CC BY
36УДК 616-006.36:615.256(045)
КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ УЛИПРИСТАЛА АЦЕТАТА В ТЕРАПИИ МИОМЫ МАТКИ
Шперлинг Н. В.1, Венгеровский А. И.2, Лебедева Я. А.3
'ФГБУ «Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины» МО РФ, 195043, ул. Лесопарковая, д. 4, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
2ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 634050, Московский тракт, д. 2, г. Томск, Российская Федерация
3ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 191015, ул. Кирочная д. 41, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
Для корреспонденции: Шперлинг Наталья Владимировна, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник ФГБУ «Государственный научно-исследовательский ис-пытательный институт военной медицины» МО РФ. Е-mail: gniiivm_2@mil.ru
For correspondence: Natal'ya V. Shperling, MD PhD, senior research officer of the Federal State Budgetary Establishment «State Scientific Research Test Institute of the military medi-cine» of the Ministry of Defense of the Russian Federation, Saint-Petersburg, Russia; е-mail: gniiivm_2@mil.ru Information about authors:
Vengerovsky A. I. http: // orcid.org / 0000-0001-5094-3742 Lebedeva Ja. A. http: // orcid.org / 0000-0002-5007-3991
РЕЗЮМЕ
В настоящее время хирургический метод является главным в лечении миомы матки независимо от возраста пациентки. Кроме того, не существует способа терапии миомы, который мог бы достойно противостоять оперативному подходу. Учитывая отсутствие возможности хирургического воздействия влиять на патогенез этой доброкачественной опухоли матки, инвазивный характер операции и связанные с ней риски осложнений, продолжается активный поиск консервативных подходов к лечению данного заболевания. С целью накопления материала по возможности исключения хирургического лечения из программы ведения женщин с миомой матки, проведено исследование по оценке эффективности улипристала ацетата у женщин репродуктивного возраста с миомой матки. Установлено, что селективная модуляция рецепторов прогестерона улипристала ацетатом в дозировке 5 мг (ЭСМИЯ) в течение 6 месяцев эффективно у пациенток в репродуктивном периоде с пролиферирующей миомой матки и наличием обильных маточных кровотечений. Особенности патогенеза миомы матки и фармакологических механизмов действия улипристала ацетата объясняют прекращение маточных кровотечений, остановку роста и уменьшение размеров миоматозных узлов.
Ключевые слова: миома матки, улипристала ацетат, «Эсмия».
CLINICO-PHARMACOLOGICAL SUBSTANTIATION OF APPLICATION OF ULIPRISTAL ACETATE IN THERAPY OF UTERINE FIBROIDS
N. V. Shperling1, A. I. Vengerovsky 2, Ja. A. Lebedeva 3
1 Federal State Budgetary Establishment «State Scientific Research Test Institute of the military medicine» of the Ministry of Defense of the Russian Federation, Saint-Petersburg, Russia;
2 Federal state budgetary military educational institution of higher education «Siberian State Medical University» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Tomsk, Russia.
Federal state budgetary military educational institution of higher education «North-Western state medical University named after 1.1. Mechnikov», Ministry of Health of the Russian Feder-ation, Saint-Petersburg, Russia
3 Federal State Budgetary «North-Western state medical University named after 1.1. Mechni-kov» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Saint-Petersburg, Russia.
SUMMARY
Currently, the surgical method is the main treatment of uterine fibroids, irrespective of the age of the patient. In addition, there is no way of therapy for fibroids, which could adequately resist operational approach. Given the inability of the surgical impact to influence the patho-genesis of this benign tumor of the uterus, and invasive nature of the operation and its associ-ated risks of complications, continuing an active search for conservative approaches to the treatment of this disease. For the accumulation of material possible exception of surgical treatment from the program for the management of women with uterine fibroids, a study on the assessment of the performance ulipristal acetate in women of reproductive age with uterine myoma. Found that selective modulation of progesterone receptors has ulipristal acetate in a dosage of 5 mg (ESMIYA) for 6 months effectively in patients of reproductive age with pro-liferative uterine myoma and the presence of abundant uterine bleeding. Features of patho-genesis of uterine fibroids and pharmacological mechanisms of action have ulipristal acetate explain the cessation of uterine bleeding, stopping the growth and reducing the size of fi-broids.
Key words: uterine fibroids, ulipristal acetate, «Esmiya».
Миома матки — гормонзависимая опухоль миометрия, возникает в репродуктив-ном возрасте, когда отмечается высокая гормональная активность яичников, и регрес-си-рует после наступления менопаузы, когда снижается уровень половых гормонов. Миома матки значительно снижает качество жизни и репродуктивную функцию женщины.
В структуре гинекологических заболеваний миома матки составляет 12-25% и достигает максимальных значений в позднем репродуктивном и пременопаузальном возрасте [1]. Патологоанатомические исследования свидетельствуют о том, что истинная распространенность этой патологии достигает 77% [2].
Диагностика миомы матки в настоящее время не представляет трудностей. Типичные жалобы на обильные, длительные менструации с ухудшением общего состояния, постоянные или периодические боли внизу живота тянущего характера, ощущения дискомфорта при половой жизни, учащенное мочеиспускание наводят на мысль о предварительном диагнозе миомы матки. При этом в 50% случаев болезнь протекает бессимптомно и диагностируется только при гинекологическом обследовании жен-щин, в том числе с применением дополнительных методов исследования. Бимануальное влагалищное исследование при плановом осмотре гинеколога позволяет заподозрить наличие миоматозных узлов [3]. Ультразвуковое исследование (УЗИ) является наиболее распространённым и информативным методом диагностики миомы матки. Патогномоничными УЗИ-признаками миомы матки являются увеличение её размеров, деформация внешних контуров и появление в стенках матки (или в её полости) округлой или овальной формы структур с меньшим волновым сопротивлением, чем у миометрия [4]. Магнитно-резонансная томография (МРТ) дает хорошую визуализацию анатомических структур и предоставляет возможность осуществлять мониторинг миомы матки для оптимизации тактики ведения пациентов [5, 6].
При бессимптомном течении миом, небольших размерах опухолей и отсутствии подготовки к беременности рекомендуется выжидательная тактика. Наличие аномальных маточных кровотечений, анемии, боли в области малого таза, сопутствующих гиперпластических процессов эндометрия, увеличения размеров узлов, а также планирование беременности являются показанием к применению хирургических методов либо назначению медикаментозных средств.
Хирургическое лечение миомы матки продолжает оставаться ведущим, несмотря на то, что консервативные методы терапии обладают
относительно высокой результативностью. В настоящее время наметилась тенденция к снижению числа радикальных оперативных вмешательств при миоме матки и расширению показаний к органо-сохраняющим операциям. Актуальность аспекта выбора органосохраняющего лечения миомы матки обусловлена современной тенденцией смещения возраста реализации репродуктивных планов на поздний репродуктивный период. Для данного периода характерны: пик клинических проявлений миомы матки, снижение овариального резерва и повышение потребности в использовании вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), возможность применения которых ограничивается при наличии миомы матки. Кроме того, затрудняется планирование беременности у пациенток с ненарушенной репродуктивной функцией [7].
Консервативная миомэктомия позволяет сохранить менструальную и репродук-тивную функцию женщины. Однако энуклеация мио-матозных узлов не всегда устраняет причину заболевания, поэтому возможно развитие рецидивов миомы матки [8]. Одним из малоинва-зивных методов на сегодняшний день является эндоваскулярная эмболизация маточных артерий (ЭМА) - рентгенохирургическое вмешательство при лечении миом. Эффективность ЭМА не вызывает сомнений, что позволяет широко его использовать во всем мире. Данный метод приобретает особую актуальность для лечения пациенток, категорически отказывающихся от любого вида хирургического лече-ния, и женщин с высоким риском традиционного или гормонального лечения. MRgFUS - магнитно-резонансная фокусная ультразвуковая хирургия (или MRgHIFU) - это технология неинва-зивной деструкции тканей высокоинтенсивным сфокусирован-ным ультразвуком под контролем магнитно-резонансной томографии, которая имеет ряд преимуществ по сравнению с другими методами органосберегающего лечения ми-омы матки, поскольку является неинвазивной [9].
В то же время существуют относительные показания к хирургическим методам лечения миомы матки. Это изменения в миоматозных узлах, закономерно возникающие в процессе развития опухоли, но не имеющие симптоматики. Не являются показанием к хирургическим методам лечения: множественная миома матки небольших размеров, с наличием гипер-полименореи, не приводящей к анемизации пациентки, или планирование беременности с наличием узлов незначительных размеров.
Оперативное лечение сопряжено с высоким риском осложнений, как интраопераци-онных (кровотечение, состояние наркоза),
так и постоперационных (несостоятельность рубца, осложнения во время беременности в виде фетоплацентарной недостаточности и др.). Поэтому поиск альтернативных методов лечения представляется актуальным.
В связи с этим встает вопрос о медикаментозном лечении. При этом следует понимать, что целью медикаментозного лечения являются облегчение или ликвидация симптомов, связанных с миомой матки, регресс миома-тозных узлов. При выборе варианта медикаментозной терапии следует оценивать ее эффективность, безопасность и переносимость. Проводимую медикаментозную терапию необходимо оценивать каждые 3 месяца, а при ее неэффективности следует назначать другие препараты или методы лечения. В этом случае особое значение имеет знание фармакологических особенностей механизмов действия препаратов и варианты патогенеза миомы матки.
В настоящее время в патогенезе миомы матки показана значительная роль прогестерона, который является основным гормоном и сильным индуктором пролиферации, оказывающим решающее значение в формировании и росте миоматозных узлов, так как является сильным митогеном. В результате нарушения баланса процессов пролиферации и апоптоза в миометрии возникает очаговая (локальная) гиперплазия миометрия, подтверждением которой является повышенная экспрессия в миоме ингибито-ра апоптоза - протоонкогена Ьс1-2. В отличие от нормального миометрия миома матки содержит больше прогестероновых рецепторов, вследствие чего ее ткань чрезвычайно чувствительна к эстрогенам и прогестерону. Опухолевые миоциты миом отличаются от неизмененного миометрия более высокой экспрессией рецепторов как эстрогенов, так и прогестерона. Эстрогены незначительно влияют на концентрацию Ьс1-2. Прогестерон вызывает стремительное увеличение экспрессии Ьс1-2 (основной маркер подавления апоптоза) в клетках миомы, что приводит к максимальной концентрации Ьс1-2 в секреторную фазу. В нормальном миоме-трии чрезмерного образования Ьс1-2 в присутствии прогестерона не отмечено. Следовательно, прогестерон влияет на рост миомы посредством блокирования апоптоза, что приводит к увеличению интервала жизни клетки [10,11].
Иммуногистохимические исследования показали, что до 90% клеток пролифе-рирующих миом матки содержат активные рецепторы прогестерона (РП). В миомет-рии в равных количествах экспрессируются А (РП-А) и В (РП-В) типы рецепторов прогестерона. РП-А и РП-В относятся к семейству ядерных рецепторов, ко-
торые при связывании с лигандом активируют транскрипцию [12]. Отличие структуры РП-А от РП-В незначительное, однако РП-В являются более сильными активаторами транскрипции и реализуют долгосрочные эффекты, РП-А отвечают за краткосрочные эффекты, и могут быть вообще неактивны или выступать в качестве лиганд-зависимого репрессора для других РП-В [13].
В патофизиологии роста миом было обнаружено синергичное взаимодействие эстрогено-вой и прогестероновой стимуляций. Узлы миомы восприимчивы к эстрогенам и прогестерону в результате возрастания количества РП в ответ на повышение концентрации эстрогенов [14]. В связи с тем, что стимуляция пролиферации в миоматозных узлах происходит в результате сочетанного действия эстрадиола и прогестерона, то патогенетически обосновано применение агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) и модуляторов рецепторов прогестерона в качестве медикаментозного лечения миомы матки у женщин репродуктивного периода [9].
Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона, применяющиеся в лечении больных миомой матки вызывают состояние обратимого гипо-гонадизма. Препараты аГнРГ рекомендовано использовать перед проведением консервативной миомэктомии для снижения объема ин-траоперационной кровопотери и облегчения вылущивания узлов из матки [13]. Вместе с тем, использование аГнРГ до консервативной ми-омэктомии повышает риск развития рецидивов. Это объясняется тем, что за время терапии агонистами размер маленьких миоматозных узлов становится еще меньше и во время опе-ра-ции их уже просто невозможно обнаружить и удалить [15]. Согласно рекомендациям FDA, аГнРГ признаны единственным лекарственным средством, способным не только уменьшить симптоматику, обусловленную миомой матки, но и временно воздействовать на объем миома-тозных узлов. После отмены терапии через 2-3 месяца объемы миоматозных узлов приближаются к исходным параметрам. Продолжительность лечения ограничена 6 месяцами в связи побочными эффектами (гипоэстрогения, потеря минеральной плотности костной ткани) [9].
Модуляторы рецепторов прогестерона - это новая и перспективная группа лекарственных препаратов, преимущественно стероидов, предназначенных для таргетной терапии патологических процессов, развивающихся в про-гестерончувствительных тканях [16, 17, 18,19].
МРП представлены различными лигандами и включает: агонисты прогестерона (прогестерон и прогестагены); антагонисты прогестерона (антипрогестины или антигестагены - мифе-
пристон); вещества со смешанным действием агонистов и антагонистов прогестерона (селективные модуляторы рецепторов прогестерона -СМРП: улипристала ацетат, азоприснил). В некоторых классификациях все 3 группы веществ объединены в одну группу. Однако, принципиально важно различать СМРП и антагонисты прогестерона. Антигестагены даже в очень низких дозах способны прерывать беременность. СМРП не прерывают беременности вследствие их тканеспецифического смешанного эффекта как антагонистов и агонистов прогестерона [20].
Антипрогестин (мифепристон) - препарат, применяемый для лечения больных миомой матки, синтетический стероид, обладающий выраженной антипрогестероновой активностью. Механизм действия заключается в блокаде функции РП. Препарат обладает антипролифератив-ным и проапоптотическим эффектом в отношении миом, причем после прекращения лечения возобновление роста миоматозных узлов выражено слабее, чем после терапии аГнРГ. В зависимости от дозы и длительности приема мифепри-стон в эндометрии оказывает пролиферативный эффект, вызывая обратимое утолщение эндометрия с развитием изменений, сходных с простой гиперплазией. В результате развивается аменорея при 3-месячном и более длительном курсах лечения. Основная особенность препарата -отсутствие гипоэстрогении, поэтому не наблюдается ни вазомоторных симптомов, ни снижения минеральной плотности костной ткани [21].
Для терапии миомы матки рекомендована доза мифепристона 50мг в сутки. Однако данная доза часто приводит к гиперплазии эндометрия и вызывает менометрорра-гию. Уменьшение размеров узлов миомы матки незначительно, что вместе с гиперпластическим процессом и кровотечениями в настоящее время ограничивает использова-ние данного препарата. Несмотря на довольно продолжительный срок применения мифепристона, препарат не получил широкого распространения для консервативного лечения миомы матки.
Улипристала ацетат является новым селективным модулятором рецепторов про-гестерона (СМРП), разрешенным к применению при лечении миомы матки. Препарат улипристала ацетат (зарегистрирован в 2012 г. в Европе и России препарат Эсмия компании «Гедеон Рихтер») - это пероральный синтетический СМРП, характеризующийся тканеспецифическим смешанным эффектом антагониста и агониста про-гесте-рона [22,9,16,17,18,19]. Улипристал оказывает прямое действие на лейомиомы, подав-ляя клеточную пролиферацию и индуцируя апоп-тоз, что приводит к уменьшению их размеров.
При связывании модулятора с РП происходит конформация рецептора в активную форму, и он связывается с промоторным участком соответствующей ДНК. Это событие может активировать транскрипцию напрямую, и тогда модулятор РП действует как агонист прогестерона. Для реализации антагонистических свойств необходимо присоединение косупрес-сора, который блокирует транскрипцию [23,24].
Молекулярно-биологические механизмы подавления роста и уменьшения размеров миом под влиянием улипристала ацетата заключаются в снижении пролиферативной и митотической активности клеток опухоли в сочетании с индукцией их апоптоза и нарушениями продукции экстрацеллюлярного матрикса, а также уменьшением степени их гипертрофии. Улипристала ацетат в течение 3 месяцев у женщин с миомой матки приводил к апоптозу, достоверно более значимому, чем при использовании аГнРГ [25].
Улипристала ацетат оказывает смешанное тканево-специфическое агонистическое / антагонистическое влияние на РП в миоме матки, миометрии, эндометрии и гипофизе, не давая при этом побочного гипоэстрогенного эффекта. Рандомизированные двойные слепые плацебо контролируемые исследования показали, что трехмесячный курс лечения улиприста-лом приводит у 80% женщин к значительному уменьшению размеров миомы и быстрому прекращению мено-, метроррагий без риска развития ги-перплазии эндометрия [26,27].
Согласно результатам исследований клинических эффектов улипристала ацетата при разных вариантах миомы наблюдалось уменьшение объема миомы, боли, прекращение маточных кровотечений, что способствовало скорейшему восстановлению показателей уровней гемоглобина и железа в крови. Улипристала ацетат индуцирует доброкачественные гистологические изменения эндометрия. При изучении морфологических особенностей эндометрия больных миомой матки после терапии улипристалом ацетата в течение 3 месяцев происходили изменения архитектоники железистого эпителия, включая кистозное расширение желез. В клетках эндометрия усиливалась вакуолизация, встречались митозы и признаки апопто-за, выявлялись измененные сосуды стромы. Прямое действие на эндометрий приводило к специфичным для этого класса препаратов изменениям в эндометрии, связанными с модулятором рецепторов прогестерона (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes (PAEC)). Гистологические изменения представлены неактивным и слабо пролифе-рирующим эпителием, что сопровождается
асимметрией роста стромы и эпителия, выраженным кистозным расширением желез со смешанными эстрогенными (митотическими) и про-гестагенными (секреторными) влияниями на эпителий. Все эти изменения обратимы и исчезают после прекращения лечения, их не следует принимать за гиперплазию эндо-метрия. Значимых изменений в частоте развития нежелательных явлений не выявлено. Наиболее распространенными побочными реакциями при приеме улипристала ацетата являлись головная боль и болезненность молочных желез [18,19].
Прием улипристала ацетата 5 мг 1 раз в день в течение 3 месяцев улучшает ка-чество жизни и не оказывает гипоэстрогенных побочных эффектов в отличие от аГнРГ, что обусловлено сохранением продукции эстрогенов на уровне средней стадии фолликулярной фазы менструального цикла [18,19]. Препарат рекомендован для пред-операционной терапии симптомов миомы матки средней тяжести и тяжёлой степени у женщин репродуктивного возраста старше 18 лет. Также в качестве курсовой терапии симптомов миомы матки средней тяжести и тяжёлой степени у женщин репродуктив-ного возраста старше 18 лет, длительность терапии не более 4 курсов (перорально 5 мг 1 раз в сутки, первый курс лечения (3 месяца) начинают во время первой недели менструального цикла; повторные курсы терапии начинают как можно раньше в первую неделю второго менструального цикла после окончания предыдущего). Улипристала ацетат оказывает более пролонгированный эффект в плане уменьшения размеров миомы матки по сравнению с быстрым возобновлением роста миоматозных узлов после окончания применения антигестагенов [18].
Таким образом, благодаря применению НМРП возможно остановить развитие заболевания, что приведет к регрессу симптомов и позволит избежать оперативного вмешательства. В рамках рассматриваемой темы с целью накопления материала по возможности исключения хирургического лечения из программы ведения женщин с миомой матки, нами проведено исследование по оценке эффективности улипристала ацетата у женщин репродуктивного возраста с миомой матки.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследование было включено 18 больных миомой матки в возрасте от 35 до 45 лет. Критериями включения в исследование были наличие пролиферирующей миомы матки, репродуктивный возраст, обильные маточные кровотечения, категориче-ский отказ пациенток от хирургических методов лечения и информированное
согласие на применение улипристала ацетата. Критерии исключения: наличие сопутствующей патологии эндометрия, шейки матки и кровотечения неясного генеза. У большинства обследованных в группах продолжительность менструального цикла была от 23 до 32 дней. Продолжительность менструации составляла от 7 до 12 дней. В качестве медика-ментоз-ной терапии пациентки получали улипристала ацетат (ЭСМИЯ) по 5 мг внутрь 1 раз в сутки с 1-го дня менструального цикла в течение 6 месяцев. Эффективность ле-чения оценивали по изменениям размеров миоматозных узлов, длительности менстру-ации. Состояние эндо- и миометрия оценивали по результатам УЗИ. Для определения состояния шейки матки всем пациенткам перед началом лечения проводили расши-ренную кольпоскопию, исследование флоры из цервикального канала и влагалищного отделяемого. До и через 6 и 12 месяцев после лечения проводили забор мазков на он-коцитологическое исследование из экто- и эндоцервикса. Магнитно-резонансная томо-графия (МРТ) малого таза была проведена дважды до и через 12 месяцев после лечения.
Статистическую обработку данных проводили с помощью (и) критерия Манна-Уитни. Достоверность различий считали при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Исследования показали, что 78% пациенток в анамнезе имели дисменорею, 33% - вторичное бесплодие. Обнаружены множественные интер-стициальные и субсерозные миоматозные узлы различных размеров до 45 мм. Основными клиническими проявлениями заболевания были обильные маточные кровотечения с развитием анемического синдрома легкой и средней тяжести, пролиферирующий характер миомы матки.
В результат приема улипристала ацетата остановка маточных кровотечений произошла в среднем через 6 дней после начала приема препарата. Через 3 и 6 месяцев после начала лечения полная аменорея наблюдалась соответственно у 89% и 100% пациенток, жалоб на возникновение обильных маточных кровотечений не поступило. Восстановление цикла происходило через 10-14 дней после отмены препарата.
По данным УЗИ через 3 месяца от начала терапии было выявлено уменьшение размеров узлов от исходных в среднем на 39%, через 6 месяцев - в среднем на 67%. Представлял интерес состояние эндометрия после цикла гормонального лечения. Через 3 месяца от начала лечения толщина эндометрия у 89% пациенток составляла макси-мально 4-5 мм, у 11% - 6 мм. Через 6 месяцев после начала приема ули-
пристала ацетата толщина эндометрия у 61,5% больных составляла в среднем 4-5 мм, у 33% -6-8 мм. У 1 женщины на фоне использовании улипристала ацетата при УЗИ определялось значительное увеличение эндометрия (14 мм), которое принято называть «эндометриальны-ми изменениями». У данной пациентки исходно были выявлены набольшие размеры матки с наличием множества узлов до 45 мм.
ОБСУЖДЕНИЕ
В период приема улипристала ацетата 5 мг 1 раз в сутки в течение 6 месяцев ни одна женщина не прекратила участие в исследовании, каких-либо побочных нежелательных явлений не выявлено.
В течение последующих 6 месяцев наблюдения после лечения у 78% пациенток при контрольных УЗИ и МРТ роста узлов не было отмечено, у 22% пациенток отмечено увеличение роста узлов в среднем на 19%. При оценке маточных кровотечений не было отмечено возобновления менометроррагий. У 11% женщин наступила беремен-ность.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В настоящее время хирургический метод является главным в лечении миомы матки независимо от возраста пациентки. Кроме того, не существует способа терапии миомы, который мог бы достойно противостоять оперативному подходу. Учитывая отсутствие возможности хирургического воздействия влиять на патогенез этой доброкачественной опухоли матки, инвазивный характер операции и связанные с ней риски осложнений, продолжается активный поиск консервативных подходов к лечению данного заболевания. С целью накопления материала по возможности исключения хирургического лечения из программы ведения женщин с миомой матки, проведено исследование по оценке эффективности улипристала ацетата у женщин репродуктивного возраста с миомой матки.
Проведенное исследование подтвердило, что селективная модуляция рецепторов прогестерона улипристала ацетатом в дозировке 5 мг (ЭСМИЯ) в течение 6 месяцев эффективно у пациенток в репродуктивном периоде с пролиферирующей миомой матки и наличием обильных маточных кровотечений. Особенности патогенеза миомы матки и фармакологических механизмов действия улипристала ацетата объясняют прекращение маточных кровотечений, остановку роста и уменьшение размеров миоматозных узлов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Мгелиашвили М.В., Буянова С.Н., Петракова С.А., Пучкова Н.В. Показания к миомэктомии при планировании беременности и ее влияние на репродуктивное здоровье женщин. Российский вестник акушера-гинеколога. 2010; 5: 60-64.
2. lashvili T.I., Kherodinashvili S.S., Dzhorbenadze T.G., Shermadini T.I. Clinico-morpho-lrasonographical characteristics of large uterine leiomyoma in females during late reproductive and premenopausal period . Georgian. Med. News. 2006; 139: 40-43.
3. Кондратович Л.М. Современный взгляд на этиологию, патогенез и способы лечения миомы матки. Российский медицинский журнал. 2014; 5: 36-40.
4. Гриценко Я.В., Константинова О.Д., Черкасов С.В. Миома матки в современном мире: актуальные вопросы патогенеза, диагностики и лечения. Бюллетень Оренбургского научного центра УРО РАН (электронный журнал). 2012; 3: 1-20.
5. Gorny K.R., Woodrum D.A., Brown D. Magnetic resonanceguided focused ultrasound of uterine leiomyomas: review of a 12-month outcome of 130 clinical patients. J. Vasc. Interv. Radiol. 2011; 22: 857-864.
6. Kim H.S., Baik J.H., Pham L.D., Jacobs M.A. MR-guided highintensity focused ultrasound treatment for symptomatic uterine leiomyomata: long-term outcomes. Acad. Radiol. 2011; 18: 970-976.
7. Курашвили Ю.Б., Козловская С.Л., Назаренко Т.А. Возможности реализации репродуктивной функции у пациенток с миомой матки после МРТкФУЗа (данные литературы, собственный опыт). Вестник РУДН. Серия «Медицина». 2009; 6: 57-63.
8. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Пашков В.М., Лебедев В.А. Доброкачественные заболевания матки. -М., ГЭОТАР-Медиа, 2011.
9. Миома матки: диагностика, лечение и реабилитация. Клинические рекомендации (протокол лечения). М., 2015.
10. Сидорова И.С. Миома матки. М., 2003.
11. Сидорова И.С., Агеев М.Б. Клинико-морфо-логические особенности простой и пролиферирующей миомы матки. Российский вестник акушера-гинеколога. 2013; 6: 34-38.
12. Ishikawa H., Ishi K., Serna V.A., Kakazu R. Progesterone is essential for maintenance and growth of uterine leiomyoma. Endocrinology. 2010; 151(6): 2433-42.
13. Тихомиров А.Л. Миома, патогенетическое обоснование органосохраняющего лечения. М., 2013.
14. Marugo M., Centonze M., Bernasconi D., Fazzuoli L., Berta S., Giordano G. Estrogen and progesterone receptors in uterine leiomyomas. Acta Obstetritia et Gynecologica Scandinavica. 1989; 68: 731-5.
15. Fedele L., Vercellini P., Bianchi S., Brioschi D., Dorta M. Treatment with GnRH agonists before myomectomy and the risk of short-term myoma recurrence. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1990; 97(5): 393-6.
16. Brenner R.M., Slayden O.D., Nath A., Tsong Y.Y., Sitruk-Ware R. Intrauterine administration of CDB-2914 (ulipristal) suppresses the endometrium of rhesus macaques. Contraception. 2010; 81: 336-42.
17. Chabbert-Buffet N., Meduri G., Bouchard Ph., Spitz I.S. Selective progesterone receptor modulators and progesterone antagonists: mechanisms of action and clinical applications. Human Reprod. Update. 2005; 11(3): 293-307.
18. Donnez J., Tatarchuk T.F., Bouchard P., Puscasiu L., Zakharenko N.F., Ivanova T., Ugocsai G., Mara M., Jilla M.P., Bestel E., Terrill P., Osterloh I., Loumaye E. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery (PEARL I). N. Engl. J. Med. 2012; 366(5): 409-20.
19. Donnez J., Tomaszewski J., Vázquez F., Bouchard P., Lemieszczuk B., Baró F., Nouri K., Selvaggi L., Sodowski K., Bestel E., Terrill P., Osterloh I., Loumaye E. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. (PEARL II). N. Engl. J. Med. 2012; 366(5): 421-32.
20. Elger W., Bartley J., Schneider B., Kaufmann G., Schubert G., Chwalisz K. Endocrine pharmacological characterization of progesterone antagonists and progesterone receptor modulators with respect to PRagonistic and antagonistic activity. Steroids. 2005; 65: 713-23.
21. Самойлова Т.Е. Неоперативные методы лечения миомы матки. Лечащий врач. 2010; 3: 53-60.
22. Адамян Л.В., Зайратьянц О.В., Тихомиров А.Л., Манухин И. Б., Опаленов К.В., Казенашев В.В., Алиева Т.Д. Антипролиферативное и проапоптотическое действие селективного модулятора рецепторов прогестерона улипристала на лейомиому матки in vivo. Проблемы репродукции. 2014; 3: 41-44.
23. Коренная В.В., Подзолкова Н.М. Улипристала ацетат в лечении миомы матки. Гинекология. 2013; 6: 20-24.
24. Wagner B.L., Norris J.D., Knotts T.A., Weigel N.L., McDonnell D.P. The nuclear corepressors NCoR and SMRT are key regulators of both ligand- and 8-bromo-cyclic AMP-dependent transcriptional activity of the human progesterone receptor. Mol. Cell. Biol. 1998; 18: 1369-78.
25. Horak P., Mara M., Dundr P., Kubinova K., Kuzel D., Hudecek R., Chmel R. Effect of a Selective Progesterone Receptor Modulator on Induction of Apoptosis in Uterine Fibroids In Vivo. Intern. J. Endocrinol. 2012. Article ID 436174: 6.
26. Зайратьянц О.В. Изменения эндометрия, ассоциированные с модулятором рецепторов прогестерона. Новый вид обратимых морфологических изменений эндометрия при терапии лейомиом матки препаратом Эс-мия (улипристала ацетат, фармацевтическая компания «Гедеон Рихтер»). Руководство для врачей-патологоанатомов и акушеров-гинекологов. М., 2013.
27. Williams A.R., Bergeron C., Barlow D.H., Ferenczy A. Endometrial morphology after treatment of uterine fibroids with the selective progesterone receptor modulator, ulipristal acetate. Int. J. Gynecol. Pathol. 2012; 31. 556-69.
REFERENCES
1. Mgeliashvili M.V., Bujanova S.N., Petrakova S.A., Puchkova N.V. Indications for myomectomy during pregnancy planning and its impact on female reproductive health. Rossijskij vestnik akushera-ginekologa. 2010; 5: 6064. (In Russ)
2. lashvili T.I., Kherodinashvili S.S., Dzhorbenadze T.G., Shermadini T.l. Clinico-morpho-lrasonographical characteristics of large uterine leiomyoma in females during late reproductive and premenopausal period. Georgian. Med. News. 2006; 139: 40-3.
3. Kondratovich L.M. The modern view on etiology, pathogenesis and modes of treatment of hysteromyoma. Rossijskij medicinskij zhurnal. 2014; 5: 36-40. (In Russ)
4. Gricenko Ja.V., Konstantinova O.D., Cherkasov S.V. Myoma of the uterus in the modern world: current issues pathogenesis, diagnosis and treatment. Bjulleten' Orenburgskogo nauchnogo centra URO RAN (jelektronnyj zhurnal). 2012; 3: 1-20. (In Russ)
5. Gorny K.R., Woodrum D.A., Brown D. [et al.] Magnetic resonanceguided focused ultrasound of uterine leiomyomas: review of a 12-month outcome of 130 clinical patients. J. Vasc. Interv. Radiol. 2011; 22: 857-64.
6. Kim H.S., Baik J.H., Pham L.D., Jacobs M.A. MR-guided highintensity focused ultrasound treatment for symptomatic uterine leiomyomata: long-term outcomes. Acad. Radiol. 2011; 18: 970-6.
7. Kurashvili Ju.B., Kozlovskaja S.L., Nazarenko T.A. Reproductive outcome following mrg fus therapy of uterine fibroids (literature review, own results. Vestnik RUDN. Serija «Medicina». 2009; 6: 57-63. (In Russ)
8. Strizhakov A.N., Davydov A.I., Pashkov V.M., Lebedev V.A. Dobrokachestvennye zabolevanija matki. Moskva: GJeOTAR-Media. 2011; 281. (In Russ)
9. Mioma matki: diagnostika, lechenie i reabilitacija. Klinicheskie rekomendacii (protokol lechenija). - Moskva, 2015; 69. (In Russ)
10. Sidorova I.S. Mioma matki. - Moskva: MIA, 2003; 255. (In Russ)
11. Sidorova I.S., Ageev M.B. The clinical and morphological features of simple and proliferating uterine myoma. Rossijskij vestnik akushera-ginekologa. 2013; 6: 34-38. (In Russ)
12. Ishikawa H., Ishi K., Serna V.A., Kakazu R. Progesterone is essential for maintenance and growth of uterine leiomyoma. Endocrinology. 2010; 151(6): 2433-42. DOI: 10.1210/en.2009-1225.
13. Tihomirov A.L. Mioma, patogeneticheskoe obosnovanie or- ganosohranjajushhego lechenija. - Moskva, 2013; 319. (In Russ)
14. Marugo M., Centonze M., Bernasconi D., Fazzuoli L., Berta S., Giordano G. Estrogen and progesterone receptors in uterine leiomyomas. Acta Obstetritia et Gynecologica Scandinavica. 1989; 68: 731-5.
15. Fedele L., Vercellini P., Bianchi S., Brioschi D., Dorta M. Treatment with GnRH agonists before
myomectomy and the risk of short-term myoma recurrence. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1990; 97(5): 393-6.
16. Brenner R.M., Slayden O.D., Nath A., Tsong Y.Y., Sitruk-Ware R. Intrauterine administration of CDB-2914 (ulipristal) suppresses the endometrium of rhesus macaques. Contraception. 2010; 81: 336-42. DOI: 10.1016/j. contraception.2009.11.004.
17. Chabbert-Buffet N., Meduri G., Bouchard Ph., Spitz I.S. Selective progesterone receptor modulators and progesterone antagonists: mechanisms of action and clinical applications. Human Reprod. Update. 2005; 11(3): 293-307. DOI: 10.1093/humupd/dmi002.
18. Donnez J., Tatarchuk T.F., Bouchard P., Puscasiu L., Zakharenko N.F., Ivanova T., Ugocsai G., Mara M., Jilla M.P., Bestel E., Terrill P., Osterloh I., Loumaye E. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery (PEARL I). N. Engl. J. Med. 2012; 366(5): 409-20. DOI: 10.1056/NEJMoa1103182.
19. Donnez J., Tomaszewski J., Vázquez F., Bouchard P., Lemieszczuk B., Baró F., Nouri K., Selvaggi L., Sodowski K., Bestel E., Terrill P., Osterloh I., Loumaye E. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. (PEARL II). N. Engl. J. Med. 2012; 366(5): 421-32. DOI: 10.1056/NEJMoa1103180.
20. Elger W., Bartley J., Schneider B., Kaufmann G., Schubert G., Chwalisz K. Endocrine pharmacological characterization of progesterone antagonists and progesterone receptor modulators with respect to PRagonistic and antagonistic activity. Steroids. 2005; 65: 713-23.
21. Samojlova T.E. Neoperativnye metody lechenija miomy matki. Lechashhij vrach. 2010; 3: 53-60. (In Russ)
22. Adamjan L.V., Zajrat'janc O.V., Tihomirov A.L., Manuhin I. B., Opalenov K.V., Kazenashev V.V., Alieva T.D. Antiproliferative and proapoptotic effects of the selective progesterone receptor modulator ulipristal on uterine leiomyoma in vivo. Problemy reprodukcii. 2014; 3: 41-44. (In Russ)
23. Korennaja V.V., Podzolkova N.M. Ulipristal acetate in uterine fibroids treatment // Ginekologija. 2013; 6: 20-24. (In Russ)
24. Wagner B.L., Norris J.D., Knotts T.A., Weigel N.L., McDonnell D.P. The nuclear corepressors NCoR and SMRT are key regulators of both ligand- and 8-bromo-cyclic AMP-dependent transcriptional activity of the human progesterone receptor. Mol. Cell. Biol. 1998; 18: 1369-78.
25. Horak P., Mara M., Dundr P., Kubinova K., Kuzel D., Hudecek R., Chmel R. Effect of a selective progesterone receptor modulator on induction of apoptosis in uterine fibroids in vivo. Intern. J. Endocrinol. 2012; Article ID 436174: 6.
26. Zajrat'janc O.V. Izmenenija endometrija, associirovannye s moduljatorom receptorov progesterona. Novyj vid obratimyh morfologicheskih izmenenij jendometrija pri terapii lejomiom matki preparatom «Jesmija» (ulipristala acetat, farmacevticheskaja kompanija «Gedeon Rihter»). Rukovodstvo dlja vrachej-patologoanatomov i akusherov-ginekologov. - Moskva. 2013; 30. (In Russ)
27. Williams A.R., Bergeron C., Barlow D.H., Ferenczy A. Endometrial morphology after treatment of uterine fibroids with the selective progesterone receptor modulator, ulipristal acetate. Int. J. Gynecol. Pathol. 2012; 31: 556-69.
