CC BY
98
КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ
КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012 УДК 616-056.257-092:612.017.1]-078.33
З. Р Гусова, Л. П. Сизякина, А. А. Алексеева
КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНЬЮ ОжИРЕния
Кафедра эндокринологии Ростовского государственного медицинского университета (344022, Ростов-на-дону, Нахичеванский пр., 29)
Целью настоящего исследования стало изучение состояния метаболического статуса и особенностей иммунной системы у пациентов с различной степенью ожирения. Обследованы 265 больных с избыточной массой тела и разной степенью ожирения. Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц с нормальной массой тела. Оценивали состояние углеводного, липидного обмена, гемодинамические показатели, комплекс иммунологических методов, характеризующих состояние основных звеньев иммунной системы. Показано, что ожирение является состоянием, способствующим манифестации метаболического синдрома. С нарастанием степени ожирения усиливаются дисбаланс в иммунной системе, который затрагивает процессы созревания, дифференциров-ки лимфоцитов, цитотоксическая функция иммунокомпетентных клеток, экспрессия рецепторов как к про-, так и к противовоспалительным цитокинам, активация апоптоза, нарушение процессов межклеточной кооперации, нарушение адаптационных резервов фагоцитарного звена. В большей степени эта дисфункция выражена у пациентов с наибольшим индексом массы тела.
Ключевые слова: ожирение, метаболический синдром, иммунный статус Gusova Z.R., Sizyakina L.P., Alekseeva A.A.
the clinical and immunological characteristics of the patients presenting with
DIFFERENT DEGREES of oBESITY
The objective of the present work was to study characteristics of the metabolic and immune status of the patients with different degrees of obesity. A total of 265 overweight patients differing in the severity of obesity were examined. The control group was comprised of 20 practically healthy subjects having normal body weight. The state of carbohydrate and lipid metabolism in conjunction with hemodynamic parameters was estimated using a complex of immunological methods allowing the state of the main components of the immune system to be evaluated. It was shown that obesity is a condition that promotes manifestations of metabolic syndrome. Disbalance in the immune system increases with the severity of obesity, the major affected process being lymphocyte differentiation accompanied by the enhancement of cytotoxic activity of the immunocompetent cells. Simultaneously, expression of receptors of pro- and anti-inflammatory cytokines increased, apoptosis was activated, intercellular cooperation became disordered, and the adaptive reserves of the phagocytic component were depleted. All these changes were especially pronounced in the patients with the highest BMIs.
Key words: obesity, metabolic syndrome, immune status
Введение. В последние годы отмечен значительный рост распространенности ожирения у взрослого и детского населения в различных странах мира [6, 7, 9]. Согласно прогнозу ВОЗ, к 2025 г в экономически развитых странах от ожирения будут страдать около 40% мужчин и 50% женщин [2, 4]. Избыточная масса тела и ожирение в настоящее время рассматривают не только как эстетическую, но и как медицинскую и социальную проблему. Это обусловлено тем, что ожирение и связанные с ним метаболические нарушения приводят к развитию ряда тяжелых заболеваний. Результаты многочисленных проспективных исследований и клиническая практика свидетельствуют о прямой связи ожирения с развитием атеросклероза, гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, сахарного диабета (СД), поражением гепатобилиарной системы [1, 6, 9]. Сочетание ожирения, артериальной гипертензии (АГ), дислипидемии и различных нарушений углеводного обмена в настоящее время объединяются в понятие «метаболический синдром» (МС) [2, 6, 9].
Гусова Залина Руслановна - доц., тел. 8(863)250-40-48, e-mail:[email protected]
При этом каждый компонент МС сам по себе является установленным фактором сердечно-сосудистого риска, а при МС эти факторы не просто суммируются, а значительно его увеличивают [7].
Несмотря на многочисленные исследования, посвященные клинической характеристике и патогенезу ожирения, остаются неизученными и требуют дополнительного исследования многие клинические и патогенетические аспекты данной патологии. В частности, недостаточно хорошо исследованы иммунологические механизмы, играющие немаловажную роль в развитии МС [3, 5, 8]. Результаты исследований последних лет говорят о том, что ожирение - это в значительной степени иммунологическая проблема. В многочисленных научных работах продемонстрировано, что прогрессирующее развитие ожирения и формирование метаболических осложнений являются результатом хронического воспаления жировой ткани и ее дисфункции как эндокринного и иммунологически активного органа [1, 5, 9]. В настоящее время оживленно изучается роль отдельных воспалительных и провоспалительных цитокинов в патогенезе инсулинорезистентности и связанного с ней СД 2-го типа (СД-2) [8, 10, 11]. Доказана роль избыточной продукции жировой тканью ин-
- 155 -
ИММУНОЛОГИЯ № 3, 2012
терлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-4, фактора некроза опухоли а (ФНОа) в развитии атерогенной дислипидемии, жирового гепатоза и АГ [10, 12]. В то же время формирующий дисбаланс в ци-токиновом звене иммунитета и метаболические нарушения при ожирении не могут вторично не повлиять на функцию иммунокомпетентных клеток, которые являются первостепенными инициаторами синтеза цитокинов. Однако состояние клеточного и гуморального звеньев иммунной системы в современной литературе практически не освещается. Все это определяет актуальность изучения проблемы ожирения с позиции расширения и углубления представлений о патогенезе этой патологии, где значительная роль принадлежит иммуноопосредующим механизмам.
Цель настоящего исследования - изучение особенностей иммунной системы и состояния метаболического статуса у пациентов с различной степенью ожирения.
Материалы и методы. Под наблюдением находились 265 больных в возрасте 19-55 лет с избыточной массой тела и ожирением (средний индекс массы тела (ИМТ) составил 37,6 ± 8,3 кг/м2), обратившихся в «Школу профилактики и лечения ожирения» при клинике Ростовского государственного медицинского университета для коррекции массы тела и не имеющих каких-либо жалоб, связанных со здоровьем.
Пациентов разделили на 3 группы в зависимости от степени ожирения, оцениваемой по ИМТ, согласно общепринятым критериям ВОЗ (1997). В 1-ю группу вошли 84 больных с избыточной массой тела (ИМТ 27,65 ± 0,17 кг/м2), во 2-ю - 93 с I и II степенью ожирения (средний ИМТ 34,36 ± 0,22 кг/м2), в 3-ю - 88 с III степенью ожирения (ИМТ 44,03 ± 0,33 кг/м2). Группы были сопоставимы по возрастному и половому составу. В контрольную группу включили 20 практически здоровых лиц с нормальной массой тела.
Нарушение углеводного обмена диагностировали при исследовании уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и стандартного перорального глюкозотолерантного теста. Содержание общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и индекс атерогенности (ИА) в плазме периферической крови определяли ферментативным методом на биохимическом автоматическом анализаторе «Экспрессплюс». Артериальное давление (АД) измеряли аускультативным сфигмоманометрическим методом по Короткову. Пациентам, у которых выявили артериальную гипертензию (АГ), проводили суточное мониторирование АД.
В работе использовали комплекс иммунологических методов, характеризующих состояние основных звеньев иммунной системы. Фенотип CD3+-, CD4+-, CD8+-, CD16+-, CD20+-лимфоцитов определяли в реакции прямой иммунофлюоресценции методом проточной лазерной цитофлюо-риметрии с использованием мышиных моноклональных антител (АТ) LT3-FITC, LT4-FITC, LT8-FITC, LNK16-FITC, LT20-FITC (ООО “Сорбент”, Москва); CD25+-, CD95+-HLA-DR-лимфоцитов - с помощью моноклональных АТ CD25-PE, CDHLA-DR-PE, CD95-PE (“Immunotech”, Франция);
CD119+-, CD120+-лимфоцитов - с использованием моноклональных АТ CD119-PE, CD120-PE (“Caltag”, Испания). Результаты учитывали на лазерном проточном цитофлюориметре Cytomics FC 500 (“Beckman Coulter”, США).
Количество Th1- и №2-клеток, содержащих внутриклеточные цитокины, оценивали с помощью проточной лазерной цитофлюориме-трии при окрашивании соответственно антиинтерферон (ИФН)-у-моноклональными АТ и анти-ИЛ-4-моноклональными АТ, меченными фиколэритрином (“Immunotech”, Франция).
Одновременно клетки окрашивали анти-CD4-АТ, меченными FITC (“Immunotech”, Фран-
ция). Уровень IgA, IgM и IgG изучали методом радиальной иммунодиффузии в геле (Manchini и соавт., 1965) с помощью диагностических наборов моноспецифических сывороток против иммуноглобулинов человека, произведенных в ФГУП НПО “Микроген” Минздравсоцразвития РФ (Нижний Новгород). Количество циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) анализировали согласно методике V. Haskova и соавт. (1978) в модификации Ю. А. Гриневича и И. А. Алферовой (1981) методом селективной преципитации в 4,16% ПЭГ 6000 (Serva и соавт., 1965).
Расчет статистических показателей (выборочное среднее арифметическое, выборочное среднее квадратичное отклонение, ошибка среднего), проверка нормальности распределения количественных признаков, достоверность различий с использованием критерия Манна-Уитни-Вилкоксона проводили с помощью пакетов программ Statistica 6.0 и MS Office Excel 2007.
Результаты и обсуждение. Результаты исследования показали, что у больных всех трех групп отмечались в разной степени выраженные нарушения углеводного и липидного обмена, гемодинамических показателей в зависимости от степени ожирения. Так, среди пациентов 1-й группы средний уровень гликемии, ОХ, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ТГ был в пределах референсных значений (табл. 1).
Однако у 15,8% из них выявили нарушенную гликемию натощак, у 4,2% зарегистрировали уровень HbA1c свыше 6%, что свидетельствует о наличии латентно протекающей формы СД. У 25,1% больных диагностировали дислипиде-мию, характеризующуюся повышением содержания ОХ, ХС-ЛПНП, у 21,1% уровень ТГ превышал 1,7 ммоль/л. У 15,2% пациентов обнаружили транзиторную АГ.
У больных 2-й группы средняя концентрация гликемии, HbA1c, ОХ, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ТГ также была в пределах референсных значений (см. табл. 1). При этом у 26,4% пациентов отметили повышенное содержание сахара крови натощак, у 17% впервые зарегистрировали СД-2, повышенный уровень ОХ, ХС-ЛПНП. У 18% больных выявили нарушенную толерантность к углеводам, у 6% - СД-2. Повышенное содержание ОХ, ХС-ЛПНП отметили у 67,3% пациентов, ТГ - у 35,5%. У 38% больных диагностировали стойкую АГ (средний уровень АД 147,15 ± 8,03 мм рт. ст.).
У пациентов 3-й группы отметили повышение среднего уровня гликемии, HbA1c, ОХ, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ТГ. У 36% выявили СД-2, у 63,6% - нарушение холестеринового обмена, у 59,1% - высокое содержание ТГ. У 62% больных установили АГ. У 42,5% зафиксировали транзиторную форму АГ, у остальных - стойкую умеренную (средний уровень АД 153,15 ± 5,18 мм рт. ст.) (см. табл. 1).
При анализе показателей иммунного статуса выявили наличие неоднозначных изменений в клеточном, гуморальном и фагоцитарном звеньях иммунной системы.
При оценке клеточного звена иммунной системы у боль-
Таблица 1
Характеристика пациентов с избыточной массой тела и ожирением
Параметр Группа больных Референсные значения
1-я (n = 84) 2-я (n = 93) 3-я (n = 88)
ИМТ, кг/м2 27,65 ± 0,17 34,36 ± 0,22 44,03 ± 0,44 -
Возраст, годы 38,6 ± 1,58 40,3 ± 1,21 42,6 ± 1,6 -
Глюкоза крови, моль/л 4,97 ± 0,14 5,01 ± 0,15 5,60 ± 0,26**/*** 3,3-5,5
HbA1C, % 5,31 ± 0,14 5,17 ± 0,16 6,55 ± 0,22**/*** 4,0-6,0
ОХ, моль/л 5,06 ± 0,15 5,79 ± 0,16* 5,64 ± 0,13** 3,6-5,17
ТГ, моль/л 1,64 ± 0,07 1,72 ± 0,17 2,11 ± 0,11**/*** 0,1—1,7
Примечание. Здесь и в табл. 2, 3 p < 0,05: * - между показателями 1-й и 2-й групп; ** - между показателями 1-й и 3-й групп; *** - между показателями 2-й и 3-й групп.
- 156 -
КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ
Таблица 2
Показатели клеточного звена иммунной системы у больных в зависимости от степени ожирения
Параметр Группа больных Контроль
1-я 2-я 3-я
CD3, % 72,78 ± 1,42 70,86 ± 0,84 66,62 ± 1,19**, ***, **** 72,6 ± 2,0
CD4, % 45,48 ± 1,08 44,77 ± 0,82 41,79 ± 1,07**, ***, **** 46,0 ± 1,4
CD8, % 23,90 ± 0,41**** 24,56 ± 0,64**** 24,88 ± 0,81**** 22,0 ± 0,85
CD16, % 9,53 ± 0,60 14,05 ± 0,40*, **** 20,58 ± 0,94**, ***, **** 9,4 ± 1,1
CD25, % 2,36 ± 0,28 3,03 ± 0,28* 2,74 ± 0,29 2,48 ± 0,42
CD95, % 2,62 ± 0,24 2,79 ± 0,17 3,98 ± 0,29**, ***, **** 2,6 ± 1,0
CD119, % 10,00 ± 0,64**** 12,29 ± 0,98*, **** 17,30 ± 1,52**, ***, **** 8,03 ± 0,77
CD120, % 5,96 ± 0,68**** 6,67 ± 0,33**** 10,00 ± 0,75**, ***, **** 7,93 ± 0,53
Thl-спонтанный 5,23 ± 0,81**** 4,66 ± 0,27**** 4,73 ± 0,46**** 3,52 ± 0,18
Thl-стимулированный 10,80 ± 0,89 9,28 ± 0,41 9,62 ± 0,97 9,51 ± 1,15
^2-спонтанный 2,18 ± 0,29**** 1,94 ± 0,13**** 1,95 ± 0,14**** 1,52 ± 0,12
й2-стимулированный 3,73 ± 0,46 3,08 ± 0,19 3,36 ± 0,21 3,22 ± 0,23
Apo-спонтанный 4,52 ± 0,49 4,17 ± 0,28 4,77 ± 0,24**** 3,84 ± 0,42
Apo-стимулированный 7,26 ± 0,79 6,77 ± 0,41 7,91 ± 0,43**** 5,71 ± 1,06
HLA-DR 11,25 ± 0,95**** 13,22 ± 0,71*, **** 12,59 ± 0,74**** 8,62 ± 0,91
ИРИ, усл. ед. 1,92 ± 0,06**** 1,53 ± 0,05*, **** 1,46 ± 0,07**, **** 1,71 ± 0,08
Примечание. Здесь и в табл. 3: **** - p < 0,05 в сравнении с показателями в контрольной группе.
Таблица 3
Показатели гуморального и фагоцитарного звеньев иммунной системы у больных в зависимости от степени ожирения
Параметр Группа больных Контроль
1-я 2-я 3-я
CD20, % 8,34 ± 0,54**** 9,21 ± 0,52**** 8,14 ± 0,50**** 6,6 ± 0,6
IgA, г/л 1,90 ± 0,08**** 1,93 ± 0,05**** 1,96 ± 0,08**** 1,53 ± 0,18
IgM, г/л 1,29 ± 0,07 1,11 ± 0,03* 1,07 ± 0,04** 1,14 ± 0,20
IgG, г/л 11,17 ± 0,25 11,65 ± 0,16**** 12,18 ± 0,22**** 10,74 ± 0,33
ЦИК, усл. ед. 80,53 ± 2,02**** 84,63 ± 2,52**** 97,83 ± 4,11**, ***, **** 74,3 ± 2,17
HCT-спонтанный 113,73 ± 3,37 117,70 ± 2,12 104,68 ± 3,38**, ***, **** 120,64 ± 5,25
HCT-стимулированный 173,13 ± 4,11**** 178,69 ± 2,93**** 163,13 ± 4,75***, **** 190,44 ± 2,46
Коэффициент стимуляции 1,60 ± 0,04 1,57 ± 0,03 1,61 ± 0,04 1,83 ± 0,67
ных 1-й группы существенных изменений в процессе созревания иммунокомпетентных клеток не обнаружили (табл. 2).
Уровень CD3+-лимфоцитов существенно не отличался от нормы. Соотношение иммунорегуляторных субпопуляций находилось в пределах физиологически значимых величин, что документируется иммунорегуляторным индексом (ИРИ). Следует отметить намечающуюся тенденцию к увеличению количества CD8+-лимфоцитов, обладающих цитотоксическим потенциалом. Существенных отличий в содержании других цитотоксических клеток (CD16+) нет. Активационные маркеры (как ранней, так и поздней активации) в пределах нормативных показателей, в то время как статистически достоверно повышено количество лимфоцитов, презентирую-щих HLA-DR-антиген. Следует отметить повышение содержания лимфоцитов, экспрессирующих рецептор к ИФН-у, при одновременном снижении количества клеток, экспрессирующих рецептор к ФНОа. При анализе соотношения Th1- и №2-лимфоцитов следует отметить повышение со-
держания как Th1-, так и №2-клеток. В то же время их функциональные резервы практически исчерпаны, что верифицируется при определении количества Th1- и ТЬ2-лимфоцитов в стимулированной культуре. Способность клеток к апоптозу практически не изменена (см. табл. 2).
В гуморальном звене отметили некоторое повышение содержания В-клеток, незначительное усиление синтеза IgA и увеличение уровня ЦИК. В фагоцитарном звене выявили умеренно выраженное снижение адаптационного резерва и микро-бицидной активности нейтрофилов (табл. 3).
Таким образом, существенных изменений параметров иммунной системы у больных 1-й группы не отметили. Процессы дифференцировки, созревания и функциональная активность иммунокомпетентных клеток в пределах физиологически значимых параметров. Однако следует указать на увеличение количества лимфоцитов, экспрессирующих рецептор к ИФН-у, что косвенным образом может свидетельствовать об активации цитотоксического звена иммунной системы, истощении функциональных резервов как Th1, так и Th2 при их неизмененных соотношениях и некотором усилении процессов поздней активации.
В иммунном статусе у пациентов 2-й группы зафиксировали нормальное содержание CD3+-, CD4+-лимфоцитов. При этом следует отметить статистически достоверное повышение содержания CD8+-клеток, дающих цитотоксический эффект. Указанное перераспределение клеток документируется статистически достоверным снижением ИРИ. Обнаружили увеличение CD16+-лимфоцитов, также обладающих цитотоксическим эффектом. При этом отметили усиление процессов ранней и поздней активации иммунокомпетентных клеток. Усиление цитотоксической активности лимфоцитов сопровождается и повышением экспрессии рецепторов к ИФН-у при статистически достоверном снижении количества клеток, экспрессирующих рецепторы к ФНОа. Готовность лимфоцитов к апоптозу (CD95+) так же, как прямое определение апоптоза в аннексиновом тесте, существенной разницы по сравнению с контрольной группой не имеют. Установили увеличение количества Th1- и Th2-лимфоцитов по сравнению с таковым в контрольной группе, что документируется их определением при спонтанном культивировании. При стимуляции ФГА существенной разницы с контролем не обнаружили (см. табл. 2).
В гуморальном звене отметили существенное повышение содержания В-лимфоцитов, усиление синтеза IgA и IgG, а также повышение уровня ЦИК. Спонтанная микробицидная активность нейтрофилов без существенных изменений, в то время как в стимулированном тесте с нитросиним тетразоли-ем (НСТ-тест) выявили снижение их функциональных резервов (см. табл. 3).
- 157 -
ИММУНОЛОГИЯ № 3, 2012
Таким образом, у больных 2-й группы наблюдали выраженное повышение содержания и функциональной активности цитотоксических лимфоцитов, увеличение количества клеток, экспрессирующих рецепторы к ИФН-у с одновременным снижением количества клеток, экспрессирующих рецепторы к ФНОа, усиление процессов как ранней, так и поздней активации при неизмененной активности апоптоза. В гуморальном звене отметили усиление синтеза IgA, IgG, повышение уровня ЦИК и снижение адаптационных резервов нейтрофилов.
При анализе параметров иммунного статуса у пациентов 3-й группы выявили снижение количества зрелых CD3+-лимфоцитов, что свидетельствует о нарушении процессов созревания иммунокомпетентных клеток (см. табл. 2). По сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе обнаружили дисбаланс лимфоцитов, обладающих хелперной и цитотоксической активностью, что заключалось в снижении содержания лимфоцитов с хелперной активностью и увеличении количества CD8+-лимфоцитов с цитотоксической активностью, а это сказывается на значении ИРИ.
Обнаружили выраженное существенное повышение содержания CD16+-лимфоцитов, отличающихся киллерной активностью. При этом следует отметить, что показатели ранней активации практически без изменений, в то время как существенно, статистически достоверно повышаются процессы поздней активации наряду с повышением готовности лимфоцитов к апоптозу.
Отметили дальнейшее нарастание содержания CD119+-лимфоцитов, экспрессирующих рецептор к ИФН-у, и повышение количества лимфоцитов, экспрессирующих рецептор к ФНОа. Содержание Th1- и №2-лимфоцитов повышено по сравнению с таковым в контрольной группе, однако в стимулированной культуре их уровень существенно не отличается от контрольных значений. Процессы апоптоза, как спонтанного, так и стимулированного, в аннексиновом тесте достоверно увеличены.
В гуморальном звене иммунной системы повышено содержание CD20+-лимфоцитов, увеличен синтез IgA и IgG, а также повышен уровень ЦИК (см. табл. 3). В фагоцитарном звене ослабление микробицидной функции нейтрофилов с дальнейшим снижением их адаптационных резервов.
Таким образом, у больных 3-й группы в иммунном статусе выявили нарушение процессов созревания лимфоцитов, инверсию ИРИ, повышение содержания цитотоксических лимфоцитов, усиление процессов поздней активации, готовности к апоптозу и усиление процессов как спонтанного, так и стимулированного апоптоза. При этом отметили увеличение количества лимфоцитов, экспрессирующих как рецепторы к ИФН-у, так и к ФНОа. В гуморальном звене наблюдали усиление синтеза IgA и IgG, снижение адаптационных резервов нейтрофилов.
Таким образом, результаты сопоставительного анализа трех групп свидетельствуют об усиливающемся дисбалансе в иммунной системе при ожирении, который затрагивает процессы созревания, дифференцировки лимфоцитов, усиление цитотоксической функции иммунокомпетентных клеток, усиление экспрессии рецепторов как к про-, так и к противовоспалительным цитокинам, активацию апоптоза, нарушение процессов межклеточной кооперации, нарушение
адаптационных резервов фагоцитарного звена. В большей степени эта дисфункция выражена у больных с наибольшим ИМТ, что свидетельствует о нарастающем дисбалансе работы иммунной системы при увеличении массы тела.
Полученные результаты исследования подчеркивают, что ожирение является в значительной степени иммунологической проблемой, это заболевание сопровождается дисбалансом всех звеньев иммунной системы.
Является ли этот феномен триггерным или поддерживающим формирование МС? либо неспособность иммунной системы, в частности ее цитокинового звена, обеспечивать функции гомеостаза носит характер основополагающего фактора в феномене МС? Эти вопросы требуют дальнейшего изучения с позиций взаимосвязи регуляторных процессов метаболизма, нейроэндокринного и иммунного статуса.
Безусловно, лучшее понимание иммунологии жировой ткани открывает возможности поиска новых точек воздействия в лечении и профилактике ожирения и его осложнений.
Выводы. 1. Ожирение является состоянием, способствующим манифестации МС.
2. Изменения в иммунной системе носят ступенчатый характер и зависят от степени избытка жировой ткани.
3. В комплекс лечебных мероприятий пациентов с МС целесообразно включать иммунокорригирующую терапию.
ЛИТЕРАТУРА
1. Берштейн Л. М. Эндокринная функция жировой ткани или как Вас теперь называть мистер Ж.? // Природа. - 2005. - №
3. - С. 72-76.
2. Бессесен Д. Г., Кушнер Р. Избыточный вес и ожирение. - М.,
2004.
3. Геннадиник А. Г., Нелаева А. А. Особенности влияния цитокинов на характер метаболических нарушений при синдроме инсулинорезистентности // Ожирение и метаболизм. - 2007. - № 2. - С. 22-27.
4. ГинзбургМ. М., КрюковН. Н. Ожирение. - М., 2002.
5. Гришкевич Н. Ю., Манчук В. Т., Савченко А. А. Особенности состояния клеточного и гуморального иммунитета у детей с различными формами ожирения // Педиатрия. - 2005. - № 3. - С. 25-29.
6. Ожирение / Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. - М., 2008.
7. Ожирение: Руководство для врачей / Под ред. Н. А. Белякова, В. И. Мазурова. - СПб., 2003.
8. Шварц В. Регуляция метаболических процессов интерлейкином 6 // Цитокины и воспаление. - 2009. - № 3. - С. 3-10.
9. Alberti K. G., Zimmer P. et al. The metabolic syndrome - a new worldwide definition // Lancet. - 2006. - Vol. 366. - P. 10591062.
10. CsehK., WinklerG. et al. The role oftumor necrosis factor (TNF)-alfa in obesity and insulin resistans // Diabetologia. - 2007. - Vol. 43, N 4. - P. 542-546.
11. Finegood D. T. Obesity, inflammation and type II diabetes // Int. J. Obesity. - 2003. - Vol. 27. - P. 4-5.
12. PausovaZ., DeslauriesB. et al. Role oftumor necrosis factor - alfa in obesity and obesity-associated hypertension // Hypertension. -
2005. - Vol. 45. - P. 9-17.
Поступила 13.01.12
- 158 -
