CC BY
36
DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-163-3-31-37 УДК: 616-022.7.9; 616.37-002.
Клинико-функциональные особенности больных хроническим панкреатитом и сопутствующим helicobacterpylori-ассоциированным гастритом
Домрачева Е. В., Сарсенбаева А. С.
ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, 454092, Российская Федерация, Уральский федеральный округ, Челябинская область, г. Челябинск, ул. Воровского, 64
Clinical and functional features of patients with chronic pancreatitis and related helicobacter pylori-associated gastritis
E. V. Domracheva, A. S. Sarsenbaev8
FSBEI HE SUSMU MOH Russia, 454092, Russian Federation, Ural Federal District, Chelyabinsk region, Chelyabinsk city, Vorovskogo street, 64
Для цитирования: Домрачева Е. В., Сарсенбаева А. С. Клинико-функциональные особенности больных хроническим панкреатитом и сопутствующим helicobacter pylori-ассоциированным гастритом. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019;163(3): 31-37. DOI: 10.31146/1682-
8658-ecg-163-3-31-37
For citation: Domracheva E. V., Sarsenbaevа A. S. Clinical and functional features of patients with chronic pancreatitis and related helicobacter pylori-associated gastritis. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2019;163(3): 31-37. (In Russ.) DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-163-3-31 -37
Домрачева Екатерина Владимировна, аспирант кафедры терапии Института дополнительного профессионального образования
Сарсенбаева Айман Силкановна, декан ИДПО, кафедра терапии ИДПО, профессор, д.м.н. Ekaterina V. Domracheva, graduate student; Scopus Author ID: 57206222066
Aiman S. Sarsenbaeva, Dean of the ICPE, Department of Therapy ICPE, Professor, Doctor of Medical Sciences; Scopus Author ID: 8580282400
И Corresponding author: Домрачева
Екатерина Владимировна Ekaterina V. Domracheva
agelstar. es@gmail.com
Резюме
Цель исследования. Оценить состояние кислотопродуцирующей функции желудка у больных с различной степенью функциональной недостаточности поджелудочной железы при наличии сопутствующего Helicobacter pylori-ас-социированного гастрита.
Материалы и методы: обследовано 77 больных с хроническим панкреатитом и сопутствующим Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом. Группу контроля составили 56 больных с хроническим панкреатитом без Helicobacter pylori-ассоциированного гастрита. Диагностика хронического панкреатита базировалась на анамнестических, клинических данных, инструментальных исследованиях (МСКТ). Экзокринная функция поджелудочной железы оценивалась по содержанию панкреатической эластазы в кале. Диагностика инфекции H.pylori проводилась морфологическим методом, уреазным дыхательным тестом 13С, методом иммуноблоттинга. Всем больным осуществлялось эндоскопическое исследование желудка. У части больных определяли уровень гастрина 17 в крови. Статистическая обработка проводилась с использованием пакетов прикладных программ SPSS Statistic 17.0.
Результаты. Болевой синдром значимо чаще отмечен у H.pylori-позитивных больных с хроническим панкреатитом (93,2%, р=0,045), при этом чаще отмечены эпигастральные боли (30,7% против 12,5% контрольной группы, р=0,48). У больных с хроническим панкреатитом с интенсивным болевым синдромом в 66,7% случаев выявлена комбинация белков р26, р19 и р17 с CagA H.pylori. У больных хроническим панкреатитом с сопутствующим Helicobacter pylori-ас-социированным гастритом уровень гастрина выходил за пределы нормальных значений в 57,1% случаев (группа контроля — 18,2%, р=0,048) и был ниже нормы у 42,9% больных. Среднее значение гастрина у больных исследуемой группы было ниже (3,140±0,802 пмоль/л), чем в контрольной группе (4,833+1,594 пмоль/л, р=0,045). У больных с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы уровень гастрина был понижен/повышен в 75% случаев (р=0,014). У больных с тяжелым хроническим панкреатитом значимо чаще уровень гастрина не соответствовал норме (р=0,041). CagA VacA-позитивные штаммы статистически значимо чаще выявлены у больных с алкогольным хроническим панкреатитом и коррелируют с тяжестью заболевания.
Заключение. Инфекция Helicobacter pylori вносит вклад в разнообразие клинических проявлений у больных с хроническим панкреатитом. Helicobacter pylori — позитивный статус у больных с хроническим панкреатитом ассоциирован с более интенсивной кислотопродукцией в желудке, стимулируемой гастрином. Тяжесть морфологических
изменении при хроническом панкреатите, а также внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы коррелирует с CagA-позитивными штаммами Helicobacter pylori и колебаниями уровня гастрина в межпищеварительном периоде.
Ключевые слова: хронический панкреатит, Helicobacter pylori, гастрин, внешнесекреторная недостаточность
Summary
Purpose of the study. To assess the state of the acid-producing function of the stomach in patients with varying degrees of functional insufficiency of the pancreas in the presence of Helicobacter pylori-associated gastritis.
Materials and methods: 77 patients with chronic pancreatitis and concomitant Helicobacter pylori-associated gastritis were examined. The control group consisted of 56 patients with chronic pancreatitis without Helicobacter pylori-associated gastritis. Diagnosis of chronic pancreatitis was based on anamnestic, clinical data, instrumental studies (MSCT). The exocrine function of the pancreas was assessed by the content of pancreatic elastase in the feces. Diagnosis of H. pylori infection was carried out by the morphological method, urease respiratory test 13C, by immunoblotting. All patients underwent endoscopic examination of the stomach. In some patients, the level of gastrin 17 in the blood was determined. Statistical processing was carried out using SPSS Statistic 17.0 application software packages.
Results. Pain syndrome was significantly more frequently observed in H.pylori- positive patients with chronic pancreatitis (93.2%, p = 0.045), while more often epigastric pain was observed (30.7% versus 12.5% of the control group, p = 0.48). In patients with chronic pancreatitis with an intense pain syndrome, in 66.7% of cases, the combination of proteins p26, p19 and p17 with CagA H.pylori was detected. In patients with chronic pancreatitis with concomitant Helicobacter pylori-associated gastritis, the level of gastrin was outside the normal range in 57.1% of cases (control group — 18.2%, p = 0.048) and was below normal in 42.9% of patients. The average value of gastrin in patients of the studied group was lower (3.140 ± 0.802 pmol / l) than in the control group (4.833 ± 1.594 pmol / l, p = 0.045). In patients with exocrine pancreatic insufficiency, the level of gastrin was reduced / increased in 75% of cases (p = 0.014). In patients with severe chronic pancreatitis, gastrin levels were significantly more often not normal (p = 0.041). CagA VacA — positive strains were statistically significantly more frequently detected in patients with chronic alcoholic pancreatitis and correlated with the severity of the disease.
Conclusion. Helicobacter pylori infection contributes to a variety of clinical manifestations in patients with chronic pancreatitis. Helicobacter pylori — a positive status in patients with chronic pancreatitis is associated with more intense gastric acid-induced acid production in the stomach. The severity of morphological changes in chronic pancreatitis, as well as exocrine pancreatic insufficiency correlates with CagA- positive strains of Helicobacter pylori and fluctuations in gastrin levels in the digestive period.
Keywords: chronic pancreatitis, Helicobacter pylori, gastrin, exocrine insufficiency
Хронический панкреатит (ХП) - длительное воспалительное заболевание поджелудочной железы (ПЖ), проявляющееся необратимыми морфологическими изменениями, которые вызывают боль и/ или стойкое снижение функции [1]. Среди заболеваний желудочно-кишечного тракта на долю ХП приходится до 9% от всех случаев. В современной гастроэнтерологии вопросы, касающиеся диагностики и лечения ХП, стоят особенно остро. При том, что заболеваемость ХП неуклонно растет, до сих пор вызывают трудности вопросы верификации данного заболевания, отсутствует общепринятая классификация, не разработаны единые лекарственные подходы в лечении ХП. Вопросы этиопатогенеза ХП тесным образом связаны с механизмами регуляции секреции ПЖ. В настоящее время общепринята точка зрения о ведущем значении желудочно-кишечных гормонов в гуморальной регуляции экзокринной секреции ПЖ. Большое количество работ посвящено изучению взаимосвязи кислотной продукции желудка и функционирования ПЖ. Экспериментально показана прямая корреляция между концентрацией кислоты в желудке и секрецией ПЖ. Наоборот, ощелачивание содержимого желудка на пике его
секреторной деятельности приводит к снижению функциональной активности ПЖ [2].
В недавнем исследовании [3] авторы изучали связь между трипсином, химотрипсином и панелью желудочно-кишечных гуморальных факторов у пациентов после эпизода алкогольного и неалкогольного панкреатита. Авторы выяснили, что гастрин, холецистокинин (ХК) и вазоактивный кишечный пептид достоверно ассоциировались с повышением уровня химотрипсина при алкогольном панкреатите. Грелин был достоверно связан с повышением уровня трипсина при алкогольном панкреатите.
В исследовании W. L. Peterson, С. С. Barnett [4] учеными была установлена повышенная пост-прандиальная секреция гастрина у пациентов с положительным H. pylori статусом по сравнению с группой пациентов с отрицательным H. pylori статусом. В этом же исследовании показана достоверно более высокая секреция ферментов ПЖ - амилазы, липазы, химотрипсина, а также регулирующего гормона гастрина в межпищеварительном периоде у носителей инфекции H. pylori по сравнению со здоровыми лицами. Существуют исследования, в которых [5] показано
увеличение синтеза белка в ткани ПЖ и увеличение сывороточного гастрина в ответ на введение NH4OH в двенадцатиперстную кишку (ДПК). Другие авторы (Y. Hori, Y. Takeyama) [6] отметили снижение секреции амилазы в панкреатоацину-сах крыс при воздействии вакуолизирующего цитотоксина H. pylori. Таким образом, данные, полученные учеными неоднозначны и порой противоречивы. Не до конца изученными остаются особенности желудочной кислотопродукции
у больных с H. pylori инфекцией при наличии патологических воспалительно-фибротических трансформаций в ткани ПЖ, что и легло в основу нашего исследования.
Цель исследования: оценить состояние кисло-топродуцирующей функции желудка у больных с различной степенью функциональной недостаточности поджелудочной железы при наличии сопутствующего Helicobacter pylori-ассоциирован-ного гастрита.
Материалы и методы
В исследование вошли 133 больных с хроническим панкреатитом билиарной и алкогольной этиологии (54 мужчин, средний возраст 54,667±5,244 лет; 79 женщин, средний возраст 55,333± 4,761 лет). Средний стаж заболевания составил 12,32±4,278 лет. Диагноз хронического панкреатита был верифицирован высокотехнологичным лучевым методом диагностики (МСКТ с внутривенным контрастированием) и классифицирован по степени тяжести в соответствии с Кембриджской классификацией. Внешнесекреторную функцию ПЖ оценивали по содержанию эластазы 1 в кале иммуноферментным методом. У части больных определяли уровень на-тощакового гастрина 17. При значении гастрина 17 в венозной крови, взятой натощак, менее 1 мполь/л, определяли содержание гастрина 17 в крови после белкового завтрака. Из исследования исключались больные, уровень гастрина которых не поднялся после стимуляции. За 7 дней до сдачи анализов пациенты не принимали препараты, угнетающие секрецию кислоты в желудке, антациды и нестероидные противовоспалительные препараты. Всем больным проведена диагностика инфекции H. pylori (использовался гистологический метод, иммуноблот IgG, уреазный дыхательным тестом 13С). Методом иммуноблоттинга IgG определяли генетические особенности штаммов H. pylori и спектр неспецифичных и специфичных антигенов H. pylori, в том числе: неспецифичные белки, к числу которых относятся белки с молекулярной массой 75 кДа, 50 кДа, 41 кДа, 57 кДа, 67 кДа, 66 кДа, 54 кДа; далее - видоспецифичные и предположительно специфичные белки: 19 кДа, 17 кДа,33 кДа, 30 кДа; а также высокоспецифичные белки -120 ^(CagA), 95 кДа^асА), 29 кДа(№еА), 26 кДа. Всем больным проводилось эндоскопическое
исследование желудка по общепринятой методике с использованием гастроскопов Olympus (Япония). Во время ЭГДС пациентам выполнялась биопсия в 2х точках из антрального отдела желудка на расстоянии 2-3 см от привратника и со средней трети тела желудка по большой и малой кривизне. Для выявления H. pylori тканевые срезы окрашивались 0,1% водным раствором метиленового голубого. Степень обсемененности H. pylori оценивали согласно критериям Аруина Л. И. с соавт. (1993). Оценку морфологических изменений слизистой оболочки желудка (СОЖ) в антральном отделе и в теле желудка проводили по визуально - аналоговой шкале (Dixon M. F. etal., 1994). Состав и плотность клеточного инфильтрата в биоптате СОЖ определяли в 1 мм3 гистологического среза (1 мм = 1000 мкм). Больные с хроническим панкреатитом и сопутствующим H. pylori-ассоциированным гастритом составили группу исследования (n=77). В группу контроля вошли больные хроническим панкреатитом без сопутствующего H. pylori-ассо-циированного гастрита (n=56). Группы были сопоставимы по полу, возрасту и длительности ХП. Статистическая компьютерная обработка проводилась с использованием пакетов прикладных программ SPSS Statistic 17.0. Для порядковых и номинальных данных рассчитывали абсолютное значение и относительную частоту (в процентах). При сравнении групп по данным этого типа использовали критерий хи-квадрат Пирсона. Для порядковых данных использовали также критерий Манна-Уитни при сравнении двух групп. В качестве описательной статистики для количественных показателей приводили среднее арифметическое (М) со стандартной ошибкой среднего (m). Статистически значимыми различия считали при р < 0,05.
Результаты
В клинической картине у всех исследуемых больных преобладала абдоминальная боль (87,97% больных, п=117): в 72,65% случаев - боль типа А (п=85), в 27,35% - боль типа В (п=32), похудание (в 54,89% случаев, п=73), вздутие живота (46,6% случаев, п=62). Боли носили постпрандиальный характер в 78,4% случаев у больных с ХП и сопутствующим Н. руЬп'-ассоциированным гастритом, что незначительно больше по сравнению с группой контроля (65,6%). Боли голодного характера отмечены только в группе больных с ХП и сопутствующим
Н. ру/оп-ассоциированным гастритом (4,5% случаев). Боли без четкой связи с приемом пищи чаще отмечены в группе больных с ХП без сопутствующего Н. руЬп'-ассоциированного гастрита (12,5% случаев). Однако, различия болевого синдрома в зависимости от приема пищи не были статистически значимы. В группе больных с ХП с сопутствующим Н. руЬп'-ассоциированным гастритом преобладали опоясывающие боли (53,4% больных), несколько реже отмечены боли в левом подреберье -у 37,5% больных и в эпигастрии - у 30,7% больных.
Следует отметить отличия по локализации болей у больных с ХП без сопутствующего H. pylori-ас-социированного гастрита. Так, в данной группе больных преобладали боли в левом подреберье (53,1% больных), реже отмечены опоясывающие боли (в 40,6% случаев), относительно редко отмечены эпигастральные боли (в 12,5% случаев). Однако, статистически значимые различия установлены только по локализации болей в эпигастрии. В группе больных с ХП с сопутствующим H. pylori-ассо-циированным гастритом преобладали слабоинтенсивные боли (50% больных), как и в группе больных с ХП без сопутствующего H. pylori-ассоциирован-ного гастрита (отмечены у 53,1% больных), реже встречались умеренные боли. Выраженные боли не были характерны для исследуемых больных. Средний балл боли у больных с ХП с сопутствующим
H. pylori-ассоциированным гастритом составил
I,4 балла; в группе больных с ХП без сопутствующего H. pylori-ассоциированного гастрита средний балл боли был значимо ниже и составил 1,0 балл (хи-квадрат 8,289; p=0,040). У больных с ХП с выраженным болевым синдромом преобладали VacA- и CagA-позитивные штаммы (66,7% больных), а также штаммы H. pylori, экспрессирующие высоко- и видоспецифияные белки р30, р26, р19 (100% больных). У больных с ХП со слабовыражен-ным болевым синдромом преобладали штаммы H. pylori с представительством таких факторов па-тогенности, как субъеденицауреазы А и р17 (82,4% больных) и штаммы экспрессирующие р26, р19 (79,4% больных).
Проведен анализ лабораторных показателей у больных с ХП с сопутствующим H. pylori-ассо-циированным гастритом и у больных с ХП без сопутствующего H. pylori-ассоциированного гастрита. Из патологических отклонений биохимических показателей у больных с ХП с сопутствующим H. pylori-ассоциированным гастритом обращает внимание повышение печеночного цитолитиче-ского фермента АЛаТ (максимально до 51 ед/л), общего билирубина (максимально до 25,6 ммоль/л), ГГТП (максимально до 64 ед/л), преимущественно у больных с ХП алкогольной этиологии. Для больных этой группы была характерна гиперли-пидемия (среднее содержание общего холестерина составило 5,750±1,611 ммоль/л). У третей части больных ХП с сопутствующим H. pyleri-ассоции-рованным гастритом отмечена гиперамилаземия (максимальные значения - 151 ед/л, среднее значение 108,94±25,317 ед/л). Важно отметить, что в результате сравнительного анализа параметров венозной крови на функциональные пробы печени у больных с ХП с H. pylori-ассоциированным гастритом и у больных с ХП без H. pyleri-ассоцииро-ванного гастрита получены минимальные отличия, статистически незначимые.
Внешнесекреторная недостаточность (ВСН) ПЖ по содержанию эластазы 1 в кале выявлена у 26,3% больных и во всех случаях соответствовала легкой степени (средний уровень эластазы 194,5±3,6мкг/г). Мы изучили внешнесекреторную активность ПЖ у больных с ХП с сопутствующим H. pyleri-ассоци-ированным гастритом и без H. pylori.Среди больных с ХП с внешнесекреторной недостаточностью
в равной мере представлены больные с позитивным и негативным H. pylori статусом. У больных с ХП с сопутствующим H. pylori-ассоциированным гастритом внешнесекреторная недостаточность выявлена у 28,6% больных, в контрольной группе у 36,4% больных (различия статистически не значимы, р=0,678). Проведен анализ генотипов H. pylori у больных с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ. У больных с ХП с сопутствующим H. pylori-ас-социированным гастритом и внешнесекреторной недостаточностью ПЖ легкой степени у всех больных выявлены штаммы H. pylori с экспрессией CagA (р=0,048), при этом цитотоксин CagA у этих больных определялся в ассоциации с белками наружной мембраны р30, р26, р17, р19; в 75% случаев -штаммы с экспрессией комплекса уреазы с белками р26, р19, р17; комплекс р33 с белками р26, р19, р17 выявлен в 25% случаев.
У больных ХП с сопутствующим H. pylori-ас-социированным гастритом уровень базального гастрина выходил за пределы нормальных значений в 57,1% случаев (значимо чаще по сравнению с группой контроля - 18,2%, р=0,048) и был ниже нормы у 42,9% больных. Среднее значение гастрина, не выходящего за пределы нормы (1-7 пмоль/л), у больных ХП с сопутствующим H. pylori-ассоци-ированным гастритом было значимо ниже по сравнению с группой контроля (3,140±0,802 пмоль/л в исследуемой группе и 4,833±1,594 пмоль/л в группе контроля, р=0,045).
При проведении инструментальных методов исследования в исследуемых группах выявлены следующие признаки хронического панкреатита: у48,87% больных - увеличение размеров ПЖ (менее двух норм), гетерогенность паренхимы, у 35,34% больных - неровность контуров ПЖ, повышение эхогенности стенки протоков, увеличение размеров ПЖ, неоднородность паренхимы, у 15,79% больных помимо изменений размеров, контуров, протоков ПЖ, гетерогенности паренхимы, выявлены единичные полости размером более 10 мм (преимущественно с локализацией в головке ПЖ).
Также в нашем исследовании проведен анализ внешнесекреторной функции у больных с ХП с различной степенью выраженности морфологических изменений ПЖ (таблица 1). В представленных в таблице данных прослеживается четкая прямая корреляция внешнесекреторной недостаточности ПЖ с тяжестью ХП, что согласуется с проведенными ранее в этой области исследованиями (О. Н. Минушкин, 2011).
При исследовании изменений структуры ПЖ по данным КТ не выявлено статистически значимых различий у больных с ХП с сопутствующим H. pylori-ассоциированным гастритом и у больных контрольной группы (таблица 2).
При анализе генотипов H. pylori выявлены статистически значимые различия генетического представительства H. pylori у больных с ХП алкогольной этиологии и больных с билиарнозависимым ХП. Белок наружной мембраны р30 достоверно чаще выявлен у больных с ХП билиарнозависимой природы (87,1% больных) по сравнению с больными ХП алкогольной этиологии (59,4%, хи-квадрат 6,172, р=0,032). CagAVacA-позитивные штаммы статистически значимо чаще выявлены у больных
Эластаза 1 в кале, мкг/г
Более 200 (ВСН отсутствует)
100-200
(ВСН легкой степени)
Группы больных
Степень тяжести ХП по данным КТ
Умеренно-тяжелый т Легким ХП, n=65 „ Тяжелый ХП, n=21
ХП, n=47
Значимость, р
100%
93,6%
61,9%
0,014
0%
6,4%
38,1%
Степень тяжести ХП по данным КТ
Легкий ХП, n=65
Умеренно-тяжелый ХП, n=47
Тяжелый ХП, n=21
Значимость, р
Больные с ХП с сопутствующим H. pylori-ассоциированным гастритом
50,7%
75,2%
40,4%
Больные с ХП без сопутствующего H. pylori-ассоциированного гастрита (контроль)
0,393
49,3%
24,8%
59,6%
Таблица 1.
Внешнесекреторная функция по содержанию эластазы 1 в кале у больных с хроническим панкреатитом различной степени тяжести
Table 1.
Excretory function according to the content of elastase 1 in the feces in patients with chronic pancreatitis of varying severity
Таблица 2.
Степень тяжести хронического панкреатита по данным компьютерной томографии в исследуемых группах
Table 2.
The severity of chronic pancreatitis according to computed tomography in the studied groups
Степень тяжести ХП по данным КТ
Гастрин 17
Легкий ХП, n=12 УмеРенн° Тяжелый ХП, n=5 тяжелый ХП, n=8
Значимость, р
Соответствует норме
83,3%
50,0%
20,0%
Не соответствует норме (выше или ниже нормы)
16,7%
50%
80%
0,041
с алкогольным ХП (28,1% больных) по сравнению с ХП билиарнозависимой этиологии (6,5% больных, хи-квадрат 5,132, р=0,038). Комбинация белков наружной мембраны р26, р19, р17 выявлена у 73% больных. «Классические» патогенные штаммы H. pylori (позитивные по CagA+ и VacA+) выявлены 17,5% больных. Комбинация компонентов гликокаликса р26, р19, р17 отмечена в ассоциации с р30 у 55,6% больных, а в ассоциации с р33 - у 47,6%. Комплекс р26, р19, р17 с уреазойА выявлен у 60,3% больных. Комплекс уреазы А, р26, р19, р17 ассоциировался с р33 у 38,1%, а с р30 - у 44,4% больных. Сочетание уреазы А с белками наружной мембраны р33, р30, р26, р19, р17 отмечено у 27% больных.
В нашей работе проводилось исследование уровня гастрина у больных ХП различной степени тяжести по данным КТ (таблица 3). У больных с тяжелым ХП значимо чаще уровень гастрина не соответствовал норме. У больных с легким ХП значимо чаще уровень гастрина соответствовал нормальным значениям (р=0,041).
Анализ уровня гастрина у больных с ХП, сопровождаемом внешнесекреторной недостаточностью ПЖ, показал, что у больных с ХП без внешнесекреторной недостаточности уровень гастрина был в пределах нормы в 76,5% случаев, тогда как у больных с ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ легкой степени лишь у 25% больных и как правило, изменен (понижен/повышен) - в 75% случаев (хи-квадрат 6,005, р=0,014). У больных с CagA-по-зитивными штаммами с H. pylori базальный га-стрин выходил за предельные значения в 50,0% случаев, также как и у больных с VacA-позитив-ными штаммами и в 40% случаев был понижен.
При носительстве VacA+ CagA+ штаммов H. pylori патологические значения базального гастрина регистрировались у 42,9% больных, в 28,5% случаев гастрин был менее 1,0 пмоль/л. У больных с штаммами H. pylori, экспрессирующими субъединицу А уреазы гастрин был за пределами физиологических показателей у 44,4% больных и в 33,3% случаев - понижен. У больных с наличием штаммов H. pylori, экспрессирующих комплекс белков р30, р26, р19, р17 уровень базального гастрина выходил за пределы нормальных значений у 55,6% больных, при этом в 33,3% случаев был понижен; экспрессирующих комплекс р33, р26, р19, р17 - у 57,1% больных (понижен в 42,9% случаев), комплекс уреазы А с белками р26, р19, р17 - у 58,3% больных (понижен в половине случаев).
У больных с ХП легкой степени тяжести по данным КТ и сопутствующим H. pylori - ассоциированным гастритом в 50% случаев выявлена экспрессия белков р30, р26, р17, р19, комплекс р33 с белками р26, р19, р17 - в 50% случаев. Комплекс субъединицы А уреазы с белками р26, р19, р17 выявлен у всех больных с легкой степенью тяжести ХП. VacA-CagA-позитивные штаммы, а также штаммы, экс-прессирующие уреазу выявлены в 66,7% случаев среди больных с легкой степенью ХП. У больных с ХП умеренно-тяжелой степени по данным КТ и сопутствующим H. pylori - ассоциированным гастритом в 83,3% случаев выявлена экспрессия белков р30, р26, р17, р19 комплекс р33 с белками р26, р19, р17 - в 33,3% случаев. Комплекс субъединицы А уреазы с белками р26, р19, р17 выявлен в 83,3% случаев с умеренно-тяжелой степенью тяжести ХП. На долю CagA-позитивных штаммов пришлось 16,7% случаев
Таблица 3.
Корреляция уровня гастрина 17 в крови и степени тяжести хронического панкреатита по данным компьютерной томографии Table 3.
Correlation of the level of gastrin 17 in the blood and the severity of chronic pancreatitis according to computed tomography
среди больных с умеренно-тяжелой степенью тяжести ХП, доля VacA-позитивных штаммов и штаммов с экспрессией уреазыА - 66,7%, VacA- CagA-пози-тивных штаммов - 33,3%. У больных с ХП тяжелой степени по данным КТ и сопутствующим H. pylori -ассоциированным гастритом в 50% случаев выявлена экспрессия белков р30, р26, р17, р19 комплекс р33
с белками р26, р19, р17 - в 100% случаев. Экспрессия уреазы А, а также комплекс субъединицы А уреа-зы с белками р26, р19, р17 выявлен в 50% случаев с тяжелой степенью ХП. CagA-VacA-позитивные штаммы H. pylori у больных с тяжелой степенью ХП выявлены в 50% случаев, штаммы позитивные по CagA - у всех больных.
Обсуждение
Инфекция H. pylori вносит разнообразие в клиническую картину ХП. Болевой синдром статистически значимо чаще отмечен у H. pylori-позитивных больных с ХП (93,2%) по сравнению с группой контроля (78,1%, р=0,045), при этом значимо чаще отмечены эпигастральные боли (30,7% случаев) по сравнению с контрольной группой (12,5%, р=0,048). У больных с ХП с интенсивным болевым синдромом в 66,7% случаев выявлена комбинация высоко- и видоспецифичных белков р26, р19 и р17 с CagAH. pylori. У больных с CagA-позитив-ными штаммами H. Pylori уровень базального гастрина выходил за пределы физиологических значений в 50,0% случаев, при этом в 40% случаев его уровень был понижен, но при сочетании ХП и H. pylüri-ассоциированного гастрита уровень базального гастрина был значимо ниже по сравнению с группой контроля. Полученные данные отражают корреляцию H. pylori-позитивного статуса с более интенсивной кислотопродукцией слизистой оболочкой желудка, стимулируемой гастрином, а также рН-зависимый механизм стимуляции секреции ПЖ (Ю. А. Кучерявый, 2010). Повышенное кислотообразование в желудке и пассаж гиперацидного химуса в просвет ДПК приводит к избыточной стимуляции синтеза энте-роцитами секретина и холецистокинина, что увеличивает нагрузку на панкреатоацинусы, а также повышает вязкость панкреатического секрета [2]. Пониженная кислотопродукция в желудке по механизму отрицательной обратной связи усиливает секрецию гастрина, обладающего, в том числе и холецистокинин-подобным действием [7]. H. pylori-позитивный статус у больных с ХП, по нашим данным, также определяет тяжесть морфологических изменений при ХП, а внешнесекреторная недостаточность ПЖ коррелирует с колебаниями уровня гастрина в межпищеварительном периоде. При этом CagAVacA-позитивные штаммы ассоциируются с более выраженными структурными изменениями ПЖ, а также с внеш-несекреторной недостаточностью у больных с ХП. Возможно, факторы патогенности H. pylori способны потенциировать действие друг друга, отягощая выраженность воспалительного ответа и, как следствие, усугублять функциональную недостаточность ПЖ при ХП. При поступлении кислого содержимого из желудка в ДПК под влиянием образующихся в ее слизистой оболочке интерстициальных гормонов секретина и хо-лецистокинина-панкреозимина (ХКЦ-ПЗ) ПЖ вырабатывает и выделяет большое количество панкреатического сока. «Секретиновый сок» богат бикарбонатами, но беден ферментами, так как при
этом не стимулируются панкреоциты ацинусов, вырабатывающие ферменты. ХЦК-ПЗ действует на панкреоциты ацинусов, стимулируя выработку и выделение панкреатических ферментов. Таким образом, ацидификация ДПК закономерно приводит к стимуляции внешней секреции ПЖ и повышенной нагрузке на панкреоциты ацинусов.
Таким образом, избыточная кислотная продукция желудка поддерживает ацинозную систему ПЖ в состоянии постоянной активности, а при наличии определенных условий (патологических изменений в ткани или протоковой системе ПЖ) способствует обострению хронического панкреатита [8].
Большой научный интерес вызывает потенциально возможное влияние H. pylori на функциональную активность и состояние ПЖ. H. pylori ингибирует синтез и выброс желудочными D-клет-ками соматостатина, что приводит к повышению желудочной кислотной секреции через увеличение плотности G-клеток и усилению синтеза гастрина в антральном отделе желудка. Ацидификация двенадцатиперстной кишки, как было указано выше, может стимулировать панкреатическую секрецию посредством выделения секретина, а гастрин проявляет слабый холецистокинин-подобный эффект.
Важно отметить, что экзокринная недостаточность ПЖ у больных с ХП вторично приводит к закислению ДПК как в постпрандиальный, так и в межпищеварительный период. При значении рН ниже 4,5 секретин-релизинг пептид стимулирует выработку секретина энтероцитами. Также известно, что ХК-рилизинг фактор и секретин-рилизинг фактор распадаются под действием интрадуоде-нальных протеаз. Соответственно, при пониженном содержании протеаз в двенадцатиперстной кишке происходит кумуляция рилизинг-факторов с последующим усилением выработки секретина и ХК, влекущим закономерное увеличение секреции ПЖ. Основным антагонистом рилизинг-фак-торов выступает трипсин. Угнетение активности трипсина происходит при снижении pH в просвете двенадцатиперстной кишки ниже 3 и наблюдается при значительном снижении синтеза бикарбонатов на фоне нарушенной экзокринной функции ПЖ вследствие фиброза большей части ПЖ при ХП. Таким образом, снижение pH в просвете ДПК ниже 4,5 сопровождается усилением выработки стимулирующих панкреатическую секрецию гормонов (секретин, ХК), повышенной нагрузкой на ацинусы. Под действием этиологических факторов происходит изменение состава панкреатического сока, увеличение содержания белка с образованием «пробок», обтурирующих мелкие протоки
pancreas. Развивающийся фиброз ПЖ, уменьшение количества активных ацинусов сопровождается снижением выработки бикарбонатов, вторичной ацидификацией и сгущением секрета, внутрипро-токовой панкреатической гипертензией, усилением
недостаточности внешнесекреторной функции ПЖ [2]. Таким образом, при ХП на фоне нестабильных значений интрагастрального и интрадуоденально-го рН формируется порочный круг патофизиологических событий.
Выводы
1. Болевой синдром статистически значимо чаще отмечен у H. py/oп-позитивных больных с ХП (93,2%) по сравнению с группой контроля (78,1%, р=0,045), при этом значимо чаще отмечены эпи-гастральные боли у больных с ХП с сопутствующим H. py/oп-ассоциированном гастритом (30,7% случаев) по сравнению с контрольной группой (12,5%, р=0,048).
2. CagAVacA-позитивные штаммы статистически значимо чаще выявлены у больных с алкогольным ХП (28,1% больных) по сравнению с ХП билиарной этиологии (6,5% больных, хи-квадрат
5,132, р=0,046). CagAVacA-позитивные штаммы ассоциируются с более интенсивной кислото-продукцией желудка, а также с тяжестью структурных изменений ПЖ и внешнесекреторной недостаточностью у больных с ХП.
3. H. pylori-позитивный статус у больных с ХП ассоциирован с более интенсивной кислотопродукци-ей слизистой оболочкой желудка, стимулируемой гастрином. Тяжесть морфологических изменений при ХП, а также внешнесекреторная недостаточность ПЖ коррелирует с колебаниями уровня гастрина в межпищеварительном периоде.
Литература | References
1. Окороков А. Н. Диагностика болезней внутренних органов: Т. 1. Диагностика болезней органов пищеварения. М.: Мед. лит., 2000.- С. 560.
Okorokov A. N. Diagnostika boleznej vnutrennih organ-ov: T.1. Diagnostika boleznej organov pishchevareniya [Diagnosis of diseases of internal organs: Vol.1. Diagnosis of diseases of the digestive system.]. M.: Med. lit., 2000, 560 p.
2. Кучерявый Ю. А. Инфекция Helicobacter pylori и заболевания поджелудочной железы. Клиническая фармакология и терапия.-2004.- Т. 13. № 1.- C. 40-43. Kucheryavyj YU.A. Infekciya Helicobacter pylori i zabolevaniya podzheludochnoj zhelezy [Helicobacter pylori infection and pancreatic diseases]. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya - Clinical pharmacology and therapy, 2004, Vol.13., no.1, pp. 40-43.
3. Bharmal S. H., Pendharkar S. A., Singh R. G. et al. Associations between gastrointestinal humoral factors and pancreatic proteolytic enzymes in alcohol-related versus non-alcohol-related pancreatitis // Alcohol. -2018. -76:1-10.
4. Peterson W. L, Barnett С. С, Evans D. J. Jr. et al. Acid secretion and serum gastrin in normal subjects and patients with duodenal ulcer: the role of Helicobacter pylori // Am. J. Gastroenterol.- 1993.- Vol.88.- P. 2038-2043.
5. Jaworek J., Bilski J., Jachimczak B. et al. The effects of ammonia on pancreatic enzyme secretion in vivo and in vitro // J. Physiol. Pharmacol.- 2000.- Vol.51.-P. 315-332.
6. Hori Y., Takeyama Y, Shinkai M. et al. Inhibitory effect of vacuolating toxin of Helicobacter pylori on enzyme secretion from rat pancreatic acini // Pancreas.- 1999.-Vol.18.- P. 324-327.
7. Solomon Т. Е., Jaworek J. Comparative potencies of chole-cystokinin and gastrin for gastric and pancreatic secretion in dogs // Gastroenterology.- 1984.- Vol. 86.-P. 1260.
8. Маев И. В., Самсонов А. А. Болезни двенадцатиперстной кишки. М.: «МЕДпресс-информ».- 2005.- 512 с. Maev I. V., Samsonov A. A. Bolezni dvenadcatiperstnoj kishki [Diseases of the duodenum]. Moscow, MED-press-inform, 2005, 512 p.
