CC BY
32Клинико-фармакологические аспекты применения метопролола
Г.С.Аникин1'2, И.М.Чернова3, В.Г.Винокуров1'2
1ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова Минздрава России; 2ГБУЗ Городская поликлиника №210 Департамента здравоохранения города Москвы;
3ФГБУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава России, Москва
Резюме
р-Адреноблокатор метопролол на протяжении многих лет остается одним из часто назначаемых препаратов при лечении разнообразной сердечно-сосудистой патологии. В обзорной статье рассмотрены вопросы классификации р-адреноблокаторов, а также особенности фармакокинетики двух доступных на современном рынке лекарственных форм метопролола: метопролола тартрата (Вазокардин, Корвитол, Эгилок) и метопролола сукцината (Беталок ЗОК). Описана роль метопролола в терапии артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности. Ключевые слова: р-адреноблокаторы, метопролол, Беталок ЗОК, артериальная гипертензия.
Clinico-pharmacological aspects of metoprolol use
GSAnikin, IM.Chernova, V.G.Vinokurov
Summary
Over the years b-blocker metoprolol is one of the commonly prescribed drugs for the treatment of various cardiovascular pathologies. The following review article discusses the classification of b-blockers, and pharmacokinetics of two metoprolol forms available on the market today: metoprolol tartrate (Vasocardin, Corvitolum, Egilok) and metoprolol succinate (Betaloc ZOK). The role of metoprolol in the treatment of hypertension, coronary artery disease and heartfailure is described here as well. Key words: b-blockers, metoprolol, Betaloc ZOK, arterial hypertension.
Сведения об авторах
Аникин Георгий Станиславович - канд. мед. наук, ассистент каф. клин. фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУВПО Первый МГМУ им. ИМ.Сеченова, врач - клинический фармаколог ГБУЗ ГП№210 ДЗМ Чернова Ирина Михайловна - врач - клинический фармаколог ФГБУ ГНИЦПМ
Винокуров Владимир Геннадьевич - канд. мед. наук, доц. каф. управления здравоохранением и лекарственного менеджмента ГБОУВПО Первый МГМУ им. ИМ.Сеченова, глав. врач ГБУЗ ГП №210 ДЗМ
За более чем сорокалетний период применения р-адреноблокаторы (БАБ) занимают лидирующие позиции в терапии как ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН), так и артериальной гипертензии (АГ). Они рекомендованы к применению у взрослых пациентов, беременных, детей и подростков. Частота их назначения, по данным разных авторов, колеблется от 12 до 26,2% [1—3], причем чаще всего назначается метопролол (25-65%) [1, 3].
Эффект БАБ обусловлен обратимым блокированием р-адренергических рецепторов. Выделяют селективные и неселективные БАБ. Селективность их определяется избирательной блокадой р^адренорецепторов, которые расположены в основном в сердце. Преимущество селективных БАБ заключается в меньшем влиянии на реакции, опосредованные р^адренорецепторами, локализующимся в сосудах и тканях (например, тонус артерий и бронхов, секреция инсулина и др.). К таким препаратам относятся метопролол, бисопролол, бетаксолол. К неселективным препаратам, обладающим сродством как к р1-, так и к р2-адренорецепторам, относятся пропранолол, надолол, тимолол.
Большое влияние на фармакокинетику БАБ оказывает степень их растворимости в липидах. Так, выделяют липо-фильные БАБ (метопролол, бетаксолол, карведилол), гидрофильные БАБ (атенолол, соталол, надолол) и липогид-рофильные (бисопролол, целипролол, пиндолол), которые растворимы как в липидах, так и в воде. Липофильные БАБ быстро всасываются и обладают высокой биодоступностью (более 80%), легко проникают через гематоэнце-фалический барьер (ГЭБ), метаболизируются в печени при участии цитохрома CYP-450 2D6, их пресистемный метаболизм достигает 85%. Биодоступность гидрофильных БАБ меньше (30-70%), они хуже проникают через ГЭБ, выводятся в виде конъюгатов или в неизменном виде. БАБ, обладающие липогидрофильными свойствами, имеют промежуточную характеристику по сравнению с липофильными и гидрофильными (см. таблицу) [4, 5].
В настоящее время БАБ имеют широкие показания к применению. Помимо ИБС, ХСН, АГ и аритмий, БАБ применяются в терапии гипертиреоза и других функциональных состояний, сопровождающихся тахикардией,
глаукомы, мигрени, эссенциального тремора, в составе комплексной терапии при циррозе печени (профилактика кровотечений) [5, 7].
При выборе БАБ, несомненно, следует предпочесть селективные препараты, не обладающие внутренней симпа-томиметической активностью. Только так возможно обеспечить снижение числа нежелательных побочных эффектов, опосредованных блокадой р2-адренорецепторов: нарушения бронхиальной проходимости, синдрома Рейно, нарушения функции почек и поджелудочной железы.
Одним из наиболее исследованных препаратов среди БАБ является метопролол, который успешно применяется с 1975 г. Вследствие низкой растворимости в воде ме-топролол выпускается в виде солей. На рынке он доступен в виде двух солей: метопролола тартрата (Вазокар-дин, Корвитол, Эгилок и др.) и метопролола сукцината (Беталок ЗОК).
Однако при изучении фармакокинетических свойств метопролола тартрата в форме с замедленным высвобождением было выяснено, что при рекомендуемом однократном приеме почти вся доза высвобождается в течение 10 ч и, следовательно, не обеспечивается постоянная терапевтическая концентрация метопролола тартрата в плазме крови [8]. Тем не менее было показано, что однократный прием препарата обеспечивал более высокую приверженность больных лечению.
Для создания препарата Беталок ЗОК использовали не тартрат, а сукцинат метопролола. В сравнении с традиционной таблетированной или матричной формой мето-пролола тартрата метопролола сукцинат CR/XL (Беталок ЗОК) при однократном приеме характеризуется равномерной в течение суток концентрацией препарата в плазме крови, отсутствием периодов как высоких, так и низких концентраций.
Обладая высокой липофильностью, метопролол быстро и почти полностью (более 90%) всасывается в желудочно-кишечном тракте, связь с белками плазмы крови незначительна (около 10%), при этом легко проникает через ГЭБ. Около 80-100% метопролола подвергается метаболизму в печени при участии цитохрома СУР-450 2D6. Важно, что и метопролола тартрат, и метопролола сукцинат обладают высоким пресистемным метаболизмом - 65-80%. Биодо-
Зарегистрированные показания
Стабильная АГ ХСН Нарушение Профилактика Профилактика
стенокардия сердечного ритма повторного ИМ приступов мигрени
БЕТАЛ0К30К
^ I ^ ^ ^
Бисопролол *
Бетаксолол ✓ V
Небиволол
АГ - артериальная гипертензия, ХСН - хроническая сердечная недостаточность, ИМ - инфаркт миокарда
РЕКЛАМА
КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ
БЕТАЛОК* ЗОК КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ. Регистрационный номер: П N013890/01. Торговое название: Бешок* ЗОК. Международное непатентованное название: метопролол. Лекарственная форма: таблетки с замедленным высвобождением, покрытые оболочкой. Показания к применению. Артериальная гипертензия. Стенокардия. Стабильная симптоматическая хроническая сердечная недостаточность с нарушением систолической функции левого желудочка (в качестве вспомогательной терапии к основному лечению хронической сердечной недостаточности). Снижение смертности и частоты повторного инфаркта после острой фазы инфаркта миокарда. Нарушения сердечного ритма, включая наджелудочковую тахикардию, снижение частоты сокращения желудочков при фибрилляции предсердий и желудочковых экстрасистолах. Функциональные нарушения сердечной деятельности, сопровождающиеся тахикардией. Профилактика приступов мигрени. Противопоказания. Атриовентрику-лярная блокада II и III степени, сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, постоянная или интермиттирующая терапия инотропными препаратами, действующими на бета-адренорецепторы, клинически значимая синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла, кардиогенный шок, тяжелые нарушения периферического кровообращения, в том числе и при угрозе гангрены, артериальная гипотензия. Беталок ЗОК противопоказан пациентам с подозрением на острый инфаркт миокарда при ЧССменее 45 ударов в минуту, интервалом PQ более 0,24 секунд или систолическим артериальным давлением менее 100 мм рш. Известная повышенная чувствительность кметопрололу и его компонентам или кдругим р-адренобло-каторам. Пациентам, получающим fi-адреноблокатары, противопоказано внутривенное введение блокаторов «медленных» кальциевых каналов типа верапамила. Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). С осторожностью: атриовентрикулярная блокада I степени, стенокардия Принцметала, бронхиальная астма, хроническая обсгруктивная болезнь легких, сахарный диабет, тяжелая почечная недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность, метаболический ацидоз, совместное назначение с сердечными гликозидами. Побочное действие. Бешок ЗОК хорошо переносится пациентами, побочные эффекты в основном являются легкими и обратимыми. Для оценки частоты случаев применяли следующие критерии: очень часто (>10%), часто (1-9,9%), нечасто (0,1-0,9%), редко (0,01-0,09%) и очень редко {<0,01%). Сердечно-сосудистая система. Часто: брадикардия, ортостатическая гипотензия (очень редко соп ровождающаяся обмороком), похолодание конечностей, ощущение сердцебиения; Нечасто: временное усиление симптомов сердечной недостаточности, AV блокада I степени; кардиогенный шок у пациентов с острым инфарктом миокарда, отеки, боли в области сердца; Редко: другие нарушения проводимости, аритмии; Очень редко: гангрена у пациентов с предшествующими тяжелыми нарушениями периферического кровообращения. Центральная нервная система. Очень часто: повышенная утомляемость; Часто: головокружение, головная боль; Нечасто: парестезии, судороги, депрессия, снижение концентрации внимания, сонливость или бессонница, ночные кошмары; Редко: повышенная нервная возбудимость, тревожность; Очень редко: амнезия/нарушения памяти, подавленность, галлюцинации. Желудочно-кишечный тракт. Часто: тошнота, боли в области живота, диарея,запор; Нечасто: рвота; Редко: сухость слизистой оболочки полости рта. Печень. Редко: нарушения функции печени; Очень редко: гепатит. Кожные покровы. Нечасто: кожная сыпь (по тепу псорназоподобной крапивницы), повышенное потоотделение; Редко: выпадение волос Очень редко: фотосенсибилизация, обострение псориаза. Органы дыхания. Часто: одышка при физической нагрузке; Нечасто: бронхоспазм; Редко: ринит. Органы чувств. Редко: нарушения зрения, сухость и/или раздражение глаз, конъюнктивит; Очень редко: звон в ушах, нарушения вкусовых ощущений. Со стороны скелетно-мышечной системы. Очень редко: артралгия. Обмен веществ. Нечасто: увеличение массы тела. Кровь. Очень редко: тромбоцитопения. Прочие. Редко: импотенция/сексуальная дисфункция. Дата утверждения -09.10.2012.
* Согласно зарегистрированным показаниям; 1. Sanberg A. et al. S Clin Pharmacol 1990; 30: S2-S16. 2. Инструкция по медицинскому применению препарата Беталок ЗОК (таблетки замедленного высвобождения). Регистрационное удостоверение П N»013890/01 (изменение №1) от 28.05.2012; 3. Справочник Видаль. Раздел Б. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: Астра Фарм Сервис, 2012 г. 1664с Информация предоставлена для медицинских работников. Перед назначением препаратов ознакомьтесь, пожалуйста, с полной инструкцией по применению. Имеются противопоказания. Для получения дополнительной информации о препаратах обращайтесь в ООО АстраЗенека Фармасьютикалз: 125284, г. Москва, ул. Беговая 3, стр. 1.Тел. +7 (495) 799 56 99, Факс +7 (495) 799 56 98, www.astTazeneca.nj ВЕТ-98 031011-16/12/13
Сравнительная характеристика некоторых БАБ
БАБ ВСА Липофильность Периферические вазодилатирующие свойства Возможность внутривенного введения Биодоступность, % Т1/2, ч Средняя суточная доза
Неселективные БАБ (р1+р2)
Надолол 0 Низкая 33 14-24 40-320 мг, 1 раз в день
Пиндолол ++ Высокая 90 3-4 10-40 мг, 2 раза в день
Пропранолол 0 Высокая + 30(дозозависимая биодоступность) 3,5-6 40-180 мг, 2 раза в день
Соталол 0 Низкая + 90 12
Тимолол 0 Высокая 50 4-5 5-40 мг, 2 раза в день
Селективные БАБ (р1)
Ацебутолол + Умеренная 50 3-4 200-800 мг, 1 или 2 раза в день
Атенолол 0 Низкая + 50 6-9 25-100 мг, 1 раз в день
Бетаксолол 0 Умеренная 90 14-22 5-20 мг, 1 раз в день
Бисопролол 0 Умеренная 80 9-12 2,5-10 мг, 1 раз в день
Целипролол + Умеренная + 70 70 200-600 мг, 1 раз в день
Эсмолол 0 Низкая + 0 10 мин Только внутривенно
Метопролол 0 Высокая + 50 3-4 50-100 мг, 1 или 2 раза в день
Небиволол 0 + 12-96 11-30 2,5-5 мг, 1 раз в день
БАБ с а1-блокирующими свойствами
Карведилол* 0 Умеренная + 25-35 6-10 3,125-50 мг, 2 раза в день
Лабеталол + Низкая + 30 5 200-800 мг, 2 раза в день
Примечание. ВСА - внутренняя симпатомиметическая активность. *В ряде исследований отмечался недостаточно явный агблокирующий эффект при применении карведилола [6].
Период полувыведения (Т1/2) является важнейшей характеристикой любого препарата, так как именно этот показатель определяет кратность дозирования. У метопроло-ла тартрата Т /2 составляет 3-4 ч, в связи с чем необходимо его двух- или трехкратное применение в общей суточной дозе 100-150 мг. В то же время метопролола сукцинат эффективен при назначении в дозировке 50-100 мг 1 раз в сутки, что отвечает современным требованиям к антиги-пертензивному препарату (см. рисунок). Прием пищи практически не влияет на биодоступность метопролола сукцината, в то время как прием метопролола тартрата во время еды повышает его биодоступность на 40%.
Уникальность формы ЗОК состоит в замедленном, а главное, контролируемом высвобождении метопролола сукцината. Контролируемом, поскольку скорость высвобождения регулируется самой таблеткой, в частности, уникальной мембраной микрокапсул, входящих в состав таблетки Беталока ЗОК. Около 800 микрокапсул функционируют в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) как отдельные, диффузионные камеры [9, 10].
Стремление к достижению относительно стабильной в течение суток концентрации препарата в границах терапевтического интервала обусловлено рядом причин. Во-первых, более продолжительная или постоянная р1-бло-када предполагает продление благоприятных эффектов при назначении препарата в той же дозе. Во-вторых, стабильная в течение суток концентрация препарата позволяет принимать его однократно, что упрощает его при-
Различия в фармакокинетике метопролола тартрата в дозе 50 мг 3 раза в день, метопролола сукцината - 100 и 200 мг 1 раз в день.
300..
ш
08 14 22 08
Время, ч
1 - метопролола сукцинат с замедленным высвобождением, 200 мг
2 - метопролола тартрат, 50 мг
3 - метопролола сукцинат с замедленным высвобождением, 100 мг
ступность составляет около 50%. Однако системная биодоступность метопролола сукцината в лекарственной форме ЗОК составляет 30-40%. Это связано с более активным расщеплением метопролола печенью в условиях его медленного высвобождения из лекарственной формы. Связь с сывороточным альбумином незначительна, примерно 12% метопролола сукцината. Около 5% пероральной дозы препарата выводится с мочой в неизмененном виде, остальная часть препарата выводится в виде метаболитов.
обзоры
83
менение и увеличивает приверженность пациентов лечению. В-третьих, стабильная концентрация препарата в плазме в границах терапевтического интервала обеспечивает минимум побочных эффектов, выраженность которых, как известно, при применении ß-адреноблока-торов (феномен потери селективности) находится в прямой зависимости от дозы, а правильнее сказать, от концентрации препарата в плазме крови [8, 10].
В настоящее время накоплен значительный опыт применения метопролола при различной сердечно-сосудистой патологии.
Метопролола сукцинат замедленного высвобождения обеспечивает стабильный контроль АД в течение 24 ч при приеме 1 раз в сутки, что продемонстрировано в ходе ряда клинических исследований.
В крупном многоцентровом исследовании МАРНУ (Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensives Study) с участием 3234 пациентов с АГ 1609 больных получали ме-топролол в средней суточной дозе 174 мг, 1625 больных получали тиазидные диуретики. Длительность наблюдения составила более 10 лет. При этом в группе метопроло-ла риск новых сердечно-сосудистых событий был значительно ниже по сравнению с группой, получавшей диуретики (111 против 114 случаев, ^=0,001). Общая смертность оказалась существенно ниже в основной группе (р=0,02). Терапия метопрололом сводила к минимуму отрицательное воздействие курения на сердечно-сосудистую систему у больных основной группы. В данной группе больных смертность от сердечно-сосудистых причин была статистически значимо ниже у тех, кто получал метопролол, по сравнению с принимавшими диуретики [13, 14].
Эффективность метопролола продемонстрирована и у пациентов с ИБС. С целью выяснения его роли во вторичной профилактике у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), G.Olsson и соавт. провели метаанализ пяти крупных исследований (всего в метаанализ включены 5474 пациента). Срок наблюдения составил от 3 мес до 3 лет. Пациенты получали либо метопролол, либо плацебо. В основную группу вошли 2753 пациента, в группу плацебо - 2721. При этом количество смертей в основной группе составило 62, в контрольной группе - 104. Результат оказался статистически значимым (р=0,002). При этом зависимость смертности от возраста, пола и курения не выявлена. Положительный эффект метопролола во вторичной профилактике обусловлен как антиаритмическим, так и антиишемическим действием [15].
Положительный эффект продемонстрировал мето-пролол и в снижении интенсивности болей в острой фазе ИМ. Как сообщили M.Gardtman и соавт., интенсивность болей у пациентов с ИМ, которая оценивалась по визуально-аналоговой шкале, при совместном назначении 5 мг морфина и 5 мг метопролола (вводился внутривенно) статистически значимо была ниже, чем при назначении 5 мг морфина и внутривенном введении плацебо (р=0,02). В исследовании приняли участие 262 человека (134 - основной группы, 128 - контрольной) [16].
Метопролол - один из немногих БАБ, который доказал свою эффективность и при лечении ХСН. Необходимо иметь в виду, что в многочисленных исследованиях доказана эффективность метопролола сукцината с контролируемым высвобождением. Метопролола тартрат не принимал участия в подобных исследованиях и его эффективность в лечении ХСН не доказана.
Одним из исследований, подтверждающих эффективность метопролола сукцината в лечении пациентов с ХСН, было двойное слепое плацебо-контролируемое исследование MERIT-HF (Metoprolol CR/ZOK Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure). В исследование были включены пациенты с ХСН II—IV функционального класса (ФК) по NYHA и фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 40%. Всего в исследование были включены 3991 пациент, 1926 из которых были госпитализированы по поводу ИМ. Конечными точками исследования являлись
смерть или госпитализация по поводу прогрессирования ХСН. Среднее значение ФВ ЛЖ составило 28%. Сопутствующая терапия включала применение диуретиков, ингибиторов АПФ и дигоксина. Период наблюдения составил 1 год. Путем рандомизации пациенты включались в группу метопролола сукцината CR/ZOK либо в группу плацебо. Начальная суточная доза метопролола сукцината CR/ZOK составила 12,5-25 мг. В течение 6 нед дозу препарата титровали до 100 мг/сут, а в последующем, при компенсации гемодинамики - до 200 мг/сут. В связи с явными различиями в смертности между основной и контрольной группами исследование MERIT-HF было прекращено досрочно. В основной группе метопролола сукцината CR/ZOC общая смертность снизилась на 34% (р=0,00б2), внезапная смертность - на 41% (р=0,002), смертность в связи с прогресси-рованием ХСН - 49%. Общая конечная точка - общая смертность + госпитализация по поводу прогрессирования ХСН уменьшилась на 31% (р<0,001), а сердечная смерть/нефатальный ИМ - на 39% (р<0,001). Метопролол сукцинат CR/ZOC показал эффективность независимо от этиологии ХСН (ишемическая или неишемическая), возраста, наличия АГ и/или сахарного диабета. Большая эффективность метопролола сукцината CR/ZOC отмечалась у пациентов с ХСН III и IV ФК NYHA [17].
Таким образом, только применение пролонгированной формы метопролола сукцината с контролируемым высвобождением (в России доступен Беталок ЗОК) способствует не только улучшению прогноза у больных с ХСН и ИБС, но и надежному контролю АД при проведении гипотензивной терапии. Благодаря поддержанию постоянной концентрации метопролола в плазме крови при применении препарата Беталок ЗОК обеспечивается постоянство терапевтического эффекта и снижается число нежелательных побочных реакций.
Литература
1. Попонина ТМ, Комарова МГ. Анализ назначения гипотензивной терапии участковыми врачами города Томска и Томской области. Томск: Сиб.мед. журн. 2010; 25 (4) [1]: 99-102.
2. Шварц ЮГ, Наумова ЕА Амбулаторное лечение артериальной гипертонии. Мнения врачей, назначения и реальное потребление антигипертензивных препаратов. Клин. фармакология и терапия. 2000; 4:19-21.
3. Швец Г И, Поветкин СВ. Фармакоэпидемиологические аспекты приверженности врачей лечебно-профилактических учреждений Орла назначению антигипертензивных препаратов. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2008; 4 (1): 6-9.
4. Expert consensus document on b-adrenergic receptor blockers. The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology. Eur Heart J2004; 25:1341-62.
5. Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ. Basic and clinical pharmacology, 12th edition. McGraw-Hill Global Education Holdings 2012.
6. Kubo T, Eduardo R, Azevedo et al. Lack of evidencefor peripheral alpha-1 adrenoceptor blockade during long-term treatment of heart failure with carvedilol.J Am Coll Cardiol 2001; 38:1463.
7. Stanley AJ, Hayes PC. Detecting Bleeding Duodenal Varices with Multislice Helical CT. Lancet 1997; 350:1235-98. SandbergA et al. Eur J Clin Pharmacol 1988; 33 Suppl: S9-14.
9. Инструкция по медицинскому применению препарата Беталок ЗОК (таблетки замедленного высвобождения). Регистрационное удостоверение П№013890/01 (изменение №1) от 28.05-2012.
10. SanbergA et al, S Clin Pharmacol 1990; 30: S2-S16.
11. Andersson B, AbergJ, LindelowB et al. Dose-related effects of metoprolol on heart rate and pharmacokinetics in heartfailure. J Card Fail 2001; 7:311-712. Остроумова ОД, Рыкова АМ., Гусева Т.Ф. и др. Выбор антигипертензивных препаратов у больных с сочетанием артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца: фокус на b-блокаторы. Cons.Med. 2007; 09 (5).
13. WikstrandJ. Primary prevention in patients with hypertension: comments on the clinical implications of the MAPHY Study Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensives Study. Am Heart J1988; 116 (1 Pt 2): 338-4714. Терещенко СН.,Джаиани НА Метопролол в терапии сердечнососудистых заболеваний. Справ. поликлин. врача. 2007; 3.
15. Olsson G, WikstrandJ, Warnold I. Metoprolol-induced reduction in postinfarction mortality: pooled resultsfrom five double-blind randomized trials. EurHeartJ 1992; 13 (1): 28-32.
16. Gardtman M, DellborgM, Brunnhage C et al. Effect of intravenous metoprolol before hospital admission on chest pain in suspected acute myocardial infarction.Am HeartJ1999; 137 (5): 821-9.
1 "7. Hjalmarson A, FagerbergB. MERIT-HF mortality and morbidity data. Basic Res Cardiol 2000; 95 (Suppl. 1): I98-03.
