Клинико-генетические характеристики моногенных идиопатических генерализованных эпилепсий Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Клинико-генетические характеристики моногенных идиопатических генерализованных эпилепсий

Е.Л. Дадали, И.В. Шаркова, Е.Ю. Воскобоева

Представлен краткий обзор клинико-генетических характеристик описанных к настоящему времени моногенных вариантов идиопатических генерализованных эпилепсий (ИГЭ). Основное внимание обращено на варианты, манифестирующие в детском возрасте. В зависимости от особенностей клинических проявлений и тяжести течения предложено выделять 4 группы заболеваний. Выявлено, что значительное количество генетических вариантов ИГЭ обусловлено мутациями в генах, белковые продукты которых формируют вольтажзависимые (натриевые и калиевые) и лигандза-висимые (у-аминомасляная кислота - ГАМК) каналы, холинергические рецепторы, а также участвуют в метаболизме ГАМК в нейронах коры головного мозга. Освещены основные патогенетические механизмы возникновения моногенных ИГЭ, а также проведен анализ функциональной значимости мутаций для планирования лечебных мероприятий и подбора адекватной терапии эпилептических пароксизмов с учетом этиопатогенетических механизмов развития ИГЭ. Обоснована необходимость разработки эффективной молекулярно-генетической диагностики данной генетически гетерогенной группы заболеваний, которая будет способствовать профилактике возникновения повторных случаев моногенных ИГЭ в отягощенных семьях.

Ключевые слова: идиопатические генерализованные эпилепсии, ранняя эпилептическая энцефалопатия, вольтажзависимые каналы, лигандзависимые каналы, холинергические рецепторы нейронов головного мозга.

Введение

В настоящее время в соответствии с существующей систематикой выделяют симптоматические, криптогенные и идиопатические эпилепсии. Идиопатические генерализованные эпилепсии (ИГЭ) - группа патологических состояний, характеризующихся возникновением эпилептических приступов, причина которых не ясна, при отсутствии структурных повреждений мозга и очаговой неврологической симптоматики [2, 3, 16]. Заболевания этой группы манифестируют в различных возрастных периодах и характеризуются возникновением полиморфных пароксизмов (аб-сансов, миоклоний, тонико-клонических судорожных приступов). Примерно в 70% случаев ИГЭ впервые возникает в детском возрасте [9]. В клинической практике традиционно используется классификация, предложенная в 1989 г. Международной лигой по борьбе с эпилепсией, в которой выделяют 8 основных групп ИГЭ на основании различий в возрасте манифестации и особенностей клинических проявлений [4, 17]:

1) доброкачественные семейные судороги новорожденных;

2) доброкачественные судороги новорожденных;

3) доброкачественная миоклоническая эпилепсия раннего возраста;

4) детская абсансная эпилепсия;

5) ювенильная абсансная эпилепсия;

6) ювенильная миоклоническая эпилепсия;

7) эпилепсия с генерализованными судорожными приступами пробуждения;

8) эпилепсии с приступами со специфическими способами провокации (большинство фотосенситивных эпилепсий).

Этиопатогенетические механизмы наследственных ИГЭ

До недавнего времени предполагалось, что в основном ИГЭ имеет мультифакторную природу и возникает при воздействии неблагоприятных факторов внешней среды у пациентов с генетической предрасположенностью, которую формируют полиморфизмы в нескольких генах, один из которых является главным [15, 22]. К настоящему времени идентифицировано 6 генов, полиморфизмы которых вносят основной вклад в формирование генетической предрасположенности к ИГЭ. Эти гены картированы на хромосомах, и установлены белковые продукты их экспрессии. Еще 6 генов картированы, но не идентифицированы, и их поиск продолжается (табл. 1).

Однако в исследованиях последних лет было выявлено, что не менее 40% всех ИГЭ имеют моногенную природу [5]. К настоящему времени идентифицировано 44 гена, мутации в которых приводят к возникновению моногенных вариантов ИГЭ, манифестирующих в различном возрасте и имеющих доброкачественное течение либо характеризую-

ФГБУ “Медико-генетический научный центр” РАМН, Москва.

Елена Леонидовна Дадали - докт. мед. наук, вед. науч. сотр. научно-консультативного отдела.

Инна Валентиновна Шаркова - канд. мед. наук, науч. сотр. научно-консультативного отдела.

Елена Юрьевна Воскобоева - канд. мед. наук, вед. науч. сотр. лаборатории наследственных болезней обмена веществ.

ґ

Таблица 1. Гены, полиморфизмы в которых формируют предрасположенность к мультифакторным иГэ

щихся формированием ранней эпилептической энцефалопатии (РЭЭ). Локализация генов, функции их белковых продуктов и обусловленные ими заболевания представлены в табл. 2.

Как видно из табл. 2, большинство моногенных ИГЭ обусловлены мутациями в генах, кодирующих вольтаж- и ли-гандзависимые ионные каналы нейронов, ферменты или никотиновые рецепторы, играющие ключевую роль в формировании и проведении нервного импульса в центральной нервной системе (ЦНС).

Ионные каналы нейронов - это специализированные белки, образующие проход, по которому заряженные ионы могут пересекать клеточную мембрану по электрохимическому градиенту. Они могут находиться в открытом или закрытом состоянии и регулировать скорость потока ионов через мембрану. Существуют отдельные каналы для ионов натрия, кальция, калия и хлора, являющиеся вольтажзави-симыми. Направленное движение ионов натрия и калия в мембране нейрона приводит к ее деполяризации и возникновению нервного импульса.

Хромосома Ген Продукт гена

8д24 Не установлен -

14я23 Не установлен -

9д32 Не установлен -

10я25 Не установлен -

10р25 Не установлен -

16р CACNA1H а-субъединица кальциевого канала

15я14 Не установлен -

3д13 CASR Участвует в гомеостазе кальция

2д23 CACNB4 в4-субъединица кальциевого канала

2д22 GABRD 5-субъединица рецептора ГАМК

3д36 CLC2A2 Хлорный канал

1р34 SLC2A1 Транспортер глюкозы в мозге

Обозначения: ГАМК - у-аминомасляная кислота.

Таблица 2. Гены, мутации в которых приводят к появлению моногенных вариантов ИГЭ

Ген Хромосома Функции белка Заболевание

ARX Хя21.3 Транскрипционный фактор РЭЭ I типа

ALDH7A1 5д23 Альдегиддегидрогеназа Пиридоксинзависимые судороги

ARHGEF9 Хя11.1 Фермент семейства ГТФаз РЭЭ VIII типа

CDKL5 Хр22.1 Сериновая протеинкиназа, участвует в дифференциации и апоптозе нейронов РЭЭ II типа

CHRNA4 20д13.3 Нейрональный холинергический рецептор, а-субъединица Ночная лобная эпилепсия I типа

CHRNA2 8р21.2 Нейрональный холинергический рецептор, а-субъединица Ночная лобная эпилепсия IV типа

CHRNB2 1Я21.3 Нейрональный холинергический рецептор, в-субъединица Ночная лобная эпилепсия III типа

^N2 3д36 Хлорный канал II типа • ИГЭ XI типа • Ювенильная миоклонус-эпилепсия VIII типа • Ювенильная абсанс-эпилепсия II типа

^N16 3д28 Осуществляет реабсорбцию катионов в почках Судороги при гипомагниемии III типа

CSTB 21д22 Ингибитор цистеиновых протеаз Миоклонус-эпилепсия Унферрихта-Лундборга

CPA6 8д13.2 Карбоксипептидаза • Височная эпилепсия V типа • Семейные фебрильные судороги XI типа

EPM2A 6д24.3 Фермент семейства фосфатаз Миоклонус-эпилепсия Лафоры НА типа

EGF Хр22.2 Эпидермальный фактор роста Судороги при гипомагниемии IV типа

FXYD2 11Я23 Регулятор транспорта ионов через мембрану Судороги при гипомагниемии II типа

GABRG2 5д31 Рецептор ГАМК-у • Генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами плюс III типа • Семейные фебрильные судороги VIII типа

GABRD 1р36 Рецептор ГАМК-5 • Генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами плюс V типа • ИГЭ X типа

GNAO1 16Я.12.2 Гуанин-нуклеотидсвязывающий белок РЭЭ XVII типа

GOSR2 17д21 Член рецепторного комплекса мембраны нейронов Ювенильная миоклонус-эпилепсия прогрессирующая VI типа

Таблица 2. Окончание

Ген Хромосома Функции белка Заболевание

GPR98 5q14 Активатор внутриклеточных путей сигнальной трансдукции Семейные фебрильные судороги IV типа

KCNQ2 20q13 Кальциевый канал • Доброкачественные семейные неонатальные судороги I типа • РЭЭ VII типа

KCNQ3 8q24.2 Кальциевый канал Доброкачественные семейные неонатальные судороги II типа

KCNT1 9q34 Белок, содержащий тетрамеризирующий домен калиевых каналов • Прогрессирующая миоклонус-эпилепсия с внутриклеточными включениями • РЭЭ XIV типа

KCTD7 7q11.2 Белок калиевых каналов Ночная лобная эпилепсия V типа

LGI1 10q24 Регулятор постнатального развития глутаматергических синапсов Семейная височная эпилепсия I типа

NHLRC1 6p22.3 Субъединица убиквитин-лигазы Миоклонус-эпилепсия Лафоры ИВ типа

PCDH19 Xq22.1 Кальцийзависимый кадерин, обеспечивает адгезию клеток в мозге РЭЭ IX типа

PLCB1 20p12 Фосфолипаза С, в-субъединица. Обеспечивает сигналинг ацетилхолиновых рецепторов гиппокампа и формирование коры головного мозга РЭЭ XII типа

PNKP 19q13.3 Фермент фосфатаза, обеспечивает фосфорилирование нуклеиновых кислот РЭЭ X типа

PRI^LE1 12q12 Функции не изучены Миоклонус-эпилепсия !В типа

PRI^LE2 3p14 Функции не изучены Миоклонус-эпилепсия V типа

PRRT2 16р11.2 Трансмембранный белок Семейные инфантильные судороги с пароксизмальным хореоатетозом

SCN1A 2q24.3 Натриевый канал I типа • Генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами плюс II типа • Семейные фебрильные судороги IIIA типа • РЭЭ VI типа (синдром Драве)

SCN2A 2q24.3 Натриевый канал II типа • РЭЭ XI типа • Доброкачественные семейные неонатальные судороги III типа

SCN8A 12q13.1 Натриевый канал VIII типа РЭЭ XIII типа

SCN9A 2q24.3 Натриевый канал IX типа • Генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами VII типа • Семейные фебрильные судороги ШВ типа

SLC25A22 11p15.5 Транспортный белок митохондрий РЭЭ III типа

SCARB2 4q21.1 Лизосомальный интегральный мембранный белок Прогрессирующая миоклоническая эпилепсия IV типа с почечной недостаточностью или без нее

SCN1B 19q13 в-субъединица натриевого канала I типа Генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами I типа

SPTAN1 9q31 Белок филаментов цитоскелета РЭЭ V типа

ST3GAL3 1p34.1 Фермент семейства сиалилтрансфераз, функционирует на мембране аппарата Гольджи РЭЭ XV типа

STXBP1 9q34 Синтаксинсвязанный белок. Регулирует функцию синаптических пузырьков РЭЭ IV типа

SZT2 1р34.2 Гомолог белка судорожного порога 2 РЭЭ XVIII типа

ТВСЮ24 16р13.3 Активатор белков, координирующих транспорт внутриклеточных везикул • РЭЭ XVI типа • Семейная инфантильная миоклоническая эпилепсия

TRPM6 9q21.13 Обеспечивает транспорт и гомеостаз магния Судороги при гипомагниемииI типа

Обозначения: ГТФазы - ферменты гидролаз, которые связывают и гидролизуют гуанозинтрифосфат.

Наряду с вольтажзависимыми каналами существен- лам (АТФ-активируемые (АТФ - аденозинтрифосфат),

ная роль в формировании нервного импульса принад- ГАМК-зависимые (ГАМК - у-аминомасляная кислота) и др.),

лежит рецепторактивируемым лигандзависимым кана- а также нейрональным никотиновым рецепторам ацетилхо-

Таблица 3. Гены, мутации в которых приводят к развитию моногенных вариантов ИГЭ с манифестацией в неонатальном

лина. Лигандзависимые каналы открываются, когда медиатор, связываясь с их наружными рецепторами, меняет их конформацию. Открываясь, они впускают ионы, изменяя этим мембранный потенциал. Лигандзависимые каналы почти нечувствительны к изменению мембранного потенциала. Они генерируют электрический потенциал, сила которого зависит от количества медиатора, поступающего в синаптическую щель, и времени, в течение которого он там находится.

Нейрональные никотиновые рецепторы ацетилхолина расположены в пресинаптических мембранах коры головного мозга, где обеспечивают возбуждение и торможение, высвобождение медиатора, выполняя функцию катионного канала. Эти рецепторы являются пентамерными комплексами с различными субъединицами.

Определение функции белковых продуктов генов, ответственных за возникновение моногенных вариантов ИГЭ, позволяет не только установить патогенетические механизмы отдельных генетических вариантов, но и подойти к разработке их более эффективного лечения [10].

Клинико-генетические особенности моногенных ИГЭ

Моногенные варианты ИГЭ могут манифестировать в разном возрасте, иметь различную тяжесть течения и наследоваться аутосомно-доминантно (АД), аутосомно-ре-цессивно (АР) и Х-сцепленно рецессивно или Х-сцепленно

доминантно. Наиболее часто ИГЭ возникают в раннем детском возрасте. В зависимости от возраста начала и характера течения заболевания можно выделить 4 основные группы моногенных вариантов ИГЭ:

• I группа - доброкачественная неонатальная эпилепсия;

• II группа - семейные фебрильные судороги;

• III группа - семейные генерализованные судороги с фебрильными судорогами плюс и АД-типом наследования;

• IV группа - РЭЭ.

I группа включает 4 генетических варианта доброкачественной неонатальной эпилепсии. Заболевание манифестирует на 2-8-й день жизни в виде внезапных множественных генерализованных полиморфных судорог, длящихся 1-2 мин и не сопровождающихся симптомами поражения ЦНС и значимым снижением когнитивных функций [6, 7]. На электроэнцефалограмме (ЭЭГ) наряду с диффузной эпилептической активностью, как правило, сохраняется основной ритм. Доброкачественное течение характерно также для пяти других генетических вариантов неонатальных судорог, для которых существует специфическая терапия - 4 вариантов гипомагниемии и 1 варианта пиридоксинзависимых судорог. Внутривенное введение препаратов магния или пиридоксальфосфата полностью купирует судороги и предотвращает их повторное возникновение. При отсутствии адекватного лечения формируются гипотония и задержка психомоторного развития. Семейные инфантильные судороги с пароксизмальным хо-реоатетозом поддаются противосудорожной терапии или исчезают самостоятельно к 1 году, однако в возрасте от 6 до 23 лет у большинства больных возникает хореоатетоз. Генетические варианты этой группы ИГЭ (неонатальных эпилепсий) представлены в табл. 3.

Этиологическим фактором заболеваний этой группы в большинстве случаев являются мутации в генах двух субъединиц калиевых каналов и одной субъединицы натриевого канала. К возникновению гипомагниемии приводят мутации в генах, продукты которых осуществляют абсорбцию магния в кишечнике, реабсорбцию магния в почечных канальцах или являются эпидермальными факторами роста.

II группа ИГЭ включает 11 генетических вариантов семейных фебрильных судорог. Примерно у 3% детей раннего возраста наблюдаются фебрильные судороги. Это самый частый тип судорог раннего детского возраста, на долю которых приходится около половины всех случаев судорожных пароксизмов [13, 19]. Заболевание манифестирует в возрасте от 3 мес до 4-5 лет при явлениях гипертермии. Клиническое течение этих вариантов моногенных судорог также доброкачественное. Психомоторное развитие детей не страдает. Симптомы заболевания, как правило, исчезают к 6 годам, однако в 10% случаев могут повторяться и в старшем возрасте. Генетические варианты этой группы заболеваний представлены в табл. 4. Из нее видно, что заболевания этой группы имеют в основном АД-тип на-

или грудном возрасте

Вариант ИГЭ OMIM Ген Хромо- сома Насле- дование

Доброкачественные семейные неонатальные судороги

I тип

с миокимиями 121200 - - АД

изолированные миокимии 606437 KCNQ2 20q13 АД

II тип 121201 KCNQ3 8q24 АД

III тип 607745 SCN2A 1q24.3 АД

Пиридоксинзависимые судороги

0 0 61 6 2 R ї D L .2 3. 2 q 5 АР

Судороги при гипомагниемии

I тип 602014 TRPM6 9q21 АР

II тип 154020 FXYD2 11q23 АД

III тип (почечный) 248250 CLDN16 3q28 АД

IV тип 611718 EGF 4q25 АР

Семейные инфантильные судороги с пароксизмальным хореоатетозом

602066 PRRT2 16р11.2 АД

Обозначения здесь и в табл. 4-6: OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man (Менделевское наследование у человека -электронная база данных).

следования и только XI тип наследуется АР. Все гены заболеваний этой группы картированы, однако идентифицированы только пять из них. Продуктами двух из этих генов являются субъединицы натриевых каналов, а одного - рецептор ГАМК, выполняющий роль субстратзависимого канала. Продуктами двух других генов являются активатор путей сигнальной трансдукции клетки и фермент карбопептидаза, участвующий в биосинтезе нейрональных белков [18].

III группа ИГЭ включает 8 генетических вариантов, наследуемых по АД-типу (табл. 5).

Заболевания этой группы манифестируют с 6 мес до 6 лет с фебрильных судорог. Затем присоединяются полиморфные судороги, которые могут быть как фебрильными, так и афебрильными [20].

Все гены, ответственные за возникновение заболеваний этой группы, картированы, однако идентифицированы только пять из них. Выявлено, что продукты этих генов являются отдельными субъединицами натриевых и ГАМК-зависимых ионных каналов.

IV группа ИГЭ представлена 18 генетическими вариантами РЭЭ.

Эта группа тяжелых форм эпилепсий впервые была описана S. ОМаИага в! а1. в 1976 г. и составляет 1% от всех эпилепсий, возникающих в детском возрасте [18]. Серийные тонические судороги или спазмы, реже миоклонии возникают в возрасте от нескольких дней до 6 мес и являются первыми симптомами заболевания. В дальнейшем они приводят к выраженной задержке психомоторного развития, появлению очаговой неврологической симптоматики (диффузная мышечная гипотония, сменяющаяся спастикой, атаксия, дискинезия, диспраксия), а также к снижению интеллекта, которое в ряде случаев сопровождается агрессивным поведением и развитием психических расстройств. На магнитно-резонансной томограмме (МРТ) головного мозга часто выявляются атрофические процессы в мозжечке и больших полушариях, гипоплазия мозолистого тела и увеличение размеров IV желудочка. На ЭЭГ наблюдается специфический паттерн “вспышка-угнетение”. В 75% случаев РЭЭ трансформируется в синдром Веста, и тогда на ЭЭГ регистрируется специфическая гипсаритмия. Все заболевания этой группы характеризуются тяжелым прогрессирующим течением с наличием судорог, резистентных к терапии антиконвульсантами [14, 20, 21]. Гены всех вариантов этой группы заболеваний локализованы, и идентифицированы их белковые продукты (табл. 6).

Из табл. 6 видно, что 8 генетических вариантов РЭЭ имеют АД-тип наследования, шесть - АР, три - Х-сцепленный рецессивный тип наследования и один - Х-сцепленный доминантный. Белковые продукты генов, мутации в которых приводят к возникновению заболеваний этой группы, выполняют различные функции. Пять из них являются ферментами, участвующими в обеспечении биохимических процессов в нейронах, шесть - субъединицами натриевых, калиевых и

Таблица 4. Генетические варианты семейных фебрильных судорог

Тип OMIM Ген Хромосома Насле- дование

I 121210 - 8я13-д21 АД

II 602477 - 19р АД

IIІА 604403 SCN1A 2д24 АД

ІІІВ 613863 SCN9A 2д24 АД

IV 604352 GPR98 5я14 АД

V 609255 - 6д АД

VI 609253 - 19р АД

VII 611515 - 21д22 АД

VIII 611277 GABRG2 5я31 АД

IX 611634 - 3р24 АД

X 612637 - 3д26 АД

XI 614418 СРА6 8д13.2 АР

Таблица 5. Генетические варианты ИГЭ с фебрильными судорогами плюс и АД-типом наследования

Тип OMIM Ген Хромосома

I 604233 SCN1B (натриевый канал) 19я13

II 604403 SCN1A (натриевый канал) 2д24.3

III 611277 GABRG2 5д34

IV 609800 Неизвестен 2р24

V 613060 GABRD 1р36

VI 612279 Неизвестен 8р21

VII 613863 SCN9A (натриевый канал) 2д24.3

VIII 613828 Неизвестен 6д16.3

ГАМК-зависимых каналов, три - структурными белками нейронов коры головного мозга, два - транспортными белками и один - транскрипционным фактором [11, 12]. Функции двух белковых продуктов окончательно не выяснены.

Самым частым генетическим вариантом РЭЭ, на долю которого приходится до 30% заболеваний этой группы, является IV тип, обусловленный мутациями в гене STXBP1, локализованном на хромосоме 9q34.11. Белковый продукт этого гена регулирует процесс высвобождения медиатора из синаптических везикул. Клинические проявления этого типа РЭЭ характеризуются полиморфными судорожными пароксизмами, возникающими в первые 3 мес жизни (чаще в первые недели) и сопровождающимися задержкой психоэмоционального развития, спастической пара- или тетра-плегией. Через 3 мес от начала заболевания формируется синдром Веста, а к 1-3 годам - синдром Леннокса-Гасто. На МРТ отмечаются истончение мозолистого тела и атрофия коры головного мозга.

Еще одним распространенным генетическим вариантом РЭЭ является VI тип, описанный впервые в 1978 г. С. Dravet и известный под названием “синдром Драве” [8]. Заболевание наследуется АД и обусловлено мутациями в

Таблица 6. Генетические варианты РЭЭ

Тип OMIM гена Ген Продукт гена Хромосома Тип насле-

OMIM типа дования

I 300382 308350 ARX Гомеодоменный белок - транскрипционный фактор в раннем эмбриогенезе и функционировании ЦНС Xq21.3 Х-сцепленный рецессивный

II 300203 300672 00^5 Циклинзависимый киназоподобный фермент сериновая протеинкиназа. Экспрессируется в нервной системе в течение синаптогенеза и развития, взаимодействует с МеСР2 Хр22.13 Х-сцепленный доминантный

III 609302 609304 SLC25A22 Транспортный белок для внутренней мембраны митохондрий (транспортер глутамата) 11р15.5 АР

IV 612164 602926 БТХБР1 Синтаксинсвязывающий белок, регулирует функцию синаптических везикул 9q34.11 АД

V 613477 182810 SPTAN1 а-субъединица неэритроидного спектрина. Нитевидный белок цитоскелета (структурный белок мембраны нейронов). Участвует в межрецепторном взаимодействии 9q31.1 АД

VI 607208 182389 SCN1A а-субъединица нейронального натриевого канала I типа 2q24.3 АД

VII 602235 613720 О02 Белок калиевого вольтажзависимого канала нейронов 20q13.33 АД

VIII 300607 300429 ARHGEF9 Фермент семейства ГТФаз коллибистин (соПуЫэйп), специфичный для мозга белок. Играет роль в формировании кластера рецепторов глицина и ингибиторов ГАМк на постсинаптической мембране Хq11.1-Хq12 Х-сцепленный рецессивный

IX 300460 300088 РС0Н19 Протокадерин - структурный белок семейства кальцийзависимых белков. Осуществляет межклеточную адгезию. Экспрессируется в коре и гиппокампе Хq22.1 Х-сцепленный рецессивный

X 605610 613402 PNKP Фермент полинуклеотидкиназа-3-фосфатаза. Катализирует фосфорилирование нуклеиновых кислот ^13.33 АР

XI 182390 613721 SCN2A а-субъединица вольтажзависимого натриевого канала II типа 2q24.3 АД

XII 607120 613722 PLCБ1 Фосфолипаза С, ^-субъединица. Катализирует ключевой этап внутриклеточной сигнальной трансдукции. Экспрессируется в коре, гиппокампе и обонятельных луковицах 20р12.3 АР

XIII 600702 614558 SCN8A а-субъединица вольтажзависимого натриевого канала VIII типа 12q.13.13 АД

XIV 608167 607596 ^Т1 Активируемый натрием калиевый канал 9q34.3 АД

XV 606494 615006 ST3GAL3 Фермент в-галактозид-а-2,3-сиалилтрансфераза-3 на мембране аппарата Гольджи, которая формирует эпитоп гликопротеинов, образующих гликосомальные комплексы для регуляции процессов распознавания и комплементации клеток 1р34.1 АР

XVI 613577 615338 ТВС1024 Координирует ГТФазные белки для цепей транспорта внутриклеточных везикул 16р13.3 АР

XVII 139311 615473 GNAO1 Гуанин-нуклеотидсвязывающий белок ^.12.2 АД

XVIII 615463 615476 SZT2 Гомолог белка судорожного порога 2 1р34.2 АР

гене SCN1A, локализованном на хромосоме 2q24.3. Первые признаки заболевания возникают на 1-м году жизни и представляют собой миоклонии или генерализованные тонико-клонические судороги, часто провоцируемые приемом горячей ванны. В первые месяцы от манифестации заболевания на ЭЭГ эпиактивность не регистрируется. Генерализованные комплексы спайк-волна выявляются по мере прогрессирования болезни на фоне резистентности к противосудорожной терапии. На 2-м году жизни появляется очаговая неврологическая симптоматика, чаще в виде пирамидных симптомов и спиноцеребеллярной атаксии. Психоречевое развитие останавливается.

Остальные генетические варианты РЭЭ встречаются реже (некоторые из них описаны в единичных случаях). Их клинические проявления в значительной степени сходны. Однако существуют некоторые отличительные особенности фенотипа отдельных генетических вариантов РЭЭ.

При двух вариантах с Х-сцепленным рецессивным типом наследования в ряде случаев клинические проявления регистрируются у женщин - гетерозиготных носительниц мутации в генах ARXи PCDH19. Так, у носительниц мутаций в гене ARX, ответственном за возникновение РЭЭ I типа, могут возникать редкие эпилептические пароксизмы, не сопровождающиеся очаговой неврологической симптома-

тикой и деменцией. Носительницы мутаций в гене PC0H19, ответственном за возникновение РЭЭ IX типа, склонны к психическим расстройствам и депрессии. У больных мужского пола эпилептические приступы при этом типе РЭЭ часто ассоциируются с лихорадкой и по мере прогрессирования заболевания сопровождаются психическими расстройствами и агрессивным поведением.

При РЭЭ II типа, наследуемой Х-сцепленно доминантно, умеренно выраженные клинические симптомы чаще наблюдаются у лиц женского пола. У лиц мужского пола заболевание протекает тяжелее и часто приводит к летальному исходу в раннем возрасте. При VII типе РЭЭ судорожные приступы могут временно самостоятельно исчезать между 3-м и 4-м годом жизни, несмотря на отмечавшуюся ранее резистентность к противосудорожной терапии. Отличительной особенностью клинической картины РЭЭ VIII типа являются судорожные пароксизмы, провоцируемые тактильной стимуляцией и эмоциями. Отличительной особенностью РЭЭ XII и XV типов является наличие в клинической картине слабости аксиальных групп мышц на фоне спастического тетрапареза. В клинической картине РЭЭ XIII типа присутствуют расстройства координации, а РЭЭ XIV типа манифестирует с фокальных судорожных пароксизмов со вторичной генерализацией к 6 мес. По мере прогрессирования заболевания у больного нарушается контроль зрения и возникают миокло-нические подергивания лицевой мускулатуры.

Таким образом, многие распространенные моногенные генетические варианты как доброкачественных, так и злокачественных ИГЭ (22 из 44) обусловлены мутациями в генах, кодирующих натриевые, калиевые и ГАМК-зависимые каналы нейронов, а также ферменты и никотиновые холино-вые рецепторы, функционирование которых обеспечивает прохождение нервного импульса в нейронах коры головного мозга. Известно, что терапевтический эффект большинства противоэпилептических препаратов основан на модуляции потенциалзависимых и лигандзависимых каналов нейронов коры головного мозга, усилении тормозной синаптической передачи или торможении активирующей синаптической передачи. Однако точный механизм того, как это препятствует развитию судорог, известен не для всех препаратов. Выявлено, что топирамат и фелбамат влияют

на функционирование ГАМК-зависимых каналов, а активность натриевых каналов мозга регулируется фенитоином, ламотриджином, карбамазепином, окскарбазепином и, в некоторой степени, зонисамидом в основном или частично за счет блокады высокочастотной спайковой активности [1, 14]. Однако при выборе терапевтической стратегии необходимо иметь в виду, что описанные к настоящему времени мутации обладают различным эффектом. Например, часть мутаций в гене SCN1A, кодирующем а-субъединицу натриевого канала, обусловливают усиление функции канала, что приводит к его длительному открытию, другие ослабляют функцию канала и тем самым затрудняют его открытие. Анализ функциональной значимости мутаций важен при планировании лечебных мероприятий.

Полученные результаты исследований свидетельствуют о необходимости создания новой классификации моно-генных ИГЭ, в основу которой будут положены как особенности клинических проявлений и течения заболевания, так и различия в их этиологии.

Список литературы

1. Власов П.Н. и др. // Кач. клин. практ. 2008. № 3. С. 12.

2. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия. М., 2000.

3. Петрухин А.С. и др. Эпилептология детского возраста. М., 2000.

4. Темин П.А., Никанорова М.Ю. Эпилепсии и судорожные синдромы у детей: Руководство для врачей. М., 1999.

5. George A.L. Jr. // Arch. Neurol. 2004. V. 61. P 473.

6. Bjerre I., Corelius E. // Acta Paediatr. Scand. 1968. V. 57. P 557.

7. Deprez L. et al. // Neyrology. 2009. V. 72. № 3. P 273.

8. Dravet C. // Vie Med. 1978. V. 8. P 543.

9. Engel J. Jr. // Epilepsia. 2006. V. 47. P 1558.

10. Gurnett C.A. et al. // Arch. Neurol. 2007. V. 64. P 324.

11. Harkin L.A. et al. // Brain. 2007. V. 130. P 843.

12. Harkin L.A. et al. // Am. J. Hum. Genet. 2002. V. 70. P 530.

13. Hurst D.L. // Epilepsia. 1990. V 31. № 4. P 397.

14. Kural Z., Ozer A.F. // Epilepsy Res. Treat. 2012. V. 2012. P 205131.

15. Lenzen K.P et al. // Epilepsia. 2005. V. 46. P. 1637.

16. Lu Y., Wang X. // Neurol. Res. 2009. V. 31. № 3. P 135.

17. Oka E. et al. // Epilepsia.1995. V. 36. № 7. P 658.

18. Ohtahara S. et al. // No To Hattatsu. 1976. V. 8. P 270.

19. Pal D.K. et al. // Neurology. 2003. V. 60. P 410.

20. Scheffer I.E., Berkovic S.F. // Brain. 1997. V. 120. P 479.

21. Singh R. et al. //Ann. Neurol. 1999. V. 45. P. 75.

22. Stogmann E. et al. // Neurology. 2006. V. 67. P. 2029. ,

Продолжается подписка на научно-практический журнал

“АтпосФЕРй. новости кардиологии”

Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать” - 340 руб., на один номер - 170 руб. Подписной индекс 37211.

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. Редакционную подписку на этот и любой другой журнал издательства '"Атмосфера” можно оформить на сайте http://atm-press.ru или по телефону: (495) 730-63-51