Клинико-генетические характеристики миопатии Нонака (GNE-миопатии) у российских больных Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Клинико-генетические характеристики миопатии Нонака (GNE-миопатии) у российских больных

Е.Л. Дадали1, 2, И.В. Шаркова1, Г.Е. Руденская1, С.С. Никитин3, А.Ф. Муртазина1, 3, О.П. Рыжкова1, А.Л. Чухрова1

ФГБНУ«Медико-генетический научный центр» Минздрава России; Россия, 115478 Москва, ул. Москворечье, 1; 2ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России;

Россия, 117997Москва, ул. Островитянова, 1; 3Региональная общественная организация «Общество специалистов по нервно-мышечным болезням», Медицинский центр «Практическая неврология»; Россия, 117258 Москва, ул. Кржижановского, 17/2

Контакты: Айсылу Фанзировна Муртазина aysylumurtazina@gmail.com

Представлены клинико-генетические характеристики 9 больных с миопатией Нонака (GNE-миопатия) из России. В результате секвенирования экзома зарегистрировано 11 разных мутаций в гене GNE, 8 из которых были описаны ранее, а 3 — Сys203Ser, Met263CysfsTer и делеция целого гена — выявлены впервые. Описаны особенности клинических проявлений у больных сформированной выборки.

Ключевые слова: миопатия Нонака, ген GNE, GNE-миопатии, ОМ1М:605820

Для цитирования: Дадали Е.Л., Шаркова И.В., Руденская Г.Е. и др. Клинико-генетические характеристики миопатии Нонака (GNE-миопатии) у российских больных. Нервно-мышечные болезни 2019;9(3):56—66.

DOI: 10.17650/2222-8721-2019-9-3-56-66

Clinical and genetic characteristics of Nonaka myopathy (GNE-myopathy) in russian patients

E.L. Dadali1,2,1. V. Sharkova1, G.E. Rudenskaya1, S.S. Nikitin3, A.F. Murtazina1,3, O.P. Ryzhkova1, A.L. Chukhrova1

1Reseasrch Center of Medical Genetics; 1 Moskvorech'e St., Moscow 115478, Russia;

2Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia; 1 Ostrovityanova St., Moscow 117997, Russia;

3Association of Neuromuscular Disorders Specialists, Medical Center "Practical Neurology "; Build. 2, 17Krzhizhanovskogo St., Moscow 117258, Russia

Clinical and genetic characteristics of 9patients with Nonaka myopathy (GNE-myopathy) from Russia are presented. As a result of exom sequencing, 11 different mutations were revealed in the GNE gene, 8 of which were described earlier, and 3 — Cys203Ser, Met263CysfsTer and deletion of the whole gene — were detected for the first time. The peculiarities of clinical manifestation of Russian patients with GNE-myopathy are described.

Key words: Nonaka myopathy, GNE gene, GNE-myopathies, OMIM:605820

For citation: Dadali E.L., Sharkova I. V., Rudenskaya G. E. et al. Clinical and genetic characteristics of Nonaka myopathy (GNE-myopathy) in Russian patients. Nervno-myshechnye bolezni = Neuromuscular Diseases 2019;9(3):56—66.

Введение

Миопатия Нонака (ОМ1М: 605820) — редкая дис-тальная миопатия с поздним дебютом и аутосомно-рецессивным наследованием, впервые описанная I. N0^^ и соавт. в 1981 г., также известная как дис-тальная миопатия с обрамленными вакуолями и GNE-миопатия [1]. Понятие GNE-миопатии более широкое, включающее 2 аллельных варианта, обусловленных мутациями в гене ОЫЕ, картированном на хромосоме 9р13.3 [2]. Этот ген также ответственен за развитие наследственной формы миозита с включениями, описанного Z. Argov и соавт. в 1984 г. [3].

Ген содержит 13 кодирующих экзонов. Его белковый продукт — бифункциональный фермент уридилдифос-фат^-ацетилглюкозамин-2-эпимераза / ^ацетил-манозамин киназа — участвует в разных биохимических процессах, в том числе катализирует первые 2 этапа синтеза сиаловой кислоты в тканях [4].

Возраст дебюта при миопатии Нонака имеет широкий возрастной диапазон от 10 до 61 года (средний возраст 28 лет), что проявляется слабостью и гипотрофией мышц передней группы голеней с развитием степпажа [5—8]. Заболевание имеет неуклонно прогрессирующее медленное течение с постепенным

распространением моторного дефицита на проксимальные группы мышц ног и тазового пояса. Мышцы рук вовлекаются в процесс спустя несколько лет. Особенностью этого варианта миопатии является сохранность четырехглавой мышцы, которая обычно не поражается даже в развернутых стадиях болезни, что хорошо прослеживается при динамической визуализации мышц. Кардиомиопатия, дыхательные нарушения и слабость мышц шеи описаны в отдельных сообщениях и только на поздних стадиях болезни [9]. Обычно пациенты утрачивают способность самостоятельной ходьбы через 5—10 лет от момента манифестации болезни [5].

Пациенты с миопатией Нонака выявлены в странах Северной Африки, Средней Азии, Ирана, Индии, Великобритании, Италии, Китая, среди цыган из Болгарии [3, 6, S, 10—15] и сегодня идентифицировано более 270 мутаций в гене GNE [5]. Считается, что приблизительная распространенность GNE-миопатии составляет 1 (или немногим более) на 1 млн человек с более частой встречаемостью в Японии [5, 10, 11].

Анализ фенотипа пациентов с точковыми мутациями в гомозиготном состоянии показал выраженную внутрисемейную вариабельность, что предполагает только частичную зависимость клинических проявлений и их тяжести от типа мутации [15—17]. Общей проблемой редких болезней является сложность проведения репрезентативных исследований с получением достоверных клинико-генетических корреляций или их отсутствия.

Цель исследования — первое описание клинико-генетических характеристик группы больных с миопа-тией Нонака, диагностированных в России.

материалы и методы

Под нашим наблюдением находились 9 больных (7 женщин и 2 мужчин) от 20 до 42 лет с GNE-миопа-тией из неродственных семей. Диагноз устанавливался на основании неврологического осмотра, генеалогического анализа, данных электромиографии (ЭМГ) и результатов секвенирования экзома нового поколения.

Нейрофизиологическое обследование включало стандартное стимуляционное ЭМГ-исследование периферических моторных и сенсорных нервов, а также анализ потенциалов двигательных единиц и спонтанной активности мышечных волокон скелетных мышц игольчатым электродом. Обследование проводили на электромиографах «Keypoint» (Дания) и «Нейро-софт» (Россия).

Выделение геномной ДНК проводили из лейкоцитов периферической крови с помощью набора реактивов для выделения Wizard Geno micDNAPurificationKit (Promega, США) по протоколу производителя. Для про-боподготовки использовали реактивы Illumina TruSeq DNA Exome. Секвенирование проведено на приборе

Illumina NextSeq500 методом парно-концевого чтения (2 х 75 пар оснований). Среднее покрытие полного экзома пациента составило х98,5, количество таргет-ных областей с покрытием > х10 — 93,16 %, равномерность покрытия (uniformity Pct >0.2*mean) — 83,4 %.

Для картирования полученных последовательностей на референсный геном hg19 использовали программное обеспечение BWA. Для дальнейшего анализа выявленных вариантов использовали алгоритмы GATK. Аннотация вариантов проведена с использованием программного обеспечения Illumina BaseSpace® Variant Interpreter. Патогенность несинонимичных не классифицированных ранее по патогенности вариантов определяли с использованием программ прогнозирования Polyphen2, MutationTaster, Provean и SIFT. Выявленные у пациентов варианты верифицированы с использованием метода прямого секвенирования по Сэнгеру на приборе ABI3130 genetic analyser.

У пациентов или их представителей было получено письменное информированное согласие на проведение всех перечисленных выше исследований и разрешение на анонимную публикацию результатов.

Результаты

Нами изучены клинико-генетические характеристики 9 больных в возрасте от 23 до 42 лет с установленным диагнозом GNE-миопатии. Особенности клинических проявлений представлены в табл. 1. Манифестация миопатии у всех пациентов в возрасте от 18 до 29 лет (средний возраст 23,4 года). У 6 из 9 больных заболевание дебютировало с симметричной слабости мышц голени. У 1 пациента парез стопы длительное время оставался асимметричным, у другого больного слабость мышц голеней развилась одновременно со слабостью мышц кисти. Важно отметить, что у 3 пациентов наряду с изменением походки среди первых жалоб были боли в пояснице и тазобедренных суставах. По анамнезу такие типичные клинические проявления, как степпаж и гипотрофия мышц голеней, отмечены у всех больных. У 5 больных отмечена деформация стоп по типу полых или эквиноварусных. При осмотре у 7 пациентов выявлена переваливающаяся походка и приемы Говерса при вставании с корточек из-за слабости проксимальных мышц ног и тазового пояса, 5 — передвигались с поддержкой или в инвалидном кресле. Данные особенности моторного дефицита могут быть связаны с тем, что пациенты были осмотрены на разных сроках развития болезни. Сила мышц проксимальных и дистальных отделов рук снижена до 3,5—4 баллов у 5 больных. Коленные и ахилловы рефлексы резко снижены или не вызываются у 8 из 9 пациентов. Обращает на себя внимание то, что у 3 больных снижена сила разгибателей шеи до 1—2 баллов и у 2 — до 3—4 баллов. Уровень креатинфосфокиназы был нормальным у 2 пациентов, у 1 составил 1775 Ед/л, у остальных колебался в пределах 230—850 Ед/л.

о >

S о

ТОМ9 VOL.9

32019

Таблица 1. Клинике—инструментальные характеристики больных GNE—миопатией Table 1. Clinical characteristics ofpatients with GNE—myopathy

Характеристика Patient No

( haraclerislic

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Пол Sex Ж F M M Ж F Ж F Ж F M M Ж F Ж F Ж F

Возраст на момент осмотра (лет) Age on clinical examination (years old) 23 20 26 36 29 27 42 32 23

Возраст дебюта (лет) Age of onset (years old) 18 18 23 25 24 26 29 28 20

Первые симптомы First symptoms Слабость дистальных мышц ног Weakness of the lower leg muscles Слабость мышц тазового пояса, боль в области тазобедренного сустава больше слева Pelvic muscle weakness, pain in the hip area more left Асимметричная слабость дистальных мышц ног Asymmetric weakness of the distal muscles of the legs Слабость дистальных мышц ног Weakness of the lower leg muscles Боль в спине и слабость мышц тазового пояса Back pain and weakness of the muscles of the pelvic girdle Слабость дистальных мышц рук и ног Weakness of the distal muscles of the arms and legs Слабость дистальных мышц ног Weakness of the distal muscles of the legs Слабость дистальных мышц ног Weakness of the lower leg muscles Нарушение походки по типу утиной Waddling gait

Гипотрофия голеней Hypotrophy of the lower legs + + + + + + + + +

Степпаж Steppage + + + + + + + + +

Утиная походка Waddling gait + - + + + + + - +

Трудности подъема по лестнице Difficulties of climbing stairs + + + + + + + - +

Приемы Говерса Covers sign + + + + + + + - +

CD

1 ?

S E E

CD

О CD

VI

И С/О

£

s: a: s:

•s

Ol о ?! s: s=c

=5

ta

f

Продолжение табл. 1 Continuation of table 1

Характеристика № пациента

( haraclerislic 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Ходьба с поддержкой Walking with support + - + + - + + - +

Поясничный гиперлордоз Lumbar hyperlordosis + - - + + + + - +

Сила задней группы проксимальных мышц ног (в баллах по MRC) Strength of the posterior upper leg muscle group (ill MRC scores) 2 3,5-4 1-2 2-3 3,5-4 2 2-3 4 2-3

Сила мышц голеней (в баллах по MRC) Shin muscle strength (MRC scores) 1-2 3,5-4 1-2 1-2 3-3,5 3,5-4 1-2 2 2

Сила мышц стоп (в баллах по MRC) Strength of the muscles of the feet (MRC scores) 0-1 3,5 0-1 0-1 1-2 0-1 0-1 1,5-2 1-2

Сила проксимальных мышц рук (в баллах по MRC) Strength of proximal arm muscles (MRC scores) 3,5-4 3,5-4 3 2-3 3,5-4 3,5-4 + 5 3-4

Сила дистальных мышц рук (в баллах по MRC) Strength of the distal arm muscles (MRC scores) 3-3,5 4 4 2 3,5-4 3-3,5 + 5 3,5-4

ТОМ9 VOL.9

32019

ТОМ9 VOL.9

32019

Продолжение табл. 1 Continuation of table 1

Характеристика № пациента

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Крыловидные лопатки Winged scapula - - - + - - + - -

Сила разгибателей шеи (в баллах по MRC) The strength of the extensors of the neck (MRC scores) 1-2 4+ 1-2 3,5-4 4+ 1-2 4+ 3

Гипотрофия мышц кистей и предплечий Hypotrophy of the muscles of the hands and distal arms + - + + + + + - +

Деформация кистей Hand deformation - - - - - - - - +

Деформация стоп Feet deformation + - - + + - + - +

Слабость жевательных мышц Chewing muscle weakness - - - + - - - - -

Слабость мимической мускулатуры Weakness of facial muscles - - - + - - + - -

Бицепитальные рефлексы Bicipital reflexes Снижены Reduced Снижены Reduced Снижены Reduced Снижены Reduced Снижены Reduced Отсутствуют Absent Отсутствуют Absent Норма Normal Отсутствуют Absent

Карпорадиальные рефлексы Carporadial reflexes Норма Norm Снижены Reduced Норма Norm Отсутствует Absent Норма Normal Отсутствуют Absent Отсутствуют Absent Норма Normal Отсутствуют Absent

CD

l ?

i E E

CD

О CD

VI

И С/О

£

s: a: s:

•s

01 о ?! s:

S=c

=5

Co

f

Окончание табл. 1 The end of labte 1

Характеристика

Characteristic

№ пациента

Коленные рефлексы Knee reflexes

Отсутствуют Absent

Снижены Reduced

Отсутствуют Absent

Норма Normal

Норма Normal

Отсутствуют Absent

Снижены Reduced

Норма Normal

Снижены Reduced

Ахилловы рефлексы

Achilles reflexes

Отсутствуют Absent

Снижены Reduced

Отсутствуют Отсутствуют Отсутствуют Absent Absent Absent

,Л ,л Снижен

Отсутствуют Отсутствуют

РТТ'ПЯ'ЙЯ

Absent Absent „ , j . . .

Reduced right

Отсутствуют Absent

КФК(Ед/л) СРК (Unit/1)

614

850

372

231

179

1775

242

479

103

эмг

EMG

Первично-мышечный паттерн Myogenic pattern

Не проводилась Not available

Первично-мышечный

паттерн, умеренная спонтанная активность Myogenic pattern, moderate spontaneous activity

Первично-мышечный паттерн с бурной спонтанной активностью Myogenic

pattern with violent spontaneous activity

Первично-мышечный паттерн Myogenicpattern

Первично-

Первично- мышечный

мышечный паттерн,

Первично- паттерн, умеренная

мышечный комплексные спонтанная

паттерн разряды активность

Myogenic Myogenic Myogenic

pattern pattern, pattern,

complex moderate

discharges spontaneous activity

Первично-мышечный

паттерн, умеренная спонтанная активность Myogenic pattern, moderate spontaneous activity

ЭКГ

ECG

Нарушение реполяриза-

ции Repolarization disorder

Синусовая тахикардия, желудочковая аритмия, миграция водителя ритма Sinus tachycardia, ventricular arrhythmia, pacemaker migration

Нарушение в/ж проводимости, нарушение процессов реполяриза-ции Violation of intraventricular conduction, violation of repolarization processes

He проводили Not available

He проводили Not available

He проводили Did not

Норма Normal

TT Синусовая

Норма J

Normal тахикардия

Sinus tachycardia

Примечание. Ж— женщина; M — мужчина; КФК— креатинфосфокиназа; MRC (Medical Research Council Weakness Scale) — шкала количественной оценки мышечной силы; ЭКГ — электрокардиография; ЭМГ — электромиография.

Note. F —female; М — man; СРК — creatinphosphokinase; MRC—Medical Research Council Weakness Scale; ECG — electrocardiography; EMG — electromyography.

TOM9 VOL.9

32019

о >

ел

S о

Стимуляционная ЭМГ ни в одном случае не выявила нарушения проводящей функции моторных и сенсорных волокон периферических нервов; ЭМГ игольчатыми электродами у 8 пациентов выявила первично-мышечный уровень поражения в дистальных и проксимальных мышцах ног (снижение средней длительности и средней амплитуды потенциалов двигательных единиц, а также спонтанную активность мышечных волокон умеренной выраженности, с преобладанием в дистальных мышцах ног).

Троим больным (№ 1—3) с гомозиготной и компаунд-гетерозиготной мутациями гена GNE проведена магнитно-резонансная томография мышц ног: визуализирован типичный для пациентов с миопатией Но-нака паттерн вовлечения мышц с полным замещением соединительной и жировой тканью мышц голеней и мышц бедер, за исключением латеральной головки четырехглавой мышцы (рис. 1).

При секвенировании экзома идентифицировано 11 разных мутаций в гене GNE, 8 из которых были описаны ранее, а 3 мутации — Сys203Ser, Met263CysfsTer и делеция целого гена — обнаружены впервые. Спектр выявленных мутаций представлен в табл. 2, локализация выявленных мутаций в белковых доменах — на рис. 2.

Диагноз GNE-миопатии сегодня ставится крайне редко, что в первую очередь связано с отсутствием в отечественной литературе описания клинико-гене-тических характеристик больных. Для повышения информированности заинтересованных специалистов и настороженности относительно миопатии Нонака приводим описание одного из наших наблюдений.

Пациентка с GNE-миопатией с гомозиготной мутацией, нарушающей аминокислотную последовательность киназного домена, осмотрена в возрасте 26лет по поводу жалоб на прогрессирующую мышечную слабость, нарушение походки, трудности подъема с кровати и стула, поворотов в кровати, подъема рук выше горизонтального уровня, ходьбы без поддержки, неловкость в кистях.

Первые признаки заболевания появились около 4лет назад, когда окружающие обратили внимание на нарушение походки в виде «подволакивания» левой ноги и «пришлепывания» левой стопы, что приводило к частым спотыканиям и падениям. В течение года присоединились боли в спине, усиливающиеся в положении сидя и стоя, что пациентка связывала с беременностью и родами. В 25 лет установлен диагноз «миопатический синдром с нижним вялым парапарезом». Игольчатая ЭМГ мышц ног выявила миогенный паттерн с наличием спонтанной активности в виде единичных потенциалов фибрилляций и положительных острых волн. Уровень активности кре-атинфосфокиназы в сыворотке крови повышен до 372 Ед/л при норме до 190 Ед/л. В биоптате мышц обнаружены дистрофические изменения мышечных волокон, их очаговая фрагментация, гипертрофия отдельных мышечных волокон с наличием вакуолей. На электрокардиографии: синусовый ритм с частотой сердечных сокращений 67— 70 уд/мин, вертикальная электрическая ось сердца, нарушения внутрижелудочковой проводимости. Диффузные неспецифические нарушения процессов реполяризации. При эхокардиографии данных, подтверждающих наличие кардиомиопатии, не получено. На спондилограммах по-яснично-крестцового отдела позвоночника отмечается

\

1У ** .\< JL » >• ' ГУ ч . * »' * V

Рис. 1. Пациентка №4, 36лет. Результаты магнитно-резонансной томографии мышц нижних конечностей: типичный для GNE-миопатии паттерн поражения мышц — абсолютная сохранность латеральной головки четырехглавой мышцы бедра при полном замещении остальных мышц бедер и мышц голеней: а — срез мышц бедер в режиме Т1; б — срез мышц бедер в режиме Т2 STIR; в — срез мышц голеней в режиме Т1; г — срез мышц голеней в режиме Т2 STIR

Fig. 1. Patient № 4, 36 y. o. Results of the magnetic resonance imaging of leg muscles: the pattern of muscle involvement typical for GNE-myopathy is the preservation of the lateral head of the quadriceps femoris muscle with complete replacement of the other thigh muscles and lower leg muscles: a — the thigh muscles in T1 mode; б — the thigh muscles in T2 STIR mode; в — lower leg muscles in T1 mode; г — lower leg muscles in T2 STIR mode

Таблица 2. Спектр выявленных мутаций у пациентов с GNE-миопатией Table 2. The spectrum of identified mutations in patients with GNE-myopathy

№ № пациента Нуклеотидная замена, NM_001128227.2 Аминокислотная замена Aminoacid substitution Домен белка Кем и когда описана

Patient No Nucleotide substitution, NM_001128227.2 Protein domain By whom and when was described

1 c. 1985C>T p. Ala662Val Киназный Kinase Eisenberg I. и др., 2001 [4] Eisenberg I. et al., 2001 [4]

c. 608G>C p. Cys203Ser Эпимеразный Epimerase Настоящее наблюдение This observation

2 c. 1891G>A p. Ala631Thr Киназный Kinase Broccolini A. и др., 2004 [18] Broccolini A. et al., 2004 [19]

c. 173C>T p. Pro58Leu Киназный Kinase Mori-Yoshimura M. и др., 2012 [16] Mori-Yoshimura M. et al., 2012 [16]

3 c. 196 G>A p. Glu66Lys Киназный Kinase Li H. и др., 2010 [7] Li H. et al., 2010 [7]

c. 173C>T p. Pro58Leu Киназный Kinase Mori-Yoshimura M. и др., 2012 [16] Mori-Yoshimura M. et al., 2012 [16]

4 c. 1853T>C p. Ile618Thr Киназный Kinase Eisenberg I. и др., 2003 [15] Eisenberg I. et al., 2003 [15]

c. 1853T>C p. Ile618Thr Киназный Kinase Eisenberg I. и др., 2003 [15] Eisenberg I. et al., 2003 [15]

5 c. 1853T>C p. Ile618Thr Киназный Kinase Eisenberg I. и др., 2003 [15] Eisenberg I. et al., 2003 [15]

c. 1853T>C p. Ile618Thr Киназный Kinase Eisenberg I. и др., 2003 [15] Eisenberg I. et al., 2003 [15]

6 c. 1985C>T p. Ala662Val Киназный Kinase Настоящее наблюдение This observation

c. 577C>T p. Arg193Cys Эпимеразный Epimerase Del Bo R. и др., 2003 [19] Del Bo R. et al., 2003 [20]

7 c. 1853T>C p. Ile618Thr Киназный Kinase Eisenberg I. и др., 2003 [15] Eisenberg I. et al., 2003 [15]

c. 169_170delinsTT p. Ala57Phe Эпимеразный Epimerase Weihl C.C. и др., 2011 [20] Weihl C.C. et al., 2011 [21]

8 с. 2005G>T p. Ala669Ser Киназный Kinase Zhao J. и др., 2015 [12] Zhao J. et al., 2015 [12]

c. 787del p. Met263CysfsTer4 Эпимеразный Epimerase Настоящее наблюдение This observation

c. 1853T>C p. Ile618Thr Киназный Kinase Eisenberg I. и др., 2003 [15] Eisenberg I. et al., 2003 [15]

9 Делеция области гена на хромосоме 9р13.3 ????? Настоящее наблюдение This observation

UDP-GleNAc 2-эпимеразный домен / UDP-GleNAc 2-epimerase domain ManNAc киназный домен / ManNAc kinase domain

Номер кодона/ Codon number:

409 411

1

753

°°00 VJD VJD JTVO VO Ю ^JE JE JE

= < < ¿0. d.

Рис. 2. Схема локализации аминокислотных замен в доменах белка GNEу пациентов с миопатией Нонака

Fig. 2. The scheme of localization of amino acid substitutions in the domains of the GNE protein in patients with Nonaka myopathy

о*

о >

ел

S о

выпрямление физиологического лордоза. На магнитно-резонансной томографии мышц ног выявлены дистрофические изменения внутренней группы мышц таза и медиальной группы бедер, а также частично задней группы мышц бедер и голеней (4-я степень по классификации Lamminen—Jungbluth) и относительная сохранность передней группы мышц бедер. При осмотре окулиста с обеих сторон осложненная катаракта.

В течение 4 мес принимала преднизолон в дозе 50мг/сут. Несмотря на лечение мышечная слабость в ногах продолжала нарастать, и в течение года присоединилась слабость в левой руке.

При осмотре: функция черепно-мозговых нервов не нарушена, функция мимических и бульбарных мышц сохранена. Диффузная мышечная гипотония. Сила проксимальных мышц ног снижена до 1—2 баллов, дистальных мышц ног — до 0—1 баллов, проксимальных мышц рук — до 3 баллов, дистальных мышц рук — до 4 баллов, сгибателей шеи — до 2 баллов. В руках слабость в проксимальных отделах преобладает над дистальными, а в ногах — в дистальных отделах над проксимальными. Гипотрофия межкостных мышц кисти, тенара и гипотенара. Атрофия мышц голеней и стопы. Сухожильные рефлексы снижены с рук и не вызываются с ног. Нарушения чувствительности и координации не выявлено. Больная в течение последних 2 лет передвигается только с поддержкой.

При секвенировании экзома в гене GNE выявлена мутация с.1853Т>С (р.Ле618ТЪг) в гомозиготном состоянии. Данная мутация определена по критериям ACMG как вероятно патогенная, описана в базе данных мутаций Ensembl_ID_of_HGMD_record: СМ030099 как патогенная. В контрольной группе здоровыхх этой мутации не выявлено.

Обсуждение

Миопатия Нонака — редкий генетический вариант дистальной миопатии с аутосомно-рецессивным типом наследования. Считается, что основным патогенетическим механизмом болезни является нарушение си-алирования различных субстратов в мышцах.

Сегодня описано более 200 мутаций в гене GNE у больных с обсуждаемой формой дистальной миопатии. Больше всего пациентов обнаружено в Японии (>400), хотя заболевание встречается по всему земному шару. В некоторых странах выявлены мажорные мутации. Так, у 86,2 % больных из Японии чаще всего обнаруживаются мутации, приводящие к аминокислотным заменам Val603Leu и Asp207Val [8]. В странах Ближнего Востока у израильтян, арабов, караимов обнаружена мутация Met743Thr, которая с высокой вероятностью может оказаться мажорной при увеличении числа обследованных больных [17]. При обследовании больных из Китая одни авторы не обнаружили мажорных мутаций GNE-миопатией, в то время как другие показали, что у трети больных регистрируется мутация Asp207Val [12, 21]. При анализе выборки

больных из Великобритании у 63 % обнаруживались 2 мутации: Ala662Val и Asp409Tyr [13]. В литературе имеются единичные работы, посвященные анализу клинико-генетических корреляций, что обусловлено прежде всего малочисленностью выборок и выраженной аллельной гетерогенностью. Так, O. Роgoryelova и соавт. в работе 2019 г. [5], анализируя результаты проведения клинико-генетических корреляций в 11 опубликованных статьях показали, что только 20 % особенностей клинических проявлений, касающихся прежде всего возраста манифестации болезни, можно связать с типом мутаций в гене GNE. К настоящему времени в литературе имеются данные о молекулярно-генетической диагностике 759 больных c мутациями в гене GNE, однако особенности клинических появлений заболевания представлены только у половины больных [5].

Основные результаты по изучению клинико-гене-тических корреляций получены при анализе самой многочисленной выборки больных из Японии. Показано, что у больных с мутацией Val603Leu отмечается более раннее начало и тяжелое течение, чем у больных с мутацией Asp207Val [10, 16].

Необходимо отметить наличие выраженного полиморфизма клинических проявлений даже у больных, имеющих одну и ту же мутацию, что может быть обусловлено существованием генов-модификаторов. Возможные модификаторы могут быть изучены только в крупных когортных исследованиях с использованием методов секвенирования генома, метаболомики, про-теомики, эпигенетического анализа или анализа РНК.

У наблюдаемых нами пациентов наиболее часто, в 6 аллелях гена, зарегистрирована мутация с.1853Т>С (р.Пе618Т^), которая у 2 больных выявлена в гомозиготном состоянии и у 2 — в компаунд-гетерозиготном состоянии с другими мутациями. Эта мутация впервые описана в 2003 г. [15]. В 2 аллелях гена в компаунд-гетерозиготном состоянии с другими мутациями обнаружена мутация Ala662Val, впервые описанная I. Eisenberg и соавт. в 2001 г. [4], и Pro58Leu, выявленная M. Mori-Ybshimura и соавт. в 2012 г. [16]. Остальные мутации, выявленные у представленных пациентов в компаунд-гетерозиготном состоянии, были описаны ранее [7, 12, 16, 18-20].

Проведение клинико-генетических корреляций в самой большой выборке японских больных M. Mori-YOchimura и соавт. [16] показало, что у больных с гомозиготными мутациями в гене GNE, нарушающими аминокислотную последовательность киназного домена белка, отмечаются более выраженные клинические симптомы и более ранний возраст манифестации по сравнению с имеющими гомозиготные мутации в эпимеразном домене или компаунд-гетерозиготные мутации в киназном и эпимеразном домене.

У наблюдаемых нами пациентов наибольшее число мутаций (8 из 11) нарушало аминокислотную последовательность киназного домена. У половины больных

2 гомозиготные мутации нарушали аминокислотную последовательность киназного домена, и у другой половины обнаружены мутации в компаунд-гетерозиготном состоянии, приводящие к нарушению функции киназного и эпимеразного доменов. При сравнении фенотипических особенностей и тяжести клинических проявлений значимых различий не выявлено. Однако размер анализированной выборки не позволяет судить о наличии клинико-генетических корреляций. Наибольшая тяжесть клинических проявлений и ранняя инвалидизация наблюдались в 1 случае у больной с крупной делецией в области хромосомы 9р13.3.

Таким образом, настороженность относительно GNE-миопатии должна быть у пациентов со слабостью передней группы мышц голеней с дебютом в возрасте от 15 до 30 лет. К сожалению, специфических клинических, лабораторных, электрофизиологических или визуализационных признаков не существует, и диагностика миопатии Нонака сегодня основывается на сопоставлении этих данных с последующим подтверждением генетическими исследованиями путем обнаружения мутаций в обоих аллелях гена GNE, что требует проведения панельного исследования генов или секвенирования экзома/генома.

о >

S о

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Nonaka I., Sunohara N., Ishiura S., Satoyoshi E. Familial distal myopathy with rimmed vacuole and lamellar (myeloid) body formation. J Neurol Sci 1981;51(1):141—55. DOI: 10.1016/0022-510x(81)90067-8. PMID: 7252518.

2. Nishino I., Noguchi S., Murayama K. et al. Distal myopathy with rimmed vacuoles is allelic to hereditary inclusion body myopathy. Neurology 2002;59(11): 1689-93. DOI: 10.1212/01.wnl. 0000041631.28557.c6. PMID: 12473753.

3. Argov A., Yarom R. "Rimmed vacuole myopathy" sparing the quadriceps:

a unique disorder in Iranian Jews. J Neurol Sci 1984;64:33-43. DOI: 10.1016/0022-510x(84)90053-4. PMID: 6737002.

4. Eisenberg I., Avidan N., Potikha T. et al. The UDP-N-acetylglucosamine 2-ypimerase/Nacetylmannosaminekinase gene is mutated in recessive hereditary inclusion body myopathy. Nature genetics 2001;29(1):83-7.

DOI: 10.1038/ng718. PMID: 11528398.

5. Pogoryelova O., Wilson I.J., Mansbach H. et al. GNE genotype explains 20 %

of phenotypic variability in GNE myopathy. Neurol Genet 2019;5:e308. DOI: 10.1212/NXG.0000000000000308.

6. Chamova T., Guergueltcheva V., Gospodinova M. et al. GNE myopathy in Roma patients homozygous

for the p.I618T founder mutation. Neuromuscul. Disord 2015;25(9):713-8. DOI: 10.1016/j.nmd.2015.07.004. PMID: 26231298.

7. Li H., Chen Q., Liu F. et al. Clinical and molecular genetic analysis in Chinese patients with distal myopathy with rimmed vacuoles. J Hum Genet 2011;56:335-8. DOI: 10.1038/jhg.2011.15.

PMID: 21307865.

8. Mori-Yoshimura M., OyaY., Yajima H. et al. GNE myopathy: a prospective natural history study of disease progression. Neuromuscul Disord

2014;24(5):380-6. DOI: 10.1016/j.nmd.2014.02.008. PMID: 24656604. 9. Park Y.E., Kim D.S., Choi Y.C., Shin J.H. Progression of GNE-myopathy based on the patient-reported outcome. J Clin Neurol 2019;15(3):275-84. DOI: 10.3988/jcn.2019.15.3.275. PMID: 31286697.

10. Cho A., Hayashi Y.K., Monma K. et al. Mutation profile of the GNE gene

in Japanese patients with distal myopathy with rimmed vacuoles (GNE myopathy). J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014;85(8):914-7. DOI: 10.1136/jnnp-2013-305587. PMID: 24027297.

11. Chen Y., Xi J., Zhu W. et al. GNE myopathy in Chinese population: hotspot and novel mutations. Hum Genet 2019;64(1):11-6. DOI: 10.1038/s10038-018-0525-9. PMID: 30390020.

12. Zhao J., Wang Z., Hong D. et al. Mutational spectrum and clinical features in 35 unrelated mainland Chinese patients with GNE myopathy.

J Neurol Sci 2015;354:21-6. DOI: 10.1136/jnnp-2013-306314. PMID: 25986339.

13. Chaouch A., Brennan K.M., Hudson J. et al. Two recurrent mutations are associated with GNE myopathy

in the North of Britain. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014;85:1359-65. DOI: 10.1136/jnnp-2013-306314. PMID: 24695763.

14. Celeste F.V., Vilboux T., Ciccone C. Mutation update for GNE gene variants associated with GNE myopathy.

Hum Mutat 2014;35(8):915-26. DOI: 10.1002/humu.22583. PMID: 24796702.

15. Eisenberg I., Grabov-Nardini G., Hochner H. et al. Mutations spectrum of GNE in hereditary inclusion body myopathy sparing the quadriceps. Hum Mutat 2003;21(1):99.

DOI: 10.1002/humu.9100. PMID: 12497639.

16. Mori-Yoshimura M., Monma K., Suzuki N. et al. Heterozygous UDP-GlcNAc2 epimerase and N-acetilmannosa-epimerase and N-acetilmannosamine kinase domain mutations in the GNE gene result in a less severe GNE myopathy phenotype compared to homozygous N-acetilmannosamine kinase

domain mutations. J Neurol Sci 2012;318(1-2):100-5. DOI: 10.1016/j.jns.2012.03.016. PMID: 22507750.

17. Argov Z., Eisenberg I., Grabov-Nardini G. et al. Hereditary inclusion body myopathy: the Middle Eastern genetic cluster. Neurology 2003;60:1519-23. DOI: 10.1212/01.wnl. 0000061617.71839.42. PMID: 12743242.

18. Broccolini A., Ricci E., Cassandrini D. et al. Novel GNE mutations in Italian families with autosomal recessive hereditary inclusion-body myopathy. Hum Mutat 2004;23(6):632.

DOI: 10.1002/humu.92522. PMID: 15146476.

19. Del Bo R., Baron P., Prelle A. et al. Novel missense mutation and large deletion

of GNE gene in autosomal-recessive inclusion-body myopathy. Muscle Nerve 2003;28(1):113-7. DOI: 10.1002/ mus.10391. PMID: 12811782.

20. Lu X., Pu C., Huang X. et al. Distal myopathy with rimmed vacuoles: clinical and muscle morphological characteristics and spectrum of GNE gene mutationsin 53 Chinese patients. Neurol Res 2011;33:1025-31.

DOI: 10.1179/1743132811Y.0000000070. PMID: 22196754.

21. Weihl C.C., Miller S.E., Zaidman C.M. et al. Novel GNE mutations in two phenotypically distinct HIBM2 patients. Neuromuscul Disord 2011;21(2):102-5. DOI: 10.1016/j.nmd.2010.11.002. PMID: 21131200.

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ Neuromuscular DISEASES

jj Вклад авторов

> Е.Л. Дадали, С.С. Никитин: сбор материала, написание текста, окончательное утверждение версии перед сдачей в печать;

И.В. Шаркова: сбор материала, написание текста, обзор литературы; g Г.Е. Руденская: сбор материала, обзор литературы; А.Ф. Муртазина: сбор материала, обзор литературы;

0.П. Рыжкова, А.Л. Чухрова: получение данных для анализа. Authors' contributions

E.L. Dadali, S.S. Nikitin: material collection, article writing, final text approval;

1.V. Sharkova: material collection, article writing, literature review; G.E. Rudenskaya: material collection, literature review;

A.F. Murtazina: material collection, literature review; O.P. Ryzhkova, A.L. Chukhrova: obtaining data for analysis.

ORCID авторов/ORCID of authors

Е.Л. Дадали/E.L. Dadali: http://orcid.org/0000-0001-5602-2805 И.В. Шаркова/I.V. Sharkova: http://orcid.org/0000-0002-5819-4835 Г.Е. Руденская/G.E. Rudenskaya: http://orcid.org/0000-0002-8949-0581 С.С. Никитин/S.S. Nikitin: http://orcid.org/0000-0003-3292-2758 А.Ф. Муртазина/A.F. Murtazina: http://orcid.org/0000-0001-7023-7378 О.П. Рыжкова/О.Р. Ryzhkova: https://orcid.org/0000-0003-1285-9093 А.Л. Чухрова/A.L. Chukhrova: http://orcid.org/0000-0002-5474-4713

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Финансирование. Исследование проводилось без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.

Статья поступила: 01.07.2019. Принята к публикации: 09.09.2019. Article received: 01.07.2019. Accepted for publication: 09.09.2019.