CC BY
21
КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЭНТЕРОВИРУСНЫХ МЕНИНГИТОВ У ДЕТЕЙ В ЯРОСЛАВСКОЙ ОБЛАСТИ
С. Н. Ешмолов, И. Г. Ситников, И. М. Мельникова
ГБОУ ВПО Ярославская государственная медицинская академия
В статье представлен анализ клинических проявлений и показателей цитокинового статуса при энтеровирусных менингитах у 152 детей в период сезонного подъема заболеваемости.
Ключевые слова: энтеровирусная инфекция, серозный менингит, цитокины, дети
Clinical, Epidemiological and Immunological Features of Enteroviral Meningitis in Children of Yaroslavl Region
S. N. ESHMOLOV, I. G. SlTNIKOV, I. M. MELNIKOVA
Yaroslavl State Medical Academy
The paper presents an analysis of clinical manifestations and indicators of cytokine status in enteroviral meningitis in 152 children during the seasonal rise of morbidity Key words: enteroviral infection, serous meningitis, cytokines, children
Контактная информация: Ешмолов Сергей Николаевич — аспирант каф. госпитальной педиатрии ЯГМА; 150051, Ярославль, пр. Машиностроителей, д. 19/14, кв. 47; (4852) 73-67-69
УДК 616.022:578.833.26
В последние годы во всем мире отмечается заметный рост заболеваемости энтеровирусной инфекцией (ЭВИ) [1], о чем свидетельствуют постоянно регистрируемые в разных странах вспышки и эпидемические подъемы. По данным Федерального центра гигиены и эпидемиологии Роспотреб-надзора, ежегодно насчитывается до 10 тысяч случаев заболевания ЭВИ в более чем 60-ти субъектах РФ. В 2009 году выявлено 6747 случаев (4,7 на 100 тысяч населения) энтеровирусной инфекции, что на 10,2% больше, чем в 2008 году (6025 случаев, 4,2 на 100 тысяч населения). Среди заболевших 86,8% составляют дети в возрасте до 1 7 лет [2]. Оставаясь малоконтролируемой в практике зравоохране-ния, ЭВИ занимает одно из ведущих мест среди инфекционных заболеваний, протекающих с поражением ЦНС. В структуре энтеровирусной инфекции отмечается неуклонный рост удельного веса серозного менингита — самого частого клинического варианта, на долю которого приходится более 70% всех нейроинфекций у детей [3, 4].
По данным управления Роспотребнадзора по Ярославской области, заболеваемость энтеровирусными инфекциями в городе Ярославле и области в 2010 году выросла по сравнению с предыдущим годом в 3 раза — показатель составил 5,8 на 100 тысяч против 1,9 на 100 тысяч в 2009 году, в 2 раза превышен средний показатель по РФ (2,9 на 100 тысяч населения) [5]. Максимальное число заболевших в Ярославской области наблюдалось в 2008 году — 246 детей. Во всех случаях ведущей клинической формой заболевания являлся серозный менингит. В 2009 году число заболевших составило 44 человека, в 2010 году — 108. Серозный (асептический) менингит энтеровирусной этиологии встречался преимущественно в возрасте 7—14 лет (53%), «группой риска» являлись и дети в возрасте от 3 до 6 лет (31%).
Действуя как антигенный раздражитель, энтеровирус стимулирует развитие иммунной реактивности, а с другой стороны подавляет функциональную активность иммуно-компетентных клеток и превращает их в мишень для действия цитотоксических клеток [6, 7]. При отсутствии оптимальных лечебных программ и должного диспансерного
мониторинга отмечается усугубление патогенетических изменений в головном мозге, что обуславливает формирование различной степени выраженности функциональных и органических нарушений со стороны нервной системы в периоде ранней и поздней реконвалесценции [2]. В связи с этим возникает необходимость оптимизации протоколов базисной терапии энтеровирусных менингитов путем включения средств этиотропной направленности, а также создания условий для активного диспансерного наблюдения реконвалес-центов с целью своевременной коррекции нарушений.
Целью исследования явился анализ клинических проявлений и показателей цитокинового статуса при энтеровирусных менингитах у детей в период подъемов заболеваемости с оценкой эффективности этиотропных средств в составе комплексной базисной терапии.
Материалы и методы исследования
Изучены клинико-эпидемиологические особенности серозных менингитов энтеровирусной этиологии в 2008— 2010 гг. у больных, поступивших на лечение в Инфекционную клиническую больницу № 1. Проанализировано 152 случая серозного менингита у детей в возрасте от 3 до 17 лет, госпитализированных в период сезонного подъема заболеваемости ЭВИ с июля по ноябрь месяцы. Из них были выделены 3 группы, сопоставимых по полу, возрасту и степени тяжести инфекционного процесса: в I группу вошли 55 пациентов, получавших традиционное патогенетическое и симптоматическое лечение; больным II группы (52 ребенка) наряду с базисной терапией назначался препарат арбидол; III группу составили 45 детей, которым в качестве этиотропной терапии наряду с традиционными препаратами назначался отечественный индуктор интерферона — амиксин.
Всем больным проводился комплекс исследований, включавший анализ клинических проявлений в динамике, общий анализ крови и мочи, исследование спинномозговой жидкости по стандартным методикам с выделением РНК энтеровируса методом ПЦР, определение уровня альфа-амилазы в моче, анализ кала на энтеровирусы, УЗИ органов брюшной полости и ЭКГ (по показаниям). Кроме
того, из каждой группы исследуемых больных произведена выборка по 36 человек, которым было проведено иммунологическое исследование сыворотки крови методом ИФА с определением уровня интерлейкинов 1 Р, 4, 8 (IL-1p, IL-4, IL-8), фактора некроза опухолей альфа (TNF-а) и интерферона гамма (y-INF) на остроте заболевания (1—2 сутки) и в период раннего саногенеза (16—18 сутки). Все дети осматривались неврологом, окулистом и оториноларингологом. Иммунологические исследования проводились в лаборатории иммунологии на базе Ярославской областной клинической больницы с использованием реактивов «Вектор-Бест» (г. Новосибирск, Россия). Результаты наблюдений статистически обработаны с использованием программ Microsoft Office Excel 2007, Biostat 4.0 и Statistica 6.0. Математическая обработка выполнялась по стандартным статистическим алгоритмам.
Результаты и их обсуждение
Анализ полученных результатов позволил выделить клинические особенности серозного менингита у наблюдавшихся детей. В возрастной структуре заболевших дети от 7 до 14 лет составили 75 человек (49,3%), от 3 до 6 лет — 58 человек (38,2%), от 15 до 17 лет — 1 9 больных (12,5%). Мальчиков было достоверно больше, чем девочек: 95 (62,5%) и 57 (37,5%; p< 0,05) соответственно. Ведущим путем заражения ЭВИ являлся водный (91,4% больных). Энтеровирусная этиология менингита была подтверждена в 70,6% выявлением РНК энтеровируса в ликворе методом ПЦР. В анализах кала на энтеровирусы у 4,6% больных определялись серогруппы ЕСНО 5, у 12,5% — ЕСНО 6, у 11,8% — ЕСНО 30, у 3,9% — Коксаки В тип 3. Серозный менингит у 94,7% больных характеризовался средней степенью тяжести. Заболевание во всех случаях протекало доброкачественно и имело гладкое течение.
Начало болезни характеризовалось клиническими проявлениями остро возникающего гипертензионного синдрома (интенсивная головная боль распирающего характера с преимущественной локализацией в лобно-височных областях, повторная рвота) с умеренно выраженными общемозговыми симптомами и повышением температуры тела. Суб-фебрильная температура регистрировалась у 69 (45,4%) пациентов, фебрильная — у 60 (39,5%) больных и гектиче-ская лихорадка — у 18 (11,8%) человек. У 5 (3,3%) детей повышения температуры тела отмечено не было. В 98% случаях серозный менингит имел одноволновое течение. Рвота как общемозговой симптом, обусловленный ликвор-ной гипертензией, не связанная с употреблением пищи и не приносящая облегчения, наблюдалась у 135 (88,8%) пациентов. Однократная рвота имела место у 28 (20,7%) больных, частотой до 5 раз в сутки — у 79 (58,6%) детей, до 10 раз — у 27 (20%) пациентов, более 10 раз в сутки — у 1 ребенка. У 10 (6,6%) больных были выявлены неврологические рас-
стройства по типу гипервозбудимости, у 8 (5,3%) — нарушение сна (беспокойный, тревожный сон), у 4 (2,6%) детей имели место кошмарные сновидения в первые сутки заболевания. Наряду с гипертензионным синдромом в начальный период болезни практически у всех больных наблюдалась интоксикация различной степени выраженности. Среди симптомов преобладали слабость (97,4%) и снижение аппетита (90,8%). У детей младшего возраста ведущими клиническими признаками были недомогание (60,5%), капризность (16,4%), сонливость (38,1%), полный отказ от еды (7,9%), а также бледность кожных покровов (48,7%) и пе-риорбитальные тени (15,1%).
Катаральный синдром был представлен умеренно выраженной симптоматикой. Так, в 100% случаев выявлена разлитая гиперемия и зернистость задней стенки глотки, у 38 (25%) человек наблюдались явления ринита со скудным слизис-то-серозным отделяемым, у 18 (11,8%) — малопродуктивный кашель, у 6 (3,9%) детей — белесоватые налеты в зеве, у 11 (7,2%) — боли в горле, инъекция сосудов склер — у 5 (3,3%), конъюнктивит, чаще односторонний — у 6 (3,9%) больных.
Сочетание менингита с другими клиническими формами представлено в незначительной степени (25%): эпидемическая миалгия, характеризовавшаяся болями в мышцах шеи, верхних и нижних конечностей, а также в мышцах передней брюшной стенки, наблюдалась у 22 (14,5%) детей; артрал-гия, проявлявшаяся болями в коленных и локтевых суставах выявлена у 6 (3,9%) человек; энтеровирусная экзантема в виде полиморфной сыпи — у 7 (4,6%) пациентов; кишечная форма, протекавшая с поражением тонкого кишечника диагностирована у 14 (9,2%) больных; герпетическая ангина установлена у 6 (3,9%) детей. У 38 (25%) детей мы наблюдали изменения со стороны поджелудочной железы, в виде реактивного панкреатита, подтвержденного повышенным содержанием альфа-амилазы в моче и ультразвуковым исследованием органа. Активность альфа-амилазы у этих пациентов составила от 520 до 1950 ЕД/л при норме до 500 ЕД/л. У всех детей с реактивным панкреатитом этиология заболевания подтверждена методом ПЦР в исследованиях спинномозговой жидкости.
Менингеальные тонические знаки определялись у 1 37 (90,1%) человек, из них у 43 (28,3%) детей отмечался полный и отчетливо выраженный симптомокомплекс. В остальных 61,8% преобладал диссоциированный (один или два симптома в различной комбинации) комплекс.
В 86,2% случаев клеточный состав ликвора характеризовался умеренным лимфоцитарным плеоцитозом (от 20 до 300 в 1 мкл), в 13,8% случаев цитоз был более 300 клеток в 1 мкл. У 5 человек (3,3%) уровень клеток превышал 900 в 1 мкл, указывая на выраженные воспалительные изменения с повышенной гиперпродукцией ликвора. У 21 ребенка (13,8%) в первые сутки болезни имел место нейтрофиль-
Таблица 1. Назначаемая лечебная схема препарата арбидол
Дни болезни Распределение по возрасту
3—6 лет 7—12 лет старше 12 лет
1—7 день по 50 мг X 4 раза в день по 100 мг X 4 раза в день по 200 мг х 4 раза в день
8—14 день по 50 мг X 1 раз в день по 100 мг X 1 раз в день по 200 мг х 1 раз в день
15—21 день по 50 мг X 2 раза в неделю по 100 мг X 2 раза в неделю по 200 мг х 2 раза в неделю
ный плейоцитоз, при повторной люмбальной пункции на 3-и сутки менявшийся на лимфоцитарный. Осадочные пробы Панди и Нонне-Апельта были слабо положительными, уровень белка, хлоридов и глюкозы практически не отличался от нормальных значений.
При иммунологическом исследовании сыворотки крови в острый период заболевания (1—2 сутки) у всех больных отмечалось существенное увеличение уровня IL-1 ß (221,7 + ± 35,6 пг/мл; p < 0,001), IL-8 (232,8 ± 20,9 пг/мл; p < <0,001), TNF-a (229,4 ± 44,0 пг/мл; p <0,001) и низкие концентрации IL-4 (5,5 + 2,8 пг/мл; p < 0,001), а также y-INF (5,2 ± 2,0 пг/мл; p < 0,001). Это свидетельствует о дисбалансе цитокинового профиля за счет усиления продукции и выброса провоспалительных и уменьшение про-тективной роли противовоспалительных цитокинов на фоне угнетения выработки y-INF. Данные показатели могут быть маркерами прогнозирования более продолжительного течения серозного менингита, затяжной санации ликвора и повышенного риска формирования остаточных явлений со стороны ЦНС в периоде ранней реконвалесценции, а в дальнейшем и развития резидуальных нарушений в позднем восстановительном периоде.
Всем наблюдавшимся пациентам назначалась комплексная базисная терапия, представленная патогенетическими и симптоматическими средствами. Больным II группы (52 человека) помимо базисной терапии назначался препарат арбидол, больным III группы (45 человек) назначался индуктор интерфе-роногенеза — амиксин. Этиотропные препараты назначались в возрастных дозировках, длительность курса составила 21 день (лечебные схемы представлены в таблицах 1 и 2).
Таблица 2. Назначаемая лечебная схема препарата амиксин
Дни болезни Распределение по возрасту
7—12 лет старше 12 лет
1—7 день по 60 мг X 1 раз в день по 125 мг X 1 раз в день
8—21 день по 60 мг через день по 125 мг через день
При анализе динамики клинических проявлений были отмечены следующие эффекты (табл. 3): нормализация температуры тела в группе II (2,6 + 1,3 дня) происходила быстрее, чем в группе сравнения (3,4 + 1,7 дней; р < 0,05). Интоксикационный синдром в группе II (3,8 + 1,6 дней) и III (3,4 + 1,7 дня) имел меньшую продолжительность, по отношению к I группе (4,2 + 2,2 дня), но достоверные отличия получены лишь в III группе (р < 0,05). Катаральный синдром в группе II (3,9 + 2,7 дней) и III (4,8 + 1,9 дней) купировался достоверно быстрее по сравнению с группой, получавшей лишь базисную терапию (6,3 + 1,2 дня; р < 0,05). Сокращение длительности гипертензионного синдрома и общемозговой симптоматики в группах II (4,0 ± 2,1 дня) и III (4,3 ± 1,4 дня) выявлено в более ранние сроки, но различия с группой сравнения (4,7 + 1,9 дней) не достоверны (р > 0,05). Исчезновение менингеальной симптоматики во II и III группах (3,2 + + 1,8 и 3,7 + 2,1 дня соответственно) происходило быстрее, чем в группе сравнения (4,2 + 1,6 дня), однако достоверные отличия получены лишь в группе II (р < 0,05; табл. 3).
Анализ полученных результатов иммунологического исследования сыворотки крови больных в период раннего са-ногенеза (16—18 сутки) на фоне проводимой терапии сви-
Таблица 3. Динамика клинических проявлений у детей с энтеровирусным менингитом на фоне проводимой терапии (в днях)
Группы больных Клинические признаки
Лихорадка Интоксикационный синдром Катаральный синдром Гипертензионный синдром и общемозговая симптоматика Менингеальная симптоматика
Группа I (группа сравнения) п = 55 3,4 ± 1,7 4,2 ± 2,2 6,3 ± 1,2 4,7 + 1,9 4,2 ± 1,6
Группа II (арбидол) п = 52 2,6 ± 1,3* 3,8 ± 1,6 3,9 + 2,7* 4,0 ± 2,1 3,2 ± 1,8*
Группа III (амиксин) п = 45 2,9 + 2,1 3,4 ± 1,7* 4,8 ± 1,9* 4,3 ± 1,4 3,7 + 2,1
* — р < 0,05 в отношении к группе сравнения, получавшей только традиционную базисную терапию, представленную патогенетическими и симптоматическими средствами
Таблица 4. Показатели цитокинового статуса
Цитокины Острый период заболевания (1—2 сутки) Период раннего саногенеза (16—18 день терапии)
Арбидол (n = 36) Амиксин (n = 36) Группа сравнения (n = 36)
IL-1 ß, пг/мл 221,7 + 35,6 159,8 ± 51,2* 177,2 ± 23,8 182,3 ± 21,7
IL-4, пг/мл 5,5 ± 2,8 8,4 ± 4,4 14,3 ± 4,2* 9,7 + 2,9
IL-8, пг/мл 232,8 ± 20,9 169,5 ± 35,9* 186,4 ± 16,6 188,3 ± 34,0
TNF-a, пг/мл 229,4 ± 44,0 186,3 ± 39,2 202,8 ± 27,6 196,8 ± 33,6
INF-y, пг/мл 5,2 ± 2,0 16,4 ± 5,9* 18,2 ± 5,6* 11,2 ± 3,8
* — p < 0,03 в отношении к группе сравнения
детельствует о том, что у всех наблюдавшихся пациентов происходило снижение концентрации К-1р, К-8, Т^-а и повышение уровня К-4 и !№-у. Однако динамика данных показателей более выражена в группах больных, получавших помимо базисной терапии этиотропные средства — арбидол и амиксин (табл. 4). Так, у пациентов, получавших арбидол, отмечено достоверное снижение уровня К-1Р (159,8 ± 51,2 пг/мл; р = 0,018), К-8 (169,5 ± 35,9 пг/мл; р = 0,026) и увеличение концентрации !№-у (16,4 ± 5,9 пг/мл; р < 0,001). В группе получавших амиксин наблюдалось достоверное повышение К-4 (14,3 + 4,2 пг/мл; р < 0,001) и !№-у (18,2 ± 5,6 пг/мл; р < 0,001).
Выводы
1. Основную группу заболевших менингитом энтерови-русной этиологии составили дети в возрасте от 7 до 14 лет (49,3%), значительный удельный вес имела также возрастная группа от 3 до 6 лет (38,2%).
2. Подтверждена летне-осенняя сезонность менингита с ведущей ролью водного пути в развитии подъемов заболеваемости.
3. Наибольшую эпидемическую значимость подъема заболеваемости энтеровирусной инфекцией 2008—2010 гг. имели энтеровирусы серогрупп ЕСНО 5, 6, 30 и Коксаки В тип 3.
4. У больных детей серозными менингитами преобладают среднетяжелые формы заболевания, ведущим в клинике остается гипертензионно-гидроцефальный синдром.
5. Сочетание менингита с другими клиническими формами энтеровирусной инфекции представлено в незначительной степени.
6. У больных асептическим менингитом в острую фазу болезни имеет место дисбаланс цитокинового профиля за
счет усиления продукции и выброса провоспалительных и уменьшение протективной роли противовоспалительных цитокинов.
7. Применение арбидола и амиксина у детей, больных эн-теровирусным менингитом, способствовало более быстрой положительной динамике основных клинических синдромов.
8. Положительный клинический и иммунологический эффект применения противовирусных препаратов в острый период заболевания доказывает необходимость включения их в протокол лечения.
Литература:
1. Опыт применения цитокинов в лечении серозных менингитов у детей / Н.П. Куприна, А.М. Земсков, С.П. Кокорева, О.А. Панина // Детские инфекции. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 57- 61.
2. О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2009 году: Государственный доклад. — М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2010. - 456 с.
3. Сорокина М.Н. Вирусные энцефалиты и менингиты у детей: Руководство для врачей / М.Н. Сорокина, Н.В. Скрипченко. -М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2004. - 416 с.
4. Impact of rapid enterovirus molecular diagnosis on the management of infants, children, and adults with aseptic meningitis / С. Archim-baut et al. // J. Med. Virol. - 2009. - V. 81. - № 1. - P. 42-48.
5. О санитарно-эпидемиологической обстановке в Ярославской области в 2010 году: Материалы к государственному докладу. Ярославль, 2011. - 223 с.
6. Рабсон А., Ройт А., Делвз П. Основы медицинской иммунологии: Пер. с англ. Л. А. Певницкого - М.: «Медицина». - 2006. -315 с.
7. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. -М.: «Медицина», 2000. - 420 с.
Состояние микрофлоры кишечника у детей с хроническим гепатитом В и лямблиозом
Ф. И. ИНОЯТОВА, Н. Ф. НУРМАТОВА, Ш. У. АБДУМАДЖИДОВА, Г. З. ИНОГАМОВА, А. Х. Ахмедова, Н. К. Валиева, Ф. Г. Абдуллаева, В. И. Сабитова
Республиканский специализированный научно-практический мЕдииинский центр педиатрии МЗ РУЗ, Узбекистан, Ташкент
В работе представлены результаты наблюдения 227 детей, больных хроническим гепатитом В (ХГВ). Проведена оценка состояния микробиоценоза кишечника у детей с ХГВ и лямблиозом. Изменения качественного и количественного состава микрофлоры кишечника были более выражены у детей с лямблиозом. Так, микробиоценоз кишечника у детей, больных ХГВ с сочетанной лямблиозной инвазией, характеризуется симбиозом кандидо-стафилококковой инфекции. Вирусно-паразитарная инфекция способствует развитию взаимоусугубляющих процессов, что необходимо учитывать при проведении терапии. Ключевые слова: хронический гепатит В, дисбактериоз, лямблиоз, дети
State of Intestinal Microflora in Children with Chronic Hepatitis B Accompanied by Giardian Infection
F. I. iNOYATOVA, N. F. NURMATOVA, SH. U. ABDUMADZHIDOVA, G. Z. iNOGAMOVA, A. KH. AKHMEDOVA, N. K. VALIEVA, F. G. ABDULLAEVA, V. I. SABITOVA
Specialized Scientific and Practical Medical Center of Pediatrics, Uzbekistan, Tashkent
The results of observation of 227 children with chronic hepatitis B (CHB) are presented in the article. Condition of intestinal microflora of children with CHB accompanied by giardiasis was estimated. The changes in the qualitative and quantitative composition of intestinal microflora were more pronounced in children with giardiasis. The intestinal microflora of children with CHB accompanied by giardian infection is favourable for Candida-Staphylococcus infection. Thus, bacterial and parasitic infection promote the development of mutually aggravating processes. This fact must be taken into consideration when trating such children. Key words: chronic virus hepatitis B, dysbacteriosis, giardian infection, children
