CC BY
24
УДК 616.98:579.841.93:616.12-07-085
Н. Д. Ющук1, М. Д. Ахмедова2, Ю. А. Васюк1, А. Ш. Хасаее1
КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ БРУЦЕЛЛЕЗОМ С КАРДИОМИОПАТИЕЙ
Московский государственный медико-стоматологический университет 2Дагестанская государственная медицинская академия, Махачкала
Бруцеллез остается одной из важных проблем территорий России с животноводческой ориентацией сельского хозяйства. Наиболее высокая заболеваемость бруцеллезом в России регистрируется в республиках Дагестан, Тува и Ставропольском крае, где показатели заболеваемости ежегодно составляют 8-10 и более на 100 тыс. населения [1-8].
Бруцеллез протекает с поражением всех органов и систем, в том числе и сердечнососудистой, приводя к развитию неблагоприятных исходов, инвалидизации и потере трудоспособности больных, что определяет высокую социально-экономическую значимость заболевания [4, 7-10]. Исследования, проведенные нами, выявили поражение сердечнососудистой системы у больных бруцеллезом. При этом у 66,2 % больных острым бруцеллезом (ОБ) выявлена кардиомиопатия (КМП), у 6,9 % — миокардит, у 1,25 % — эндокардит и у 0,6 % больных — перикардит [11, 12].
Имеющиеся в литературе разноречивые и неоднозначные сведения о механизмах поражения сердечно-сосудистой системы при бруцеллезе [1, 4, 7, 13, 14, 16] требуют более углубленного изучения значения иммунной системы в развитии бруцеллезной КМП и сравнительной оценки эффективности различных методов лечения больных. В связи с этим представляется целесообразным изучение влияния различных схем лечения с применением препаратов иммуно- и кардиотропного действия на клиническое течение и состояние иммунной системы у больных ОБ с КМП.
Целью настоящей работы явилось изучение влияния различных методов лечения с использованием препаратов иммунотропного и кардиопротективного действий на клиническое течение и состояние иммунной системы у больных ОБ с КМП.
Материалы и методы исследования. Под нашим наблюдением в период 1997-2007 гг. находились 105 больных ОБ с КМП, у которых диагноз был установлен на основании жалоб, анамнеза, эпидемиологических сведений, клинических данных, результатов бактериологических (выделение гемокультуры Brucella melitensis) и серологических исследований крови (реакции агглютинации Райта и Хеддлсона, РПГА с бруцеллезным эритроцитарным диагностикумом), а также постановки аллергической внутрикожной пробы Бюрне. Вторичная КМП у больных ОБ установлена нами по клиническим (кардиалгия, тахикардия, глухость тонов, систолический шум на верхушке сердца) и инструментальным (нарушение ритма сердца, дилатация камер сердца, нарушение систолической и диастолической функций сердца) данным в соответствии с рекомендациями Европейской
© Н. Д. Ющук, М. Д. Ахмедова, Ю. А. Васюк, А. Ш. Хасаев, 2009
ассоциацией кардиологов 2004 г. [8, 15]. Критериями исключения из исследования явилось наличие у больных порока сердца, ишемической болезни сердца, тиреотоксикоза, артериальной гипертензии.
Для оценки эффективности проводимой терапии всем больным кроме общепринятого лабораторно-инструментального обследования до и после лечения были проведены следующие иммунологические исследования: определение Т-, В-лимфоцитов и их субпопуляций (CD3-, CD4-, CD8-, СБ20-клеток) методом поверхностной иммунофлуоресценции [16]; исследование показателей функциональной активности мононуклеарных фагоцитов с определением количества функционально активных клеток (КФАК), коэффициента функциональной активности (КФА), количества фагоцитирующих моноцитов (КФМ) и коэффициента активности фагоцитоза в моноцитах (КАФМ) в тесте восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест) [17]; количественное определение провоспалительных цитокинов в крови (TNF-a, IL-1B, IL-2 и IL-6) с помощью набора реагентов «ИФА-БЕСТ» (ЗАО «Вектор БЕСТ», Россия).
Больные были распределены в 5 групп методом рандомизации. Группа 1 (19 больных, возраст 33,4±2,9 года) на фоне традиционной терапии получала олифен, группа 2 (23 больных, возраст 33,5±2,8 года) — тамерит, группа 3 (22 больных, возраст 36,2±2,9 года) — мил-дронат и группа 4 (21 больной, возраст 34,5±2,5 года) — тамерит и милдронат. Группа 5 (контрольная) включала 20 больных (возраст 36,1±2,8 года), получавших только традиционную терапию (антибиотики, нестероидные противовоспалительные, антигистаминные препараты).
Антиоксидант олифен назначали внутрь по 500 мг 3 раза в день в течение 2 недель; иммуномодулятор тамерит — по 100 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней, затем по 100 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель внутримышечно; кардиопротектор милдронат — по 1 г 2 раза в сутки внутривенно в течение 2 недель, затем по 500 мг 3 раза в день внутрь.
Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакетов программ Microsoft Excel и Biostat. Показатели описаны в виде средней арифметической (М) и ее ошибки (m). Достоверность различий между группами при нормальном распределении параметров определяли при помощи i-критерия Стьюдента. В малых группах и при ненормальном распределении параметров для расчета достоверности различий использованы непараметрические критерии: Манна-Уитни (для несвязанных выборок) и Вилкоксона (для связанных выборок).
Результаты исследования. Проведенное исследование показало, что во всех группах больных, особенно в группе 4, при сравнении с группой контроля на фоне лечения отмечалось более раннее исчезновение клинических проявлений ОБ и КМП (табл. 1).
Нами изучалась динамика в крови количества CD3-, CD4-, CD8-, CD20-клеток на фоне различных методов лечения больных ОБ с КМП. При этом наиболее выраженное увеличение количества CD3-, CD4- и CD8-клеток на фоне значимого снижения числа CD20-клеток отмечалось у больных в группе 4 (табл. 2).
Нами изучались показатели функциональной активности мононуклеарных фагоцитов крови. На фоне лечения отмечалось достоверное снижение КФАК во всех наблюдаемых группах, при этом наиболее значимое снижение имело место в группе 4, которое сопровождалось достоверным увеличением количества КФА, КФМ и КАФМ по сравнению с контрольной группой, и значительное увеличение в группах 1-4. Более выраженный рост КФА отмечался в группе 4 (табл. 3).
У больных ОБ с КМП изучена динамика уровня провоспалительных цитокинов на фоне различных методов лечения. Проведенные исследования показали, что на фоне
Таблица 1
Средние сроки исчезновения клинических симптомов (в днях) на фоне различных методов лечения больных острым бруцеллезом (М±т)
Симптом Группа 1 (п = 19) Группа 2 (п = 23) Группа 3 (п = 22) Группа 4 (п = 21) Группа 5 (п = 20)
Слабость 17,2±0,9 Р = 0,027* 16,5±0,6 Р < 0,001 15,6±0,6 Р < 0,001 14,8±0,6 Р < 0,001 19,7±0,3
Лихорадка 11,2±0,5 Р < 0,001 10,6±0,5 Р < 0,001 10,9±0,5 Р < 0,001 9,8±0,6 Р < 0,001 14,3±0,3
Озноб 6±0,6 Р = 0,03 5,3±0,6 Р = 0,008 5,7±0,4 Р = 0,009 4,9±0,5 Р = 0,002 7,8±0,5
Потливость 16,5±0,5 Р < 0,001 16,2±0,4 Р < 0,001 17,4±0,6 Р = 0,007 15,3±0,3 Р < 0,001 19,8±0,8
Головная боль 9,1±0,6 Р = 0,003 9,7±0,6 Р = 0,008 8,6±0,4 Р < 0,001 8,1±0,4 Р < 0,001 13,1±0,9
Артралгии 21,5±0,6 Р < 0,001 22,7±0,5 Р = 0,002 24,3±0,5 Р = 0,124 20,8±0,4 Р < 0,001 25,6±0,6
Увеличение лимфоузлов 24,8±1,7 Р > 0,05 24,8±1,7 Р > 0,05 27±1,8 Р > 0,05 24,2±1,9 Р < 0,05 32,1±1,3
Увеличение селезенки 20,1±0,8 Р < 0,001 20,1±0,8 Р < 0,001 25,2±0,7 Р = 0,49 19,4±0,7 Р < 0,001 26,1±0,9
Артериальная гипотония 16±0,4 Р = 0,016 16,4±0,4 Р = 0,052 14,8±0,6 Р = 0,001 13,9±0,5 Р < 0,001 17,4±0,3
Синусовая тахикардия 9,9±0,8 Р = 0,052 10±0,7 Р = 0,036 9,1±0,6 Р = 0,003 8,5±0,5 Р < 0,001 12,1±0,6
Кардиалгия 17,5±0,6 Р = 0,169 17,9±0,6 Р = 0,3 15,4±0,5 Р = 0,002 14,4±0,4 Р < 0,001 18,9±0,6
Глухость тонов 18,2±0,6 Р = 0,313 18,7±0,5 Р = 0,72 15,2±0,9 Р = 0,006 14,1±0,3 Р < 0,001 18,9±0,5
Систолический шум 18,5±0,5 Р > 0,05 18±1 Р > 0,05 17,3±0,3 Р > 0,05 16,7±0,3 Р > 0,05 19±0,6
* Достоверность различия показателя по отношению к группе больных, получавших традиционное лечение (критерий Манна-Уитни).
лечения ОБ с КМП отмечалось достоверное уменьшение в крови уровня провоспалительных цитокинов: ТКБ-а, 1Ь-1В, 1Ь-2 и 1Ь-6. При этом, как видно из представленных данных, наиболее выраженное и значимое уменьшение уровня провоспалительных цитокинов отмечалось у больных в группе 4 (табл. 4).
Обсуждение. Известно, что иммунной системе принадлежит важная роль в развитии и течении инфекционных и неинфекционных заболеваний [14, 18].
У наблюдаемых нами больных ОБ с КМП отмечаются нарушения Т- и В-клеточных звеньев иммунитета, мононуклеарно-фагоцитарной системы и цитокинового статуса, проявляющиеся: уменьшением содержания в крови абсолютного количества СБ3-, СБ4-и СБ8-клеток, увеличением количества СБ20-клеток, возрастанием КФАК, уменьшением КФА, КФМ, КАФМ и повышением содержания провоспалительных цитокинов ТКБ-а, 1Ь-1В, 1Ь-2 и 1Ь-6, что позволяет констатировать развитие у больных ОБ с КМП вторичного иммунодефицита. Выявленные нами дисфункции иммунной системы у больных ОБ с КМП требуют использования препаратов иммунотропного действия.
Таблица 2
Иммунологические показатели крови у больных острым бруцеллезом с кардиомиопатией до и после различных методов лечения (М±т)
Показатель Группа 1 (и = 19) Группа 2 (и = 23) Группа 3 (и = 22) Группа 4 (и = 21) Группа 5 (и = 20)
До После До После До После До После До После
СБ3,х106/л 674,6±56,7 954,2±24,2 680,9±61,5 1050,5±16 654,6±46,4 863,4±19,4 697,2±77,9 1439±25,3 654,6 ±46,4 863,4 ±19,4
Р< 0,001 Р< 0,001 Р = 0,007 Р< 0,001 Р = 0,006*
СБ4,хЮ6/л 571,9±55,5 763,4±12,4 595,4±34,8 972,6±24,8 617,3±36,6 750,8±12,5 564,3±46,6 1010,9±18,4 617,3 ±36,6 750,8 ±12,5
Р = 0,025 Р< 0,001 Р< 0,001 Р = 0,001 Р = 0,016
СБ8,хЮ6/л 508±34,7 641,2±31,3 500±33,6 650,9±26,1 519±47 632,7±27,4 479,7±35,5 655,3±32,7 519 ±47 632,7 ±27,4
Р = 0,02 Р< 0,001 Р< 0,001 Р< 0,001 Р = 0,023
СБ20,хЮ6/л 506,3±33,6 388,2±35 528,4±40,4 351,7±16,9 513,3±22,3 400,6±11,8 598,8±51,8 307,2±15,5 513,3 ±22,3 400,6 ±11,8
Р = 0,031 Р = 0,022 Р = 0,003 Р< 0,001 Р< 0,001
* Достоверность различия показателя до и после лечения (критерий Вилкоксона).
Таблица 3
Показатели мононуклеарно-фагоцитарной системы крови у больных острым бруцеллезом с кардиомиопатией до и после различных
методов лечения (М±т)
Показатель Группа 1 (и = 19) Группа 2 (и = 23) Группа 3 (и = 22) Группа 4 (и = 21) Группа 5 (и = 20)
До После До После До После До После До После
КФАК, % 83,9±1,5 62,5±2* 79,4±2 58,4±1,8* 74,6±1,3 59,8±2* 81,8±1,8 56,8±1,1* 76,7±1,6 65,5±2,3*
КФА 0,8±0,09 1,26±0,07* 0,73±0,07 1,33±0,06* 0,73±0,09 1,3±0,06* 0,7±0,04 1,41±0,05** 0,77±0,1 1,09±0,05*
КФМ, % 9,9±0,8 22,3±0,8* 9,8±0,9 25,3±0,9* 10,2±0,8 22,8±0,6* 10,6±0,7 26,2±0,4* 10,2±0,9 21,6±0,7*
КАФМ 0,57±0,11 1,3±0,07* 0,51±0,11 1,48±0,03* 0,54±0,08 1,4±0,06* 0,5±0,07 1,6±0,08* 0,55±0,09 1,2±0,09*
Примечание. КФАК — количество функционально активных клеток; КФА—коэффициент функциональной активности моноцитов; КФМ—количество фагоцитирующих моноцитов; КАФМ — коэффициент активности фагоцитоза в моноцитах; * Р< 0,05; **Р<0,001 для критерия Вилкоксона (сравнение значений показателей до и после лечения).
Таблица 4
Содержание цитокинов в крови у больных острым бруцеллезом с кардиомиопатией до и после различных методов лечения (М±т)
2? 1 1 03 £ о ч о о с о, 00 -н с* сл о о, СЭ V о, сл -н сл сч 40 о о, сэ V 00 41Э нн тг, сч со 00 о сэ II 4(Э ГЧ НН 00 40 сэ V
й 40, нн о" 40, 41Э -н т* 40, 00 -н сл, с^ НН 40
1 1 ТГ сЗ Л о ч о о с т 9 сэ о о о V СП, -н т, сл о о о о V 00, НН сч, 41Э со V 1/^ С5 ТГ V
о 40, сэ -н т, сл сч, сл НН со 00 тг, 00 -Н т, сч 40, 0^' о
сТ 1 1 т сЗ Л о ч о о с *4 -н 00 о о о V <4 с^ -Н о о о о V 3 ш V 1/^ -н 0^ 1> 00 V
й о, 00 нн о о нн ш сэ нн 40 о" нн 1/^ ш
со 1 1 сЗ Л о ч о о с 40 40^ нн 40 о о о V т, -н 00 сл 00 о о о V 1П, сч -н V НН 0^' 40 V
й т, сч нн о, сч о" -н <4 сл 4!^ 00 НН 4Т^^ 0^' 40
1 1 к сЗ Л о ч о о с 40 00 -н 40^ о * о о, о" V сч, -н т, с^ о о о V сч -н сл 40 V 4(Э -Н V
й о 9 сл СП, сч нн ОС 1> НН
¡а § з * О С 1з в 1 1з С5 1 1з сч 1 1з 4(Э 1
Необходимо отметить, что использование милдроната в лечении больных ОБ, осложненным КМП, кроме кардиопротективного эффекта выявило его иммуномодулирующее действие. При этом, по сравнению с другими схемами лечения ОБ с КМП, использование комбинации милдроната и тамерита на фоне традиционной терапии способствовало более раннему сокращению сроков клинического выздоровления больных и коррекции иммунных дисфункций, а именно, нормализации показателей Т- и В-клеточного иммунитета, мононуклеарно- фагоцитарной системы, уменьшению количества цитокинов ТШ-сц 1Ь-1В, 1Ь-2 и 1Ь-6.
Результаты проведенного нами исследования показали высокую клиническую эффективность тамерита как иммуномодулятора в комбинации с милдронатом у больных ОБ с КМП, что, по-видимому, можно объяснить суммацией иммуномодулирующих эффектов препаратов.
Таким образом, представленное иссле-§ дование показало, что схема лечения больных о ОБ с КМП с включением иммуномодулятора | тамерита и кардиопротектора милдроната в тра-^ диционную терапию является патогенетически обоснованным и позволяет рекомендовать ее для & применения в клинической практике врачам Цр инфекционистам и кардиологам.
^ В заключение можно сделать следующие
| выводы.
| 1. У больных ОБ с КМП нарушения
и Т- и В-клеточных звеньев иммунитета, моно-| нуклеарно-фагоцитарной системы и цитокинового к статуса свидетельствуют о развитии вторичного « иммунодефицита, что определяет необходимость § применения иммунотропных препаратов.
| 2. У больных ОБ с КМП при комбиниро-
§ ванном применении иммуномодулятора тамерита 5 и кардиопротектора милдроната, обладающего | иммуномодулирующим действием, на фоне | традиционной терапии отмечается выраженная ^ клиническая эффективность, чем при комбинации § традиционной терапии в отдельности с олифеном, Ц, тамеритом или милдронатом.
§ 3. Использование на фоне традиционной
о терапии больных ОБ с КМП милдроната и таме-? рита способствует достоверному увеличению
количества CD3-, CD4-, СБ8-клеток, КФА, КФМ и КАФМ и уменьшению СБ20-клеток, КФАК, провоспалительных цитокинов TNF-a, IL-1ß, IL-2 и IL-6, т. е. устранению иммунодефицита.
Литература
1. БелозеровЕ. С. Бруцеллез. Л., 1985. 184 с.
2. Островский Н. Н. Бруцеллез: Лекции по инфекционным болезням/ Под ред. Н. Д. Ющука,
Ю. Я. Венгерова. М., 2007. С. 413-428.
3. Онищенко Г. Г. Контроль за инфекционными заболеваниями - стратегическая задача здравоохранения России XXI веке // Эпидемиол. и инфекц. болезни. 2002. № 6. С. 4-16.
4. Покровский В. И., Малеев В. В. Актуальные проблемы инфекционной патологии // Там же. 1999. № 2. С. 17-20.
5. Покровский В. И., Онищенко Г. Г., Черкасский Б. Л. Актуальные направления совершенствования профилактики инфекционных болезней // Там же. 2000. № 1. С. 4-8.
6. Покровский В. И., Онищенко Г. Г., Черкасский Б. Л. Эволюция инфекционных болезней в России в XX веке: Рук. для врачей. М., 2003. 664 с.
7. Покровский В. И., Малеев В. В. Актуальные вопросы терапии и профилактики в условиях эволюции инфекционных заболеваний // Инфекц. болезни. 2003. № 1. С. 6-8.
8. Шулутко Б. И., Макаренко С. В. Стандарты диагностики и лечения внутренних болезней. 4-е изд. СПб., 2007. С. 94-99.
9. Руднев Г. П. Бруцеллез: Клиника, диагностика и лечение. М., 1955. 259 с.
10. Young E. I. Human Brucellosis // Rev. Infect. Dis. 1983. N 1. P. 821-842.
11. Ахмедова М. Д. Иммунная система у больных бруцеллезом. Махачкала, 2007. 169 с.
12. Ахмедова М. Д. Клинико-инструментальная характеристика больных бруцеллезом с поражением сердечно-сосудистой системы // Сб. научн. трудов юбилейной 12 Рос. научно-практ. конф., посвящ. 75-летию кафедры инфекционных болезней им. Г П. Руднева: Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте. Махачкала, 2007. С. 5-7.
13. Филиппов П. Г. Поражение сердечно-сосудистой системы при некоторых инфекционных болезнях: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2001. 38 с.
14. Ющук Н. Д., Венгеров Ю. Я., Островский Н. Н. Бруцеллез: Лекции по инфекционным заболеваниям. М., 2007. С. 413-428.
15. Рыбакова М. К., Митьков В. В. Кардиомиопатии // Рыбакова М. К., Алехин М. Н., Митьков В. В. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике: Эхокардиография. М., 2008. С. 247-264.
16. Филатов А. В., Бачурин П. С., Маркова Н. А. и др. Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов человека с помощью панели моноклональных антител // Гематол. и трансфузиол. 1990. № 1. С. 16-19.
17. Волчек И. В., Мазуров В. И., Перекатова Т. Н., Лещев А. Л. Роль нарушений неспецифической противовирусной резистентности мононуклеарных фагоцитов в патогенезе острого лейкоза // Terra medica. 2003. № 1. С. 14-16.
18. Царегородцева Т. М., Серова Т. И. Цитокины в гастроэнтерологии. М., 2003. 96 с.
Статья принята к печати 17 декабря 2008 г
