CC BY
1283
Гщг -—
Клинико-фармакодогичеека я характеристика НПВС для врача общей практики
Н.В. Стуров, В.И. Кузнецов Кафедра общей врачебной практики РУДН, Москва
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) занимают лидирующие позиции по объёмам потребления в мире, что объясняется, в первую очередь, высокой эффективностью при болевом синдроме воспалительного происхождения. Уникальность НПВС как класса лекарственных средств обусловлена сочетанием противовоспалительного, обезболивающего, жаропонижающего и антитромботического действия. При болях умеренной и высокой интенсивности анальгетиче-ское действие НПВС сильнее, чем у простых анальгетиков (парацетамола), а у некоторых препаратов по силе сравнимо с опиатами.
Из-за большого количества представленных на рынке НПВС перед терапевтом и неврологом довольно часто встаёт вопрос рационального выбора конкретного препарата при состояниях, сопровождающихся болевым синдромом, в особенности при патологии суставов и костно-мышечного аппарата в целом. Выбор препарата должен осуществляться с учётом риска осложнений фармакотерапии и де-
Таблица 1. Классификация НПВС по химической структуре
Химическая группа Представители
Салицилаты Ацетилсалициловая кислота, натрия салицилат
Производные пиразолона Фенилбутазон, азапропазон, клофезон
Производные индолуксусной кислоты Индометацин, сулиндак, кеторолак, этодолак
Производные фенилуксусной кислоты Диклофенак, фенклофенак, алклофенак
Производные фенилпропионовой кислоты Ибупрофен, кетопрофен, напроксен
Производные антраниловой кислоты Ме-, флу-, мекло-, толфенамовая кислота
Оксикамы, еноловые кислоты Пироксикам, лорноксикам, мелоксикам
Производные сульфонанилидов Нимесулид, целекоксиб
латься в пользу средств с наиболее благоприятной переносимостью.
Классификация и механизм действия НПВС
Существует несколько классификаций НПВС, наиболее сложной из которых является классификация по химической структуре, отражающая разнородность в строении молекулы разных НПВС (см. табл. 1). В клинической практике принципиальное значение имеет деление НПВС по селективности воздействия на циклооксигеназу (ЦОГ), которая катализирует один из этапов синтеза простагландинов и тем самым отвечает за развитие воспалительной реакции (см. табл. 2). Подавление ЦОГ приводит к усилению утилизации арахидоновой кислоты по ли-поксигеназному пути, т. е. к повышенному образованию лейкотриенов, которые сужают сосуды и ограничивают экссудацию.
В организме человека присутствует два подвида (изофермента) ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 присутствует практически во всех органах и является тем
Таблица 2. Классификация НПВС по селективности воздействия на изоферменты ЦОГ
Степень селективности к ЦОГ Название препарата
Неселективные ингибиторы ЦОГ и селективные ингибиторы ЦОГ-1 («традиционные» НПВС)
Выраженная селективность в отношении ЦОГ-1 Ацетилсалициловая кислота, индометацин, кетопрофен, пироксикам, сулиндак
Умеренная селективность в отношении ЦОГ-1 Диклофенак, ибупрофен, напроксен
Примерно одинаковая селективность к ЦОГ-1 и ЦОГ-2 Лорноксикам
Ингибиторы ЦОГ-2
Умеренная селективность в отношении ЦОГ-2 Нимесулид, мелоксикам, этодолак
Выраженная селективность в отношении ЦОГ-2 Целекоксиб и другие коксибы
журнал «Земский Врач» № 1-2011
11
Таблица 3. Фармакокинетические параметры некоторых НПВС
Препарат Период полувыведения, ч Связывание с белками, % Объём распределения, л/кг Метаболизм Выведение
Ацетилсалициловая кислота 0,2 80 0,1-0,35 Гидролиз в ЖКТ, крови, печени до салицилатов, затем -в печени С мочой в виде салициловой кислоты и метаболитов
Диклофенак 1-2 99 0,13 В печени, причём около 50 % при первом прохождении С мочой и калом
Ибупрофен 2 99 0,12 В печени С мочой в виде метаболитов
Индометацин б-12 90 1,0 В печени С мочой, 10-20 % в неизменном виде
Кетопрофен 1-35 94 0,1 В печени С мочой 80 %, возможна энтерогепатическая циркуляция
Кеторолак 2-8 99 - В печени С мочой
Мелоксикам 22 99 - В печени при участии цитохрома Р450 С мочой и калом
Напроксен 12-15 99 0,1-0,35 В печени С мочой
Нимесулид 2-3 99 0,19-0,35 В печени, есть активный метаболит - гидроксинимесулид С мочой
Пироксикам 35-45 99 0,12 В печени С мочой и калом
Целекоксиб 11 97 400 В печени при участии цитохрома Р450 С мочой
изоферментом, который работает не только в условиях воспаления, но и в отсутствие такового, и обеспечивает нормальные физиологические процессы (синтез защитной слизи желудка, некоторые этапы кроветворения, фильтрации и реабсорбции в почках). В условиях патологии ЦОГ-1 участвует в развитии воспаления.
ЦОГ-2 в высоких концентрациях обнаруживается в головном мозге, костях, органах женской половой системы, почках; её синтез сильно активируется в условиях воспаления. Считается, что именно ЦОГ-2 принимает участие в синтезе провоспалительных про-стагландинов, потенциирующих активность медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, брадики-нина), раздражающих болевые рецепторы в очаге воспаления, участвующих в управлении активностью центра тепловой регуляции, способствующих клеточной пролиферации, мутагенезу и деструкции. Высокая активность ЦОГ-2 обнаружена в эпителиальных раковых клетках и атеросклеротических бляшках, где фермент соответственно тормозит естественные процессы апоптоза и способствует атерогенезу.
Угнетение ЦОГ-1 и ЦОГ-2 под воздействием неселективных НПВС способствует развитию побочных эффектов, связанных с угнетением физиологической роли ЦОГ, прежде всего, к гастропатиям (эрозиям и язвам желудка), что особенно актуально в случае необходимости регулярного и длительного приёма НПВС (как правило, при ревматических заболеваниях). Именно поэтому были разработаны селективные ингибиторы ЦОГ-2 - нимесулид, целекок-
сиб и другие, что позволило значительно снизить риск подобных осложнений.
Итак, подавление активности ЦОГ дает противовоспалительный, анальгетический и жаропонижающий эффект. Антиагрегантное действие объясняется способностью НПВС угнетать ЦОГ-1 в тромбоцитах, нарушая образование тромбоксана А2. В качестве антиагреганта в медицинской практике используется только ацетилсалициловая кислота.
У некоторых ингибиторов ЦОГ-2 (нимесулида, ме-локсикама, целекоксиба) в клинических исследованиях выявлено противоопухолевое действие в отношении полипозных образований толстой кишки, некоторый антиатеросклеротический эффект, а также благоприятное терапевтическое воздействие при болезни Альцгеймера, однако приведенные свойства требуют дальнейшего изучения.
Фармакокинетика НПВС
Подавляющее большинство НПВС являются слабыми органическими кислотами, поэтому всасываются в кислой среде желудка. В таблице 3 приводятся фармакокинетические параметры наиболее популярных НПВС.
Большинство НПВС имеют малый объём распределения и период полувыведения, однако продолжительность эффекта не всегда зависит от этих параметров, поскольку ключевое значение имеет способность проникать и накапливаться в очаге воспаления. Короткий период полувыведения снижает риск медикаментозных осложнений. Скорость на-
е»с»с>^
Таблица 4. Основные показания к назначению НПВС
Группа заболеваний Заболевания или синдромы
Ревматические заболевания Ревматизм, остеоартроз, ревматоидный артрит, подагрический артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), синдром Рейтера
Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата Миозит, тендовагинит
Неврологические заболевания Невралгия, радикулит, ишиас, люмбаго
Заболевания, обусловленные повышенной литогенностью Почечная колика, печёночная колика
Болевой синдром различной этиологии Головная боль (в т. ч. мигрень), зубная боль, послеоперационная боль, бытовая или спортивная травма
Острые воспалительные заболевания Лихорадка
ИБС Профилактика артериальных тромбозов (ацетилсалициловая кислота)
Гинекологическая патология Болевой синдром при дисменорее
ступления эффекта в целом зависит от тропности тех или иных препаратов к органам и тканям.
Области применения НПВС
Благодаря уникальному сочетанию фармакологических эффектов НПВС нашли широкое применение в медицине, основные показания к назначению обобщены в табл. 4.
Неблагоприятные побочные реакции на фоне приёма НПВС
В связи со значительной популярностью НПВС в клинической практике, а также из-за высокого уровня самолечения этой группой препаратов клиницисту необходимо помнить о наиболее частых осложнениях терапии НПВС.
К наиболее распространённым побочным реакциям относится повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (эрозии, язвы), которое наступает в результате угнетения синтеза защитной слизи. В связи с этим возрастает риск повреждения слизистой оболочки пищеварительными соками, прежде всего желудочным. НПВС могут приводить к развитию так называемых «немых» язв, т. е. язв, протекающих без типичного болевого синдрома из-за наличия у препаратов анальгетической активности. Такие язвы после длительного бессимптомного существования могут манифестировать желудочнокишечным кровотечением. Риск развития «немых» язв велик у больных пожилого возраста, поэтому в
этой группе пациентов при длительном приеме НПВС необходим регулярный эндоскопический контроль.
Следующим осложнением является «аспириновая астма» (синдром Видаля) - сочетание приступов удушья с крапивницей, ринитом и полипозом слизистой оболочки носа. Поскольку ЦОГ под воздействием НПВС угнетается, арахидоновая кислота утилизируется по пути образования лейкотриенов, которые и вызывают подобное осложнение. Следует отметить, что многие НПВС (чаще всего неселективные ингибиторы ЦОГ) способны вызывать частичную брон-хоконстрикцию или бронхоспазм, поэтому пациентам с бронхиальной астмой или бронхоспазмом на НПВС в анамнезе эти препараты назначают с большой осторожностью или не используют их вообще.
Неселективные НПВС блокируют ЦОГ-1 в почках, что ведёт к нарушению фильтрации и реабсорбции, провоцирует задержку воды, электролитов в организме и провоцирует отёки. Задержка жидкости опасна у больных с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью, поэтому при применении НПВС им необходим более тщательный контроль гемодинамических показателей, а иногда и коррекция доз кардиологических лекарственных средств. Некоторые НПВС (например, диклофенак) обладают выраженной нефротоксичностью.
Геморрагический синдром чаще всего наблюдается при использовании ацетилсалициловой кислоты, поскольку препарат необратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов и обладает антикоагулянтными свойствами. Тем не менее нужно помнить, что при совместном назначении НПВС и антитромботиче-ских средств риск кровотечений повышается.
Гепатотоксические реакции (от незначительного повышения уровня печёночных ферментов до более тяжёлых форм) могут наблюдаться при применении препаратов, метаболизирующихся в печени. Факторами риска являются злоупотребление алкоголем, наличие болезней печени и параллельный приём ге-патотоксичных лекарств.
Тяжёлым осложнением является синдром Рейе, который представляет собой острую токсическую энцефалопатию с отёком головного мозга и жировую дегенерацию внутренних органов, прежде всего печени. При этом явления воспалительного заболевания головного мозга отсутствуют. Побочная реакция встречается при назначении ацетилсалициловой кислоты на фоне вирусной инфекции (грипп, ветряная оспа, корь). Симптоматика может развиться в любом возрасте, но в подавляющем большинстве случаев страдают дети до 15 лет. Заболевание может остановиться на начальной стадии, но чаще всего отягощается до прекоматозного или коматозного состояния. Число случаев синдрома Рейе в развитых странах очень мало в связи с запретом на назначение ацетилсалициловой кислоты детям с лихорадкой, вызванной гриппом.
журнал ««Земский Врач» № 1-2011
13
НПВС способны снижать фертильность и оказывать негативное влияние на плод, поэтому их применение у беременных женщин и женщин, планирующих беременность, нежелательно.
Заключение
НПВС обладают уникальным сочетанием противовоспалительного, анальгетического, жаропонижающего и антитромботического действия, что позволяет контролировать течение многих заболеваний. Успех фармакотерапии во многом зависит от знания особенностей действия отдельных НПВС, которое обеспечивает индивидуальный подход при подборе препарата конкретному больному. К этим особенностям прежде всего относится степень проникновения в ткани, на которые необходимо воздействовать фармакологически, а также профиль переносимости, учёт которого важен для профилактики разви-
тия осложнений терапии, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта при длительном лечении.
Clinical and pharmacological characteristics of NSAIDs for general practitioners
N.V. Sturov, V.I. Kuznetsov
Department of general practice, PFUR, Moscow
NSAIDs are the leaders of the consumption in the world, primarily due to the high efficiency among patients with inflammatory-induced pain syndrome. The uniqueness of NSAIDs as a class of drugs has been referred to the combination of anti-inflammatory, analgesic, antipyretic, and antithrombotic properties. Due to the large number of NSAIDs on the market the choice of a particular drug has become problematic. The article discusses the main properties of NSAIDs, including mechanism of action, indications, drug comparison, and side effects.
—-------£40*0^3-------—
Остеопороз - междисциплинарная проблема
Научно-практическая конференции «Взгляд врачей различных специальностей на диагностику, профилактику и лечение остеопороза», организованная при поддержке Министерства здравоохранения Московской области, Российской Ассоциации по остеопорозу, Факультета усовершенствования врачей ФГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского состоялась 11 и 12 ноября 2010 г. С приветственным словом выступил председатель Организационного комитета конференции, заместитель генерального директора ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского профессор Борис Валентинович Агафонов
По данным ВОЗ, остеопороз является одним из наиболее серьёзных хронических заболеваний, определяющих здоровье населения Земли. Ежегодно в мире происходит более 1,5 млн остеопоротических переломов. По данным Российской ассоциации по остеопорозу, в России этим заболеванием страдают каждая третья женщина и каждый четвёртый мужчина. Некоторые типы переломов, обусловленных остеопорозом, имеют самые тяжёлые медико-социальные последствия. Особенную озабоченность врачей вызывает тот факт, что диагностике заболевания не уделяется должного внимания. Остеопороз иногда называют «безмолвной болезнью»: люди зачастую не подозревают, что у них произошли изменения в костной ткани, пока не случится перелом. Проблема остеопороза требует пристального внимания во всех аспектах - профилактики, диагностики, медикаментозного и операционного лечения. В этой связи жизненно важным является информирование врачей всех специальностей, связанных с проблемами остеопороза, о новых данных клинических исследований, обмен практическим опытом, в том числе и международным, снабжение профессиональной литературой по этому вопросу.
Именно эти задачи поставили перед собой организаторы конференции. С международной стороны соорганизаторами мероприятия выступили Отделение семейной и профилактической медицины Университета штата Юты, г. Солт-Лейк-Сити, (США), Медицинский комплекс «Джей-Пи-Эс Хелт Нету-орк», штат Техас (США), Международный медицинский центр «АГАПЕ» (США-Россия). Техническую поддержку конференции осуществляла группа компаний «МЕДФОРуМ».
В работе конференции приняли участие ведущие российские, американские, бельгийские специалисты в области проблем остеопороза - врачи общей практики, ревматологи, гинекологи, травматологи, эндокринологи. За два дня работы конференцию посетили более 250 врачей-специалистов ведущих клинических баз и поликлинических отделений Москвы, Московской области, областей Центрального федерального округа и других регионов России. В рамках конференции была проведена выставка, на которой посетители могли ознакомиться с новейшими разработками научных коллективов фармацевтических компаний в области остеопороза.
