253-254.
4. Насонов Е.Л. и соавт. С-реактивный белок — маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные) // Кардиология. 2002. № 7. С. 53-62.
5. Семенков В.Ф., Карандашов В.И., Ковальчук Л.В. Иммуногеронтология: Руководство для врачей. М.: Медицина, 2005. 208 с.
6. Столов С.В. Клинико-иммунологические взаимосвязи при различных вариантах течения ишемической болезни сердца. Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. СПб., 2004. 36 с.
7. Татенкулова С.Н., Мареев В.Ю., Зыков К.А., Белен-ков Ю.Н. Роль гуморальных воспалительных факторов в патогенезе ишемической болезни сердца // Кардиология. 2009. № 1. С. 4-9.
8. Neopterin ELISA (Cat.-No. RE 57131). Product profile. IBL Immuno-Biological Laboratories GmbH (Информационные материалы фирмы).
9. Ray KK. Long-term prognostic value of neopterin: a novel marker of monocyte activation in patients with acute coronary syndrome // Circulation. 2007. № 115. P. 3071-3078.
Поступила 20.10.2009
