CC BY
169КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ГИДРОЛИЗОВАННОГО КОЛЛАГЕНА ВТОРОГО ТИПА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОАРТРОЗА
Е.В. Ших
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Адрес для переписки:
Ших Евгения Валерьевна, [email protected]
Ключевые слова:
коллагеновый пептид II типа, гиалуроновая кислота, босвеллия пильчатая, куркума длинная, черный перец, остеоартроз
Для цитирования:
Ших Е.В. Клинико-фармакологические аспекты применения гидролизованного коллагена второго типа для профилактики и лечения остеоартроза // Фармакология & Фармакотерапия. 2021. № 4. С. 10-18. DOI 10.46393/2713-2129_2021_4_10_18
Аннотация
Остеоартроз - хроническое прогрессирующее заболевание, которое требует длительной фармакотерапии. Существует потребность в методах лечения, которые представляют собой безопасную альтернативу лекарственным препаратам и/или при совместном применении дают возможность уменьшать дозировки лекарственных средств, тем самым повышая их безопасность. Ведущую роль в возникновении и развитии заболевания играет потеря коллагена, в связи чем коллагено-вые пептиды рассматриваются в качестве перспективных средств. Коллагеновые пептиды - короткие цепочки аминокислот, выделенные из нативного (полноразмерного) коллагена посредством ферментативного гидролиза, лучше усваиваются организмом. В патогенез остеоартроза вовлечены многочисленные патологические процессы. Преимущества комбинированного препарата заключаются в возможности воздействовать на различные механизмы, участвующие в патогенезе. Комбинация коллагенового пептида II типа с гиалуроновой кислотой, которая предотвращает денатурацию хряща, купирует синовиальное воспаление и нормализует состав синовиальной жидкости, является рациональной. Сочетание с фито-компонентами: экстрактом босвеллии пильчатой (Boswellia serräta), куркумы длинной (Curcuma longa), черного перца (Piper nigrum) - усиливает противовоспалительный эффект и анальгетическое действие. Фармакокинетическое взаимодействие пиперина с куркумином на уровне всасывания приводит к повышению биодоступности последнего. Биологически активные соединения природного происхождения могут использоваться как для того, чтобы отсрочить дебют заболевания, так и в составе комплексной терапии в качестве компонентов лечебной диеты при остеоартрозе.
For correspondence:
Evgeniya V. Shikh, [email protected]
Key words:
collagen peptide type II, hyaluronic acid, Boswellia serrata, turmeric long, black pepper, osteoarthritis
For citation:
Shikh E.V. Clinical and pharmacological aspects of application of hydrolyzed collagen of the second type for prevention and treatment of osteoarthrosis // Pharmacology & Pharmacotherapy. 2021. № 4. P. 10-18. DOI 10.46393/2713-2129_2021_4_10_18
Annotation
Osteoarthritis is a chronic progressive disease that requires long-term pharmacotherapy. There is a need for treatments that provide a safe alternative to drugs and/or when used together make it possible to reduce the dosage of drugs, thereby increasing their safety. Collagen loss plays a leading role in the onset and development of the disease, and therefore collagen peptides are considered as promising agents. Collagen peptides - short chains of amino acids isolated from native (full-length) collagen through enzymatic hydrolysis, are better absorbed by the body. Numerous pathological processes are involved in the pathogenesis of osteoarthritis. The advantages of the combined preparation lie in the ability to act on various mechanisms involved in pathogenesis. The combination of type II collagen peptide with hyaluronic acid, which prevents cartilage denaturation, relieves synovial inflammation and normalizes the composition of synovial fluid, is rational. Combination with phytocomponents: extract of Boswellia serrata (Boswellia serrata), turmeric (Curcuma longa), black pepper (Piper nigrum) - enhances the anti-inflammatory effect and analgesic effect. Pharmacokinetic interaction of piperine with curcumin at the absorption level leads to an increase in the bioavailability of the latter. Biologically active compounds of natural origin can be used both to delay the onset of the disease and as part of complex therapy as components of a therapeutic diet for osteoarthritis.
Особенности фармакотерапии остеоартроза
Остеоартроз (ОА) - хроническое прогрессирующее заболевание суставов, которое значительно снижает качество жизни, обусловленное состоянием здоровья, и является восьмой по значимости причиной инвалиди-зации населения в современном мире. Более 100 млн человек на планете страдают этим заболеванием [1].
Множественные этиологические факторы риска развития заболевания, вовлечение различных патофизиологических процессов, гетерогенность заболевания в форме поражения мелких, средних и крупных суставов с биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями обусловливают разнообразие фармакологических групп препаратов, применяемых для достижения ремиссии. К сожалению, нежелательные эффекты
лекарственных средств ограничивают их применение, а в ряде случаев и перевешивают их преимущества. Ограничения в применении лекарственной терапии, связанные с безопасностью, обусловлены как свойствами самих препаратов, так и тем, что при данной патологии требуется проведение длительной фармакотерапии. Основные ограничения для групп препаратов, применяемых для фармакотерапии ОА, представлены в табл. 1.
На сегодняшний день существует потребность в методах лечения, которые представляют собой более безопасную альтернативу лекарственным препаратам и/или при совместном применении дают возможность уменьшать дозировки лекарственных средств, тем самым повышая их безопасность. Учитывая социальную значимость заболевания, постоянно проводится поиск
Нестероидные противовоспалительные средства
Неселективные НПВП • Нежелательные явления со стороны верхних и нижних отделов ЖКТ • Повышение риска возникновения нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы • Гепатотоксичность • Нарушение функции почек
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб) • При кратковременной терапии более низкий риск развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ по сравнению с применением неселективных НПВП • Сердечно-сосудистая система: данные, полученные в ходе краткосрочных исследований, в первую очередь свидетельствуют о повышении риска развития инфаркта миокарда • Долгосрочные исследования: образование тромба
Опиоидные анальгетики
Опиоидные анальгетики • Тошнота, рвота, головокружение, запор • При длительном применении возможны толерантность и гипералгезия
Болезнь-модифицирующие лекарственные средства разных фармакологических групп
Метотрексат Основными побочными эффектами являются нодулез, язвы в полости рта и нарушения со стороны ЖКТ. Длительная терапия редко связана с прогрессирующим поражением печени, приводящим к развитию цирроза
Сульфасалазин Нейтропения/тромбоцитопения (встречается примерно у 10% пациентов); гепатит
Лефлуномид Диарея, головная боль, тошнота, сыпь, выпадение волос, тромбоцитопения, лейкопения, повышение вероятности развития интерстициальных заболеваний легких (включая интерстициальный пневмонит), повышение активности печеночных трансаминаз
Глюкокортикостероиды Непродолжительное применение: увеличение массы тела; угревая сыпь; изменения настроения. Длительное применение: истончение кожи, на которой легко появляются синяки; слабость в мышцах и т.д.; изменение концентрации глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом
Внутрисуставное введение гиалуроновой кислоты Необходимость применения в течение длительного времени, что болезненно для пациентов. Риск инфицирования сустава
Биологическая терапия
Бисфосфонаты и стронция ранелат Повышение риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний
Танезумаб(моноклональные антитела к фактору роста нервов) Вызывает быстрое разрушение сустава
Лечение стволовыми клетками Не рекомендуется Международным обществом по исследованию стволовых клеток и Австралийской ассоциацией ревматологов
Таблица 1. Основные нежелательные явления при применении лекарственных средств различных фармакологических групп для лечения остеоартроза [2, 3]
новых соединений и комбинаций для отсрочки дебюта заболевания, а также профилактики обострения.
Термин «биологически активная добавка» (БАД) был впервые введен в 1989 г. и содержит два ключевых понятия - «биологическая активность» и «добавка». БАД - это продукция, разработанная на основе пищевых веществ либо традиционных растительных и минеральных веществ или их синтетических форм. Согласно данным исследований, 47% взрослых с ОА применяют биологически активные добавки [4].
Гидролизованный коллаген II типа в профилактике и лечении остеоартроза
Коллаген II типа как основной структурный компонент межклеточного матрикса хряща
На долю коллагена приходится около 30% от всех белков в организме человека. Коллаген - наиболее часто встречающийся белок и наиболее важный компонент соединительной ткани человека. Ежедневно примерно 400 г расщепленных белков заменяется новыми белками. С возрастом происходит снижение интенсивности метаболических процессов, эндогенный синтез сокращается примерно на 1,5% в год. В настоящее время известно 28 различных типов коллагена. Организм человека в основном состоит из коллагена I, II и III типов. На долю коллагена I типа приходится около 90% общего количества коллагена в организме, в основном в соединительной ткани кожи, костей и сухожилий. Коллаген II типа содержится преимущественно в суставном хряще, коллаген III типа - в коже и мышцах. Различные типы коллагена отличаются по последовательности аминокислот и сшивке [5, 6].
Функционирование сустава зависит от состояния и взаимодействия входящих в него костей, хрящей, связок, сухожилий. Наибольшую механическую нагрузку в суставе испытывает хрящевая ткань, и именно здесь проявляются ранние признаки патологического процесса. Соединительная ткань суставов представляет собой комплекс из специализированных клеток и внеклеточного матрикса, который содержит коллагеновые и эластиновые фибриллы, протеогликаны и гликопро-теины. Механическую прочность матрикса определяют фибриллы. Фибриллы формируются из коллагенов типов I, II, III и их комплексов с минорными коллагенами типов IX, X, XI, XII, XIV.
В хрящах преобладает коллаген II типа, который является основным структурным компонентом межклеточного матрикса хряща [7]. У взрослых более 90% хрящевого матрикса представлено коллагеном II типа. Внеклеточная сигнальная молекула этого пептида задействована в регуляции метаболизма, пролиферации и дифференцировке хондроцитов [8].
Мутации в гене коллагена II типа связаны с ахон-дроплазиями, преждевременным развитием ОА. При ОА в хрящевой ткани имеют место деградация и уменьшение количества коллагена II типа. С-телопептид коллагена II типа (CTX-II) - соединение, которое является
продуктом деградации коллагена II типа и в настоящее время рассматривается в качестве одного из важнейших маркеров деструкции хряща [9].
Ферментативный гидролиз - способ повышения биодоступности коллагена
Коллагеновые пептиды представляют собой короткие цепочки аминокислот, выделенные из нативно-го (полноразмерного) коллагена посредством процесса, называемого ферментативным гидролизом. В последние годы коллагеновые пептиды постепенно приобрели широкую известность благодаря своей способности положительно влиять на метаболизм коллагена у человека.
Поступающий в организм человека с пищей коллаген расщепляется под действием ферментов желудочно-кишечного тракта до аминокислот и полипептидов. Большая длина молекул и фибрилл коллагена, высокая молекулярная масса затрудняют переваривание. Ги-дролизаты коллагена лучше усваиваются в организме человека. В этой связи с целью обеспечения организма человека аминокислотами для биосинтеза матрикса целесообразно применять коллаген, который предварительно подвергался ферментативному гидролизу, то есть коллагеновые пептиды. Коллагеновые пептиды могут так хорошо усваиваться организмом, потому что они водорастворимы и в отличие от других белков имеют очень простую пептидную структуру. Дополнительное экзогенное поступление коллагеновых пептидов смещает баланс в хрящевой и/или костной ткани в сторону усиления образования и/или замедления распада тканей [7, 10, 11].
Степень гидролиза (DH) является характеристикой, которая определяет длину молекулярных цепей и молекулярную массу пептидов. Молекулярные параметры гидролизатов варьируют в зависимости от вида сырья и условий гидролиза ткани. Длина коллагеновых пептидов, как правило, составляет от 5 до 100 звеньев цепи с соответствующей молекулярной массой от 500 до 10 000 Да. Коллагеновые пептиды с молекулярной массой от 2000 до 5000 Да, что соответствует примерно 20-50 звеньям цепи, обладают наиболее высокой биологической активностью. Коллагеновые пептиды содержат все незаменимые аминокислоты, за исключением триптофана.
Экспериментальные исследования in vitro показали, что при культивировании в течение 11 дней в среде с гидролизатом коллагена типа II количество аминокислот возрастает в 2,5 раза по сравнению с количеством аминокислот в среде без гидролизата коллагена [12].
Дополнительно поступающий в организм пациента коллагеновый пептид II типа:
• ускоряет биосинтез коллагена; усиливает синтез внеклеточного матрикса хондроцитами в суставных клетках; улучшает минерализацию костей за счет дифференциации и пролиферации остеобластов, что свидетельствует о наличии протекторных свойств [13, 14];
• обладает хемотаксической активностью, поскольку привлекает человеческие фибробласты, ней-трофилы периферической крови и моноциты, что приводит к восстановлению поврежденных тканей [15];
• стимулирует синтез гиалуроновой кислоты и гли-козаминогликанов (основных компонентов органического внеклеточного матрикса, которые регулируют действие белков, необходимых для костей и регенерации) [16];
• уменьшает болевой синдром и функциональные нарушения при заболеваниях суставов [17].
В настоящее время коллагеновые пептиды в составе БАД рассматриваются как потенциально высоко биологически активные соединения, которые могут использоваться как для того, чтобы отсрочить дебют заболевания, так и в составе комплексной терапии в качестве компонентов лечебной диеты при остеоартрозе.
Экспериментальные исследования
В экспериментальном исследовании in vitro проведена оценка эффективности коллагенового пептида II типа в отношении биосинтеза макромолекул внеклеточной матрицы по сравнению с глюкозамина сульфатом (ГС) и глюкозамина гидрохлоридом (ГХ). К культивированным хондроцитам добавляли в различных концентрациях пептид коллагена II типа, ГС или ГХ. Эффективность воздействия определяли с помощью колориметрических методик по количеству связанных с клетками протеогликанов и степени синтеза протео-гликанов. Для оценки количества аггрекана применяли вестерн-блоттинг - широко используемый аналитический метод в области молекулярной биологии и им-муногенетики для определения специфических белков в образце гомогената ткани. Биосинтез коллагена II типа количественно оценивали с помощью метода иммуно-ферментного анализа, иммуноцитохимии и путем анализа включения 14С-пролина в матричные белки.
Добавление коллагенового пептида II типа к хон-дроцитам привело к статистически значимому увеличению синтеза протеогликанов (р < 0,05), экспрессии аггрекана (р < 0,05), а также повышению биосинтеза коллагена II типа в 1,5 раза (р < 0,05). Добавление к хон-дроцитам ГС или ГХ не привело к повышению биосинтеза коллагена II типа в хондроцитах. Полученные исследователями результаты позволяют предположить, что коллагеновый пептид II типа способствует уменьшению дегенеративных изменений во внеклеточной матрице, стимулируя анаболические процессы в хрящевой ткани [18].
Клинические исследования эффективности
Коллаген vs плацебо. В клиническом исследовании с участием пожилых женщин с ОА коленного сустава 0-I-III степени (классификация Келлгрена-Лоу-ренса) показано, что прием внутрь пептидов коллагена в течение 6 месяцев значительно уменьшает боль в су-
ставе и улучшает физическую мобильность по оценкам двух общепризнанных оценочных систем (шкалам ШОЫАС и 1у8Ьо1ш). Пациентки были обследованы до и через 3 и 6 месяцев после начала лечения. Основная группа получала 8 г пептидов коллагена, полученных от крупного рогатого скота, контрольная - 8 г плацебо (мальтодекстрин). Важно отметить, что пациентки с различными стадиями остеоартроза, установленными с помощью рентгенологической классификации Кел-лгрена-Лоуренса, были распределены сопоставимым образом без существенной разницы между группами плацебо и пептидов коллагена. Примерно у половины пациенток в каждой группе наблюдался остеоартроз легкой степени тяжести в одном или обоих коленных суставах.
Анализ полученных результатов через 6 месяцев продемонстрировал значимую разницу у пациенток группы пептидов коллагена и группы плацебо по всем трем подшкалам ШОЫАС: боль, скованность, функциональное состояние (табл. 2).
Таблица 2. Динамика показателей по подшкалам WOMAC у пациенток с остеоартрозом
Подшкала Исходный уровень Через 6 месяцев
Плацебо (n = 48) Пептиды коллагена (n = 46) Плацебо (n = 48) Пептиды коллагена (n = 46)
Боль 3,94 ± 1,42 3,41 ± 1,68 3,67 ± 1,48 2,33 ± 1,55*
Скованность 1,40 ± 1,38 1,27 ± 1,38 1,29 ± 1,27 0,71 ± 0,87**
Функциональное состояние 10,5 ± 3,3 10,6 ± 3,5 998 ± 3,30 8,24 ± 3,14**
р < 0,001. р < 0,05.
В соответствии с результатами, по подшкале «функциональное состояние» (ШОЫАС) значимый эффект, наблюдаемый уже через 3 месяца лечения (0,25 в группе плацебо по сравнению с 2,39 в группе пептидов коллагена, р < 0,001), в дальнейшем, через 6 месяцев лечения, значимо увеличился (0,77 в группе плацебо по сравнению с 5,00 в группе пептидов коллагена, р < 0,001). С помощью шкалы 1у8Ьо1ш, в которой особое внимание уделяется всесторонней оценке функционального состояния суставов, продемонстрированы аналогичные результаты у пациенток, получавших лечение пептидами коллагена. Таким образом, в данном исследовании подтверждено положительное влияние применения пептида коллагена на боль в суставах и их функциональное состояние у пациенток с остеоартрозом [19].
Коллаген У8 глюкозамин. В другом клиническом исследовании проведено сравнение эффективности применения коллагенового пептида II типа в суточной дозе 10 г (п = 47) и глюкозамина сульфата в суточной дозе 1,5 г (п = 46) в течение 3 месяцев у пациентов с ОА коленного сустава. Для оценки эффективности использовались визуально-аналоговая шкала (ВАШ) и индекс ШОЫАС (первичные точки эффективности). В качестве вторичных точек эффективности были выбраны интенсивность боли при ОА коленного сустава,
определенная с помощью четырехкратного измерения по ВАШ в целевом коленном суставе; общий показатель по шкале ШОЫАС; общие оценки активности заболевания пациентом и врачом; применение лекарственных препаратов для неотложной помощи (ибупрофен в таблетках 400 мг); оценка индекса качества жизни, безопасность и переносимость лекарственных препаратов. Согласно опубликованным результатам исследования, во всех контрольных точках - через 2, 4, 8, 12 недель -анальгетическая активность коллагенового пептида превосходила анальгетическую активность глюкоза-мина. По окончании курса проводимой терапии (через 3 месяца) снижение боли по шкале ВАШ в группе коллагенового пептида II типа статистически значимо превосходило результат, полученный в группе глюко-замина (р < 0,05); снижение по шкале ШОЫАС соответственно составило 34,8% по сравнению с 13,3% (р < 0,05) (рисунок). Качество жизни улучшилось при обоих вариантах проводимого лечения, однако при применении коллагенового пептида II типа наблюдали улучше-
Сравнительная динамика регрессии болевого синдрома
Гидролизованный коллагеновый пептид II типа
Глюкозамин
90-й день
60-й день
30-й день
15-й день
Сравнительная анальгетическая эффективность по ВАШ
80 -| 70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 -0 -
Коллагеновый пептид II типа
Глюкозамина сульфат
Рисунок. Сравнительная анальгетическая эффективность коллагенового пептида II типа в суточной дозе 10 г и глюкозамина сульфата в суточной дозе 1,5 г при применении в течение трех месяцев у пациентов с остеоартрозом коленного сустава
ние в большей степени, чем при применении глюкоза-мина, по некоторым аспектам 8Б-36, таким как общее состояние здоровья, жизнеспособность, социальная функция, физическая функция, физическая работа, эмоциональная функция и психическое здоровье. Значимых различий в применении лекарственных препаратов для неотложной помощи между группами не наблюдалось. Нежелательных явлений со стороны ЖКТ, включая диспепсию, диарею, метеоризм и желудочно-кишечные расстройства, зарегистрировано меньше у пациентов, получавших коллагеновый пептид II типа, по сравнению с пациентами, получавшими глюкоза-мин (4,3% в сравнении с 10,6%) [20].
Коллаген У8 комбинация «глюкозамин + хон-дроитин» (Г+Х). Проведено клиническое исследование по изучению влияния нативного коллагена II (НК-П) на выраженность клинических симптомов ОА коленного сустава в сравнении с комбинацией Г+Х. В исследование включались пациенты с односторонним или двусторонним ОА коленного сустава, подтвержденным рентгенологическим исследованием и установленной умеренной степенью тяжести (индекс Лекена 4,5-7,5). Статистически значимо более выраженный клинический эффект применения НК-П по сравнению с комбинацией Г+Х по окончании наблюдения получен для следующих оцениваемых показателей: боль при ходьбе по ровной местности (р = 0,034), трудности при ходьбе по ровной местности (р = 0,038), выполнение домашней работы с высокой нагрузкой (р = 0,031), подъем по лестнице (р = 0,013). Помимо этого, сравнение групп на каждом визите показало, что эффект от лечения препаратом НК-П был статистически значимо более выражен в сравнении с комбинацией Г+Х для показателей «подъем по лестнице» через 30 и 60 дней (р = 0,019 и р = 0,040 соответственно), «в ночное время во время сна» (р = 0,015) через 60 дней и «трудности при ходьбе по ровной местности» через 90 дней (р = 0,035). Лечение препаратом НК-П через 90 дней вызвало снижение оценок по шкале ШОЫАС на 33% в сравнении с 14% в группе, получавшей Г+Х. Применение НК-П в течение 90 дней вызвало значимое улучшение оценок по шкале ШОЫАС (р < 0,05) во всех оцениваемых временных точках периода наблюдения, в отличие от пациентов, получавших Г+Х, у которых не было выявлено какого-либо статистически значимого изменения.
Оценка по ВАШ через 90 дней снизилась на фоне обоих методов лечения. Эффективность НК-П превосходила эффективность в группе пациентов, получавших комбинацию Г+Х. Снижение балльной оценки составило 40 и 15% соответственно.
Значимое снижение общих оценок по ВАШ через 60 и 90 дней лечения в сравнении с исходным уровнем зарегистрировано у пациентов, получавших НК-П. У пациентов, получавших комбинацию Г+Х, значимое снижение общих оценок по ВАШ было отмечено через 30 дней лечения, но отсутствовало через 60 или 90 дней лечения в сравнении с исходным уровнем.
Применение НК-II вызвало эффективное снижение функционального индекса Лекена - на 20,1% в сравнении с 5,9% на фоне лечения комбинацией Г+Х.
Препараты резервной терапии использовали всего 8 (33,3%) пациентов в группе, получавшей НК-II, в сравнении с 23 (88,5%) пациентами в группе, получавшей Г+Х, в течение периода до 30-го дня лечения; 13 (54,2%) пациентов в группе НК-II в сравнении с 21 (80,8%) пациентом в группе Г+Х с 30-го по 60-й день лечения и 14 (63,6%) пациентов в группе НК-II в сравнении с 19 (79,2%) пациентами в группе Г+Х с 60-го по 90-й день лечения [21].
Гиалуроновая кислота, пероральное применение
Гиалуроновая кислота (ГК) - высокомолекулярный полисахарид, состоящий из повторяющихся полимерных дисахаридов D-глюкуроновой кислоты и М-ацетил^-глюкозамина. В организме человека ГК присутствует во всех соединительных тканях и органах, таких как кожа, синовиальная жидкость, кровеносные сосуды, сыворотка крови, головной мозг, хрящ, сердечные клапаны и пуповина. Наиболее высокая концентрация наблюдается в синовиальной жидкости и составляет 3-4 мг/мл.
Вязкость синовиальной жидкости связана с ги-алуроновой кислотой и служит лубрикантом при движениях суставов, в результате чего коэффициент трения суставного хряща почти равен нулю. Известно, что у пациентов с ОА отмечается уменьшение концентрации ГК в синовиальной жидкости. Функции ГК включают предотвращение денатурации хряща, защиту внешнего слоя хряща, купирование синовиального воспаления, стимуляцию синовиального метаболизма, нормализацию состава синовиальной жидкости [22].
При приеме внутрь в виде высокомолекулярного полимера ГК не подвергается всасыванию. Исследование на модели клеток кишечного эпителия (Caco-2) показало, что при молекулярной массе, превышающей 1 х 105, соединение практически не всасывается. Напротив, количество ГК, всасываемое клетками Caco-2, увеличивается по мере того, как молекулярная масса уменьшается до 7 х 104, 2 х104 или 5 х 103 [23].
Обсуждается несколько механизмов анальгетиче-ского эффекта гиалуроновой кислоты при пероральном приеме. Под действием кишечных бактерий (Lactobacillus и Bifidobacterium) ГК распадается на 2-6-членные полисахариды, и эти полисахариды частично всасываются в тонком кишечнике. Свободные полисахариды в низкомолекулярной форме мигрируют в суставы и другие ткани. Экспериментальные исследования показали, что после пе-рорального введения экспериментальным животным меченная 99ттехнецием ГК (молекулярная масса 1 х 106) накапливается в суставах. Эти исследования подтверждают перспективность применения пероральных форм ГК [24].
Другой механизм обусловлен действием сигнального каскада. Рецепторы на эпителиальных клетках кишечника активируются при приеме внутрь ГК, что при-
Преимущества комбинированного препарата заключаются в возможности воздействовать на различные механизмы, участвующие в патогенезе остеоартрита
водит к уменьшению боли. Проведено изучение модели при введении ГК (молекулярная масса 9 х 105) перораль-но мышам МВХ-1рг/1рг с аутоиммунным заболеванием типа ^-1. При пероральном введении ГК связывается с То11-подобными рецепторами кишечника (ТЬВ.-4). Матричный анализ цитокинов показал усиление выработки интерлейкина-10 (ИЛ-10), противовоспалительного цитокина. Матричный анализ ДНК ткани толстого кишечника продемонстрировал активацию экспрессии супрессора цитокиновых сигналов 3 (8ОС83) и подавление экспрессии плейотрофина. Полученные результаты объясняют механизм противовоспалительного действия при артрите [25].
Опубликованы результаты большого количества клинических исследований, в которых изучено влияние приема гиалуроновой кислоты внутрь на выраженность болевого синдрома.
В исследованиях, в которых применяли комплексные препараты, содержащие ГК и другие компоненты, нельзя было исключать возможность влияния других компонентов на боль в колене. Однако проведены исследования, в которых использовали гиалуроновую кислоту в виде монопрепарата.
В исследовании с участием 33 пациентов с болью в коленном суставе (группа ГК, п = 16; группа плацебо, п = 17, средний возраст 58,3 года) гиалуроновую кислоту применяли дозе 240 мг в сутки или плацебо в течение 8 недель. Результаты оценивали с использованием японской шкалы остеоартрита коленного сустава 0КОМ). В группе ГК по сравнению с группой плацебо было зарегистрировано значимое уменьшение боли и скованности в коленном суставе (р < 0,05) [26].
Опубликовали результаты исследования, в котором 37 американцев с ОА коленного сустава (группа ГК, п = 20; группа плацебо, п = 17, средний возраст 70,8 года) получали внутрь гиалуроновую кислоту в дозе 200 мг в сутки или плацебо в течение 8 недель. Общий балл по шкале ШОМАС и балл активности в повседневной жизни статистически значимо улучшались в группе ГК по сравнению с группой плацебо (р < 0,05) [27].
В другом исследовании 38 японских пациентов с ОА коленного сустава (группа ГК, n = 18; группа плацебо, n = 20, средний возраст 69,9 года) получали ГК высокой очистки (более 97%) в дозе 200 мг в сутки или плацебо в течение 12 месяцев. Пациенты ежедневно выполняли упражнения для укрепления четырехглавой мышцы бедра в качестве компонента лечения. Результат показал, что качество жизни по шкале JKOM значимо улучшалось в группе ГК по сравнению с группой плацебо (p < 0,05), и эта тенденция была более очевидной среди пациентов в возрасте < 70 лет (n = 21) [28].
В многочисленных опубликованных результатах исследований применяемая суточная доза гиалуроновой кислоты колебалась в диапазоне от 48 до 240 мг в сутки, длительность применения - от 2 недель до 12 месяцев. Однако результаты всех исследований показали, что при меньшей дозировке в комбинации с другими компонентами, при более высоких дозировках при применении внутрь в виде монотерапии гиалуроновая кислота снижала интенсивность болевого синдрома в коленях.
Фитокомпоненты, применяемые для профилактики и лечения остеоартроза
Куркума длинная (Curcuma longa) является широко применяемым и хорошо изученным лекарственным растительным сырьем. Фармакологически активный компонент куркумин - плейотропное соединение, обладающее противовоспалительным, антиоксидант-ным, противоопухолевым, противомикробным, гепато-протекторным и гиполипидемическим действием [29].
Экспериментальные исследования на животных показали, что по выраженности противовоспалительного эффекта куркумин сопоставим с действием таких НПВП, как индометацин и фенилбутазон. Механизм обусловлен ингибированием синтеза простагланди-на (PGE2) и снижением активности циклооксигеназы (ЦОГ). Кроме того, куркумин ингибирует активацию ядерного фактора каппа-би (NF-kB), что является еще одним важным звеном в фармакотерапии хронического
Сочетание компонентов препарата Картилокс обусловливает его противовоспалительное антикатаболическое, антиапоптотическое и антипролиферативное действие
воспалительного процесса в суставе. Куркумин - мощный ингибитор продукции хондроцитами воспалительных и катаболических медиаторов [30].
Значимую роль в развитии и прогрессировании ОА играет оксидативный стресс. Активные формы кислорода могут нарушать гомеостаз матрикса хрящевой ткани и активировать экспрессию матриксных металло-протеиназ, апоптоз хондроцитов и выработку медиаторов, участвующих в процессе возникновения боли. Кур-кумин поглощает свободные радикалы за счет наличия фенольных гидроксильных групп, и такой эффект приводит к снижению перекисного окисления липидов и ослаблению окислительного повреждения ДНК и белков.
Кроме того, куркумин уменьшает образование свободных радикалов, блокируя такие ферменты, как ЦОГ-2, 5-липооксигеназа и индуцибельная синтаза оксида азота. Усиливает внутриклеточную антиоксидант-ную защиту путем стимуляции ядерного фактора 2, связанного с эритроидом 2 фактора 2 (Nrf-2) [1].
Рандомизированное плацебоконтролируемое клиническое исследование с участием 70 взрослых пациентов с ОА коленного сустава с выпотным синови-том, подтвержденным данными ультразвукового исследования, показало, что через 12 недель у пациентов, получавших капсулы, содержащие 1000 мг экстракта куркумы длинной, наблюдалось статистически значимое более выраженное уменьшение боли, измеренное как по ВАШ (-9,1 мм, 95% доверительный интервал (ДИ) от -17,8 до -0,4 мм), так и по шкале WOMAC (-47,2 мм, ДИ от -81,2 до -13,2 мм) [31, 32].
Широкое применение куркумина в терапевтической практике ограничено низкой биодоступностью. В качестве мер по повышению биодоступности рассматриваются варианты разработки поверхностно-контролируемой, диспергируемой в воде лекарственной формы и комплексов куркумина с фосфатидилхолином. Потенциал к повышению биодоступности куркумина также был выявлен исследователями у пиперина, алкалоида черного перца (Piper nigrum). В этой связи рациональным является комбинирование куркумина с пиперином или биоперином, входящим в состав черного перца [31, 33, 34].
Одновременное применение 20 мг пиперина с 2 г куркумина увеличило биодоступность куркумина в сыворотке крови в 20 раз благодаря способности пиперина ингибировать процесс глюкуронирования в печени и метаболизм в кишечнике. Помимо способности увеличивать биодоступность пиперин также обладает свойством ингибировать выработку двух важных про-воспалительных медиаторов, таких как интерлейкины (ИЛ-6) и простагландины (PGE2). Ингибирование выработки PGE2 имеет важное значение из-за его ключевой роли в возникновении боли. Известно, что матриксные металлопротеиназы (коллагеназы MMP13) играют решающую роль в развитии артритных заболеваний. Пиперин значительно снижает выработку MMP-3, MMP-13 и ЦОГ-2 в хондроцитах человека при ОА [35, 36].
Босвеллия пильчатая (Boswellia serräta) рассматривается в настоящее время как противовоспалительное и обезболивающее средство, которое может быть использовано при лечении ОА. Растение содержит тер-пеновые ß-босвеллиевые кислоты, обладающие низкой токсичностью и выраженной противовоспалительной активностью, которая обусловлена ингибированием синтеза лейкотриенов и 5-липооксигеназы, а также элас-тазы лейкоцитов человека [37]. Ингибирующее действие на воспалительные и катаболические факторы хрящевой ткани реализуется путем воздействия на активность NF-kB в хондроцитах. Исторически растение широко применяется в китайской и индийской медицине для лечения воспалительных заболеваний суставов [38].
Результаты метаанализа рандомизированных контролируемых исследований у пациентов с ОА (7 РКИ, 545 пациентов) показали, что применение босвеллии или ее экстракта по сравнению с плацебо статистически значимо уменьшает боль по шкалам ВАШ (р < 0,00001) и WOMAC (р = 0,0006); скованность по шкале WOMAC (р = 0,0007); улучшает функцию сустава по шкале WOMAC (p < 0,00001) и индекс Лекена (р < 0,00001). Рекомендуемая продолжительность применения босвел-лии и/или ее экстракта составляет не менее четырех недель [39].
Заключение
Трудности фармакотерапии остеоартрита, несмотря на применение разнообразных фармакологических групп лекарственных средств, обусловлены в том числе многочисленными патофизиологическими процессами, вовлеченными в патогенез. Ведущую роль в возникновении и развитии заболевания играют потеря коллагена, разнообразные провоспалительные медиаторы, синтез катаболических ферментов, усиливающих деструкцию протеогликана и коллагена II типа, образование активных форм кислорода.
Преимущества комбинированного препарата заключаются в наличии возможности воздействовать на различные механизмы, участвующие в патогенезе ОА. Рациональное сочетание компонентов дает возможность использовать в комбинации ингредиенты в более низкой дозировке по сравнению с той, которая эффективна при применении в виде монотерапии. Помимо этого, необходимо отметить, что компоненты природного происхождения в отличие от ксенобиотиков обладают полимодальностью действия, что также дает определенные преимущества для профилактики и лечения остеоартрита.
Рациональное сочетание компонентов представлено в препарате Картилокс в виде комбинации коллаге-нового пептида II типа; экстракта босвеллии пильчатой (Boswellia serräta), куркумы длинной (Curcuma longa), черного перца (Piper nigrum) и гиалуроновой кислоты. Взаимодействие на уровне фармакодинамических эффектов обусловлено комбинацией коллагенового пептида II типа в дозе 10 мг с доказанной эффективностью
в сравнительных рандомизированных клинических исследованиях с гиалуроновой кислотой, которая предотвращает денатурацию хряща, купирует синовиальное воспаление и нормализует состав синовиальной жидкости. Сочетание с фитокомпонентами усиливает противовоспалительный эффект и анальгетическое действие. Фармакокинетическое взаимодействие пиперина с кур-кумином на уровне всасывания приводит к повышению биодоступности последнего.
Эффекты препарата Картилокс обусловлены входящими в состав компонентами и проявляются противовоспалительным, антикатаболическим, антиапопто-тическим и антипролиферативным действием.
Остеоартроз - хроническое заболевание, для замедления прогрессирования которого необходима как длительная фармакотерапия, так и модификация образа жизни. Биологически активные добавки, содержащие в своем составе природные компоненты, во всем мире используются с целью отдаления дебюта заболевания, в качестве источника эссенциальных ингредиентов как компонент лечебного питания, а также в составе комплексной фармакотерапии по рекомендации специалиста.
Литература
1. Grover A.K., Samson S.E. Benefits of antioxidant supplements for knee osteoarthritis: rationale and reality // Nutr. J. 2016. Vol. 15. № 1. P. 1-13.
2. Yu S.P., Hunter D.J. Managing osteoarthritis // Aust. Prescr. 2015. Vol. 38. P. 115-119.
3. Swift A. Osteoarthritis 2: pain management and treatment strategies // Nurs. Times. 2012. Vol. 108. P. 8, 25-27.
4. Akhtar N., Haqqi T.M. Current nutraceuticals in the management of osteoarthritis: a review // Ther. Adv. Musculo-skelet. Dis. 2012. Vol. 4. № 3. P. 181-207.
5. Schunck M., Zague V., Oesser S., Proksch E. Dietary supplementation with specific collagen peptides has a body mass index-dependent beneficial effect on cellulite morphology // J. Med. Food. 2015. Vol. 18. P. 1340-1348.
6. Sibilla S., Godfrey M., Brewer S. et al. An overview of the beneficial effects of hydrolysed collagen as a nutraceutical on skin properties: scientific background and clinical studies // Open Nutraceutic. J. 2015. Vol. 8. P. 29-42.
7. Николаева Т.И., Шеховцов П.В. Гидролизаты коллагена в профилактике и лечении заболеваний суставов // Фундаментальные исследования. 2014. № 12-3. С. 524-528.
8. Дыдыкина И.С., Дибров Д.А., Нурбаева К. С. и др. Не-денатурированный коллаген II типа: строение, физиологическая роль, возможность медикаментозной коррекции при остеоартрите коленных суставов // Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 13. С. 8-14.
9. Charni-Ben Tabassi N., Desmarais S., Bay-Jensen A.C. et al. The type II collagen fragments Helix-II and CTX-II reveal different enzymatic pathways of human cartilage collagen degradation // Osteoarthritis Cartilage. 2008. Vol. 16. № 10. Р. 1183-1191.
29.
30.
10. Knefeli H.-C., Durani B. Improved wound healing after oral application of specific bioactive collagen peptides // Nutra-
foods. 2017. Vol. 16. P. 9-12. 26.
11. Zdzieblik D., Konig D., Oesser S., Gollhofer A. Improvement of activity-related knee joint discomfort following supplementation of specific collagen peptides // Appl. Physiol.
Nutr. Metab. 2017. Vol. 42. № 6. P. 588-595. 27.
12. Oesser S., Seifert J. Stimulation of type collagen biosynthesis and secretion in bovine chondrocytes cultured with degraded collagen // Cell. Tissue. Res. 2003. Vol. 311. P. 393-399.
13. Porfirio E., Fanaro G.B. Collagen supplementation as 28. a complementary therapy for the prevention and treatment of osteoporosis and osteoarthritis: a systematic review // Rev. Bras. Geriatr. Gerontol. 2016. Vol. 19. № 1.
P. 153-164.
14. Liu J., Zhang B., Song S. et al. Bovine collagen peptides compounds promote the proliferation and differentiation of MC3T3-E1 pre-osteoblasts // PLoS One. 2014. Vol. 9. № 6. P. e99920.
15. Turkiewicz M. Collagen dietary supplement // Food Chem. 2009. Vol. 73. № 1058. P. 83-92.
16. Salbach-Hirsch J., Rachner T.D., Rauner M. et al. Regenerative potential of glycosaminoglycans for skin and bone // J. Mol. Med. 2011. Vol. 90. № 6. P. 625-635.
17. Comblain F., Dubuc J.E., Lambert C. et al. Identification 31. of targets of a new nutritional mixture for osteoarthritis management composed by curcuminoids extract, hydrolyz-
ed collagen and green tea extract // PLoS One. 2016. Vol. 11. № 6. P. e0156902. 32.
18. Schunck M., Schulze C.H., Oesser S. P189 Collagen hydro-lysate supplementation stimulates proteoglycan metabolism
and gene expression of articular chondrocytes // Osteoar- 33.
thritis Cartilage. 2007. Vol. 15. Suppl. B. P. B136.
19. Jiang J.X., Yu S., Huang Q.R. et al. Collagen peptides improve knee osteoarthritis in elderly women: a 6-month randomized, double-blind, placebo-controlled study // Agro 34. Food Ind. Hi Tech. 2014. Vol. 25. P. 19-23.
20. Trc T., Bohmovä J. Efficacy and tolerance of enzymatic hy-drolysed collagen (EHC) vs. glucosamine sulphate (GS) 35. in the treatment of knee osteoarthritis (KOA) // Int. Orthop. 2011. Vol. 35. № 3. P. 341-348.
21. Crowley D.C., Lau F.C., Sharma P. et al. Safety and efficacy
of undenatured type II collagen in the treatment of osteo- 36.
arthritis of the knee: a clinical trial // Int. J. Med. Sci. 2009. Vol. 6. № 6. P. 312-321.
22. Oe M., Tashiro T., Yoshida H. et al. Oral hyaluronan relieves
knee pain: a review // Nutr. J. 2016. Vol. 15. P. 11. 37.
23. Hisada N., Satsu H., Mori A. et al. Low-molecular-weight hyaluronan permeates through human intestinal caco-2 cell monolayers via the paracellular pathway // Biosci. Biotech- 38. nol. Biochem. 2008. Vol. 72. P. 1111-1114.
24. Kurihara H., Kawada C., Yoshida H. et al. Absorption and effect on the skin of oral hyaluronan // 14th scientific meeting of Japanese Society of Anti-aging Medicine. 2014 39. (in Japanese).
25. Asari A., Kanemitsu T., Kurihara H. Oral administration of high molecular weight hyaluronan (900 kDa) controls
immune system via Toll-like receptor 4 in the intestinal epithelium // J. Biol. Chem. 2010. Vol. 285. P. 24751-24758. Iwaso H., Sato T. Examination of the efficacy and safety of oral administration of Hyabest® (J)-highly-pure hyaluronic acid for knee joint pain // J. Jpn. Soc. Clin. Sports Med. 2009. Vol. 58. P. 566-572.
Sato T., Iwaso H. An effectiveness study of hyaluronic acid Hyabest® (J) in the treatment of osteoarthritis of the knee on the patients in the United State // J. New Rem. Clin. 2009. Vol. 58. P. 551-558.
Tashiro T., Seino S., Sato T. et al. Oral administration of polymer hyaluronic acid alleviates symptoms of knee osteoarthritis: a double-blind, placebo-controlled study over a 12-month period // Sci. World J. 2012. Vol. 2012. P. 167928.
Chandran B., Goel A. A randomized, pilot study to assess the efficacy and safety of curcumin in patients with active rheumatoid arthritis // Phytother. Res. 2012. Vol. 26. № 11. P. 1719-1725.
Nakagawa Y., Mukai S., Yamada S. et al. Short-term effects of highly-bioavailable curcumin for treating knee osteoarthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled prospective study // J. Orthop. Sci. 2014. Vol. 19. P. 933-939.
Wang Z., Jones G., Winzenberg T. et al. Effectiveness of curcuma longa extract for the treatment of symptoms and ef-fusion-synovitis of knee osteoarthritis: a randomized trial // Ann. Intern. Med. 2020. Vol. 173. № 11. P. 861-869. Liu X., Machado G.C., Eyles J.P. et al. Dietary supplements for treating osteoarthritis: a systematic review and me-ta-analysis // Br. J. Sports Med. 2018. Vol. 52. P. 167. Belcaro G., Cesarone M.R., Dugall M. et al. Efficacy and safety of Meriva®, a curcumin-phosphatidylcholine complex, during extended administration in osteoarthritis patients // Altern. Med. Rev. 2010. Vol. 15. № 4. P. 337-344. Shoba G., Joy D., Joseph T. et al. Influence of piperine on the pharmacokinetics of curcumin in animals and human volunteers // Planta Med. 1998. Vol. 64. № 4. P. 353-356. Prasad S., Tyagi A.K., Aggarwal B.B. Recent developments in delivery, bioavailability, absorption and metabolism of curcumin: the golden pigment from golden spice // Cancer Res. Treat. 2014. Vol. 46. № 1. P. 2-18. Bang J.S., Oh D.H., Choi H.M. et al. Anti-inflammatory and antiarthritic effects of piperine in human interleukin 1p-stimulated fibroblast-like synoviocytes and in rat arthritis models // Arthritis. Res. Ther. 2009. Vol. 11. № 2. P. R49. Sidduqui M.Z., Serrata B. A potential antiinflammatory agent: an overview // Indian J. Pharm. Sci. 2011. Vol. 73. № 3. P. 255-261.
Deveza L.A., Bennell K., Hunter D. Management of knee osteoarthritis // UpToDate. Aug 04, 2020. Accessed July 19, 2021 // https://www.uptodate.com/contents/manage-ment-of-knee-osteoarthritis/contributor-disclosure. Yu G., Xiang W., Zhang T. et al. Effectiveness of boswellia and boswellia extract for osteoarthritis patients: a systematic review and meta-analysis // BMC Complement Med. Ther. 2020. Vol. 20. № 1. P. 225.
