CC BY
6
аз Е
DOI: https://doi.org/10.17650/2949-5857-2024-14-1-32-43
Клинико-эпидемиологические и генетические особенности колоректального рака
А.М. Куканова1, А.Т. Бекишева1, 2, А.К. Макишев1, 2
1НАО «Медицинский университет «Астана»; Казахстан, 010000Астана, ул. Бейбитшилик, 49а; 2Многопрофильный медицинский центр акимата г. Астаны; Казахстан, 010009Астана, ул. Манаса, 17
Контакты: Асия Куканова [email protected]
Введение. Заболеваемость колоректальным раком за 2020 г. составила 1 931 590 случаев, что составляет 10 % всех новых случаев заболеваемости раком, а смертность от КРР, по данным Globocan 2020, занимает 2-е место среди всех случаев смерти от рака - 935 173 случая (9,4 %). По данным статистики КазИОР на 2019-2020 гг., колорек-тальный рак занимает 3-е место в структуре онкопатологии как по заболеваемости, так и по смертности. Возникновение колоректального рака связано с взаимодействиями между наследственными, экологическими и индивидуальными факторами на разных уровнях. Важным является понимание его молекулярной основы, поскольку оно может выявить факторы, которые инициируют развитие, поддерживают прогрессирование и определяют реакцию на противораковые агенты или устойчивость к ним.
Цель. Описать основные генетические мутации и их влияние на прогноз лечения, диагностику и течение колоректального рака.
Материалы и методы. Проведен систематический обзор литературы научных баз данных Cochrane, PubMed, MedLine, Elsevier. Сформулированы основные поисковые термины: колоректальный рак, мутации при колоректальном раке, молекулярно-генетические исследования при колоректальном раке, мутация гена KRAS. Временной диапазон поиска составлял не более 5 лет, т. е. в анализ вошли все статьи, опубликованные с 2017 г. по настоящее время. Результаты. Основными молекулярными изменениями при колоректальном раке являются хромосомная нестабильность, микросателлитная нестабильность и аномальное метилирование ДНК. Гены-супрессоры, такие как Ras, EGFR (Erb-B1), Erb-B2, TGF-альфа и TGF-6ema1, тоже имеют большое значение.
Заключение. Исследования, которые способствуют пониманию молекулярной основы колоректального рака, помогают в ранней диагностике семейного рака, прогнозе лечения и индивидуальном подходе к лечению пациентов.
Ключевые слова: колоректальный рак, ген KRAS, таргетная терапия
Для цитирования: Куканова А.М., Бекишева А.Т., Макишев А.К. Клинико-эпидемиологические и генетические особенности колоректального рака. Хирургия и онкология 2024;14(1):32-43. DOI: https://doi.org/10.17650/2949-5857-2024-14-1-32-43
BY 4.0
Введение
Секвенирование генома человека позволило определять генетические изменения при раке с ранее неслыханной точностью. Ключевую роль для методического изучения этих изменений играл порядок генов, кодирующих белки человека, каждый из которых выполняет в организме специфическую функцию [1]. Из-за генетической гетерогенности колоректального рака (КРР) сложно оценить клиническую значимость некоторых мутаций. Некоторые авторы ошибочно полагают, что редкие мутации при КРР на самом деле чрезвычайно распространены и могут быть связаны с развитием других злокачественных новообразований [2, 3]. Эти результаты дали начало новым направлениям в исследованиях биологии опухолей и установили новые цели для диагностических и терапевтических подходов [4]. Стабильность генома необходима для поддержания здоровья клеток. КРР прогрессирует
из-за появления дополнительных мутаций, связанных с фенотипом опухоли и потерей геномной стабильности. За последние 15 лет были обнаружены многочисленные генетические изменения, влияющие на гены, которые регулируют созревание и пролиферацию клеток, что указывает на генетический компонент рака.
Материалы и методы
Был проведен систематический обзор литературы научных баз данных Cochrane, PubMed, MedLine, Elsevier. Для основного поиска сформулированы следующие основные поисковые термины: колоректальный рак, мутации при КРР, молекулярно-генетические исследования при КРР, мутация гена KRAS. Временной диапазон поиска составлял не более 5 лет, т. е. в анализ включались все статьи, опубликованные с 2017-го по настоящее время. Далее диапазон вводимых ключевых слов был расширен. Найдено 7620 публикаций. После
удаления дублирующих статей, клинических исследований, тезисов конференций и описаний единичных клинических случаев осталась 151 статья. В результате прочтения всех статей из обзора были также исключены клинические рекомендации для врачей, а также статьи одних и тех же авторов с дублирующейся информацией. Всего в анализ для обзора вошло 35 статей.
Результаты
Хромосомная нестабильность, микросателлитная нестабильность и аномальное метилирование ДНК — 3 вида геномной нестабильности, которые были выявлены при КРР.
Хромосомная нестабильность (CIN)
Является самым распространенным видом геномной нестабильности, который приводит к различным изменениям формы и числа хромосом [5]. Примерно в 85 % случаев КРР мутации происходят в гене APC (Adenomatous colon polyposis), задействованном в сигнальном пути WNTZ-катенин, что приводит к отсутствию соответствующего белка и возникновению гистологически аномальных очагов опухоли [6]. Хромосомная нестабильность приводит к потере аллелей дикого типа, таких как APC, P53 и SMAD4, что часто останавливает развитие опасного фенотипа [7]. Несмотря на то что при большинстве колоректальных опухолей имеется хромосомная нестабильность (CIN), было обнаружено исключительно мало факторов, которые активируют этот фенотип и не влияют на какой-либо общий компонент, поддерживающий функционирование этих злокачественных новообразований. Для того чтобы методически отличить соматические мутации по характеристикам с потенциалом CIN при КРР, T.D. Barber и соавт. секвенировали 102 человеческих гомолога из 96 известных признаков. В 132 случаях КРР было выявлено 11 соматических мутаций с 5 различными признаками. Впоследствии было установлено, что эти изменения приводят к хромосомной неустойчивости и аномалиям сцепления хроматина в клетках человека [8]. Молекулярные изменения, вызванные хромосомной нестабильностью, играют решающую роль в возникновении, развитии и распространении опухоли. На этот процесс влияют естественные факторы, наследственные и приобретенные существенные изменения эпителия толстой кишки.
Микросателлитная нестабильность (MSI)
Исследование несоответствий оснований ДНК у пациентов с КРР показало, что гены, ответственные за репарацию, инактивированы. Эти функции (mismatch repairs, MMRs) названы по их способности устранять несоответствия в молекуле ДНК и восстанавливать ее структуру. Инактивация может быть вызванной или приобретенной (наследственный неполипозный
рак). В случае так называемой микросателлитной нестабильности это связано с утратой функции репарации несоответствий ДНК. Изменения количества моно-, би-, три- и тетраплоидных нуклеотидов, регулярно повторяющихся в геномной ДНК (микросателлитах) или в трансляции белков, называют микросателлитной нестабильностью, или MSI [9]. Появляются изменения продуктов генов MLH1, MSH 2, MSH 6 и PMS 2, как, например, при синдроме Линча, что повышает риск развития рака [10]. Большая часть этих злокачественных новообразований обычно поражает пожилых людей и обнаруживается в проксимальном отделе толстой кишки. У этих пациентов достаточно часто одновременно инактивируются гены-супрессоры опухолей [11]. Ежегодно более миллиона пациентов проходят обследование на КРР, из них у 3 % имеется синдром Линча, что увеличивает вероятность развития наследственного неполи-позного КРР (Hereditary NonPolyposis Colorectal Cancer, HNPCC). Генетическая нестабильность оказывает сильное влияние на вероятность развития рака в случаях, когда КРР развивается через 36 мес после отрицательного результата колоноскопии [12]. Обычный возраст возникновения рака — 45 лет, локализация в 70—80 % случаев — вблизи селезеночного изгиба. Таким образом, таким пациентам предлагается проводить колоноско-пию ежегодно в возрасте от 25 до 40 лет или каждые 2 года в течение длительного времени. Из-за критической вероятности синхронного и/или метахронного рака этим пациентам может быть необходима субтотальная колэктомия. Кроме того, рекомендуется профилактическая гистерэктомия, поскольку у 40—60 % пациенток существует риск развития рака эндометрия [9, 10, 12]. На рисунке представлен график риска изменения типичного эпителия с хромосомной и микросателлитной нестабильностью при КРР. Вне этого сигнального пути дефект оси APC/бета-катенин приводит к началу трансформации типичного эпителия в раннюю аденому. Для развития аденомы с дисплазией необходим дефект на сигнальном пути KRAS/BRAF. Утрата или инактивация разнообразных ингибиторов опухоли в конечном итоге способствует переходу к поздней аденоме, а затем и к раку. В рамках сигнального пути CIN переход к раку связан с инактивацией опухолевого супрессора TP53, который необходим для контроля репарации ДНК, клеточного цикла, старения, апоптоза и системы пищеварения в ответ на сигналы стресса. Таким образом, данное расстройство способствует развитию устойчивости к лекарствам и образованию поврежденной ДНК в клетках женщин, расширяя набор мутаций. Трансформация TP53 или его дефекты подробно описаны в 50— 75 % случаев КРР и связаны с динамикой и развитием рассеянного КРР [13—15].
Метилирование аберрантной ДНК
В последовательностях CpG млекопитающих могут изменяться паттерны метилирования цитозина
<о аз
аз Е
аз E
Chromosomal instabilite (CIN)
__>
APC
Normal Early
epithelium adenoma
WNT/APC signaling
KRAS
\ 1 I F '
RAS BRAF
LOHISq (DCC) SMAD4 CDC4
adenoma
CDC4
LOH17p (TR53)
Late adenoma
T
Carcinoma
TGFBR2 BAX IGF2R
MMR gene inactivation and/or CIMP hypermethylation
Microsatellite instabilite
Схематическое изображение прогрессирования колоректального рака по 3 различным сигнальным путям в соответствии с моделью Фирона и Фогельштейна (адаптировано из [13])
в 5-м положении пиримидинового кольца. В типичных клетках CpG-островки не метилированы, хотя отдельные динуклеотиды CpG метилируются по всей оставшейся части генома. По мере взросления профиль метилирования постоянно меняется, приводя к метилированию CpG-островков и в целом к сбоям метилирования; это изменение особенно заметно на ходе онкогенеза. При КPP наблюдаются пониженное метилирование цитозина, а также необычно высокое метилирование CpG-островков, связанных с определенными промоторами. При КPP с микро-сателлитной нестабильностью соматическая эпигенетическая инактивация препятствует экспрессии MLH-1 [16].
Прогрессия опухоли
Одним из наиболее точных показателей стадии рака по-прежнему является риск прогрессирования ^P. Возникновение мутаций, которые способствуют развитию опухолевого фенотипа путем выбора вариантов с лучшей выживаемостью, ростом и инвазией колоний раковых клеток, является основой динамики, с помощью которой аденома трансформируется в рак [17].
Гены-супрессоры опухолей и онкогены, связанные
с колоректальным раком
Онкогены — это гены, экспрессия которых тесно связана с развитием раковых клеток из нормальных клеток. Гены-супрессоры опухолей — это гены, которые производят белки, необходимые для сохранения нормальной активности клеток. Ras, EGFR (Erb-B1), Erb-B2, TGF-альфа и TGF-бeта1 являются онкогенами, имеющими, как известно, связь с RPP. Примерами генов-супрессоров являются APC, p53, p27, MSI, LOH 18q, потеря аллеля 5q и гиперметилирование ДНК [1].
Мутация гена Ras
Сообщается, что 40—50 % всех случаев КРР содержат мутации гена Ras [16, 17]. Онкогены семейства Ras продуцируют белки, которые связывают гуаниновые нуклеотиды и проявляют ГТФазную активность на внутренней поверхности плазматической мембраны. Онкогены Ras активно участвуют в клеточном цикле, который считается ранним этапом развития КРР [18], создавая триггерные сигналы для пролиферации клеток. Для оценки влияния на прогнозирование результатов химиотерапии были исследованы мутации KRAS. В отличие от пациентов без данной мутации пациенты с КРР и мутациями KRAS демонстрировали худшие ответы на адъювантную терапию 5-ФУ [19, 20].
APC действует как ингибитор для бета-катенина; передача сигналов гена APC активируется неправильно [21, 22]. Наиболее частой мутацией при КРР является потеря функции гена APC. Семейный аденоматозный полипоз (САП), аутосомно-доминантное заболевание, при котором образуются сотни или тысячи аденома-тозных полипов толстой кишки, обусловленных изменениями Wnt-сигнального пути при мутации в гене APC, что приводит к почти 100 % вероятности развития КРР в течение жизни при отсутствии частичной колэктомии [1].
Ген TP53
Является геном-супрессором опухолей и, поскольку при солидных злокачественных новообразованиях часто наблюдается его повреждение, его считают «хранителем генома». Его повреждение способствует онко-генезу, оно обнаруживается на хромосоме 17 у 50 % пациентов со спорадическим КРР [20]. Исследование гомозиготных клеточных линий по мутации р53 выявило высокий уровень устойчивости к лучевой терапии и некоторым видам химиотерапии, в том числе 5-ФУ,
с точки зрения влияния состояния р53 на вероятность достижения противоопухолевого ответа [23].
Существуют и другие изменения в биологии опухолевых клеток.
Аберрантная регуляция передачи сигналов
простагландинами
Колоректальный рак характеризуется активацией факторов роста. Передача сигналов простагландинов является критической стадией роста аденом. Фермент ЦОГ-2 отвечает за выработку простагландина Е2, связанную с КРР. Уровни ЦОГ повышены примерно в 2/3 случаев КРР. В клинических исследованиях было показано, что нестероидные противовоспалительные препараты, ингибируют ЦОГ-2, что останавливает рост новых аденом [24—27].
Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR)
Растворимая протеинтирозинкиназа, известная как рецептор эпидермального фактора роста, обычно называемая EGFR, ErbB-1 или HER 1, контролирует недостаток белка Numb в клетках кишечника. Белок клеточной поверхности EGFR присутствует и активируется путем связывания с несколькими лигандами, такими как эпидермальный фактор роста. Злокачественные новообразования, в основном рак легкого и КРР, связаны с генетическими аномалиями, которые приводят к сверхэкспрессии EGFR. Согласно клиническим данным при лечении КРР с этой мутацией применение анти-EGFR средств неэффективно [28, 29].
Фактор роста сосудов (VEGF)
Фактор роста сосудов, или VEGF, является причиной ангиогенеза и развития сосудистых опухолей. Этот фактор тесно связан с течением КРР. По сравнению с пациентами, получавшими стандартную терапию, пациенты, получавшие антитела к VEGF (беваци-зумаб), жили дольше [30].
Молекулярная диагностика колоректального рака
Создание методов молекулярной диагностики для выявления рака на ранней стадии представляет собой важное применение данных генетики КРР в медицинской практике. Для выявления рака на ранних стадиях (72 % на стадии I/II, 43,7 % на стадии III/IV) разработаны методы выявления специфических мутаций при КРР и аберрантного метилирования ДНК в выделенной ДНК из фекалий больных КРР или с запущенными аденомами, чувствительность которых составляет 46—77 %. С помощью таргетных мультигенных панелей обычно обнаруживаются изменения в генах APC, p53, ERAS, BAT-26 (маркере микросателлитной нестабильности) и маркере аберрантного апоптоза [31]. Исследования монозиготных близнецов и генетическая эпидемиология показали, что 35—100 % аденом и колоректальных злокачественных новообразований встречаются у людей с наследственной
предрасположенностью. Кроме того, в некоторых семьях наблюдается синдром, напоминающий HNPCC, без мутации гена репарации или несоответствий структуры ДНК [32, 33].
Обсуждение
Разработка новых терапевтических подходов к лечению КРР, вызванного нестабильностью генома, возможна благодаря знанию их молекулярных основ. В настоящее время мутация гена KRAS может быть блокирована. Одно из самых ранних исследований показало, что блокирование сигнальной оси иммунных контрольных точек, например, путем воздействия на PD-L1 (лиганд запрограммированной гибели клеток 1) или его рецептор PD-1, приводит к ремиссии различных видов рака [34]. Однако из-за их низкой иммуно-генности большинство пациентов с КРР, за исключением тех, у кого высокий уровень MSI или недостаточной репарации неспаренных оснований ДНК (dMMR), не получают эффект от иммунотерапии [35]. Кроме того, при KRAS-мутантном КРР подавляются многочисленные иммунные пути, включая сигнальный путь интерферона [36]. Таким образом, эти результаты могут указывать на более иммуносупрессивную микросреду при КРР с мутацией KRAS, что значительно ограничивает использование ингибиторов иммунных контрольных точек в качестве монотерапии у этой подгруппы пациентов с КРР [34].
Следующим шагом стала разработка адаптивной клеточной терапии. Неоантигены, полученные из вариантов KRAS, считаются «чужеродными» иммунной системой и могут распознаваться антигенспецифиче-скими Т-клетками, что делает их потенциальной мишенью для иммунотерапии. У пациента с метастатическим КРР, мутантным по KRAS3120, CD8+ Т-клетки с Т-кле-точными рецепторами с человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA) — C*08:02 (TCR) специфически распознают мутант KRAS3120. После культивации ex vivo пациентам вводили инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TIL), содержащие примерно 75 % KRAS3120-спе-цифичных CD8+ Т-клеток. Впоследствии все 7 метастатических поражений легких регрессировали, и у пациента наблюдался частичный терапевтический ответ (PR), длившийся 9 мес [37]. Данный подход в настоящее время используется в двух клинических исследованиях для лечения пациентов с развитыми солидными опухолями с мутацией KRAS3120 или KRASG12V, включая КРР (NCT03745326, NCT03190941).
На данный момент в Казахстане также проводятся исследования по блокировании мутации гена KRAS путем индукции окислительного стресса.
Выводы
Исследования, направленные на углубление понимания КРР на молекулярном уровне, позволили получить данные, используемые для генетического тестирования
<о аз
аз Е
аз
семейных форм, выявления прогностических маркеров для отбора пациентов, восприимчивых к определенным видам терапии, и разработки молекулярно-диагностиче-ских тестов для выявления раннего неинвазивного рака.
Были идентифицированы новые биологические пути, которые привели к открытию и совершенство-
ванию новых терапевтических агентов. Понимание сигналов, определяющих метастатический фенотип, предоставит необходимую информацию для разработки новых лекарственных средств для предотвращения и контроля прогрессирования и распространения заболевания.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
аз Е
1. Munteanu I., Mastalier B. Genetics of colorectal cancer. Journal of Medicine and Life 2014;7(4):507-11. PMID: 25713610; PMCID: PMC4316127.
2. Markowitz S.D., Bertagnolli M.M. Molecular Basis of Colorectal Cancer. N Engl J Med 2009;361:2449-60.
DOI: 10.1056/NEJMra0804588
3. Parsons D.W., Jones S., Zhang X. et al. An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science 2008;321(5897):1807-12. DOI: 10.1126/science.1164382
4. Sjoblom T., Jones S., Wood L.D. et al. The Consensus Coding Sequences of human Brest and Colorectal Cancers. Science 2006;13;314(5797):268-74. DOI: 10.1126/science 1133427
5. Yan H., Yuan W., Velculescu V. et al. Allelic Variation in Human Gene Expression. Science 2002;297(5584):1143.
DOI: 10.1126/science 1072545
6. Venugopal A., Carethers J.M. Epidemiology and biology of early onset colorectal cancer. EXCLI J 2022;21:162-82. PMID: 35221839; PMCID: PMC8859644. DOI: 10.17179/excli2021-4456
7. Kinzler K.W., Vogelstein B. Colorectal tumors. In: Vogelstein B., Kinzler K.W. The genetic basis of human cancer. 2nd ed. New York: McGraw-Hill, 2002. Pp. 583-612.
8. Barber T.D., Mc Manus K., Yen K.W. et al. Cromatid cohesion defects may underlie chromosome instability in human colorectal cancers. Proc Nati Acad Sci USA 2008;105(9):3443-8.
DOI: 10.1073/pnas.0712384105
9. Chen W.S., Chen J.Y., Liu J.M. et al. Microsatellite instability
in sporadic colon cancer patients with and without liver metastases. Int J Cancer 1997;74(4):470-4.
10. Hampel H., Frankel W.L., Martin E. et al. Screening for the Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer). N Engl
J Med 2005;352(18):1851-60. DOI: 10.1056/NEJMoa043146
11. Linch H.T., Linch J.F., Linch P.M., Attard T. Hereditary colorectal cancer syndromes; molecular genetics, genetic counseling, diagnosis and management. Fam Cancer 2008;7:(1):27-39.
DOI: 10.1007/s10689-007-9165-5
12. Javinen H.J., Aarnio M., Mustonen H. et al. Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology 2000;118(5):829-34.
13. Cerrito M.G., Grassilli E. Identifying Novel Actionable targets in colon cancer. Biomedicines 2021;9:579.
DOI: 10.3390/biomedicines9050579
14. Hafner A., Bulyk M.L., Jambhekar A., Lahav G. The multiple mechanisms that regulate p53 activity and cell fate. Nat Rev Mol Cell Biol 2019;20: 199-210.
15. Carethers J.M., Jung B.H. Genetics and genetic biomarkers in sporadic colorectal cancer. Gastroenterology 2015;149:1177-90.e3.
16. Weisenberger D.J., Siegmund K.D., Campan M. et al. CpG island methylator phenotype underlies sporadic microsatellite instability and is tightly associated with BRAF mutation in colorectal cancer. Nat Genet 2006;38(7):787-93.
17. Huerta S. Recent Advances in the molecular diagnosis and prognosis of colorectal cancer. Expert Rev Mol Diagn 2008;8(3):277-88.
18. Elnatan J., Goh H.S., Smith D.R. C-KI-RAS activation and the biological behavior of proximal and distal colonic adenocarcinomas. Eur J Cancer 1996;32A(3):491-7.
19. Fearon E.R., Vogelstein B. The genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 1990;61(5):759-67.
20. Kahlenberg M.S., Sullivan J.M., Witmer D.D., Petrelli N.J. Molecular prognostics in colorectal cancer. Surg Oncol 2003;12(3):173—86.
21. Wadler S., Bajaj R., Neuberg D. et al. Prognostic implications of the Ki-ras mutations in patients with advanced colorectal cancer treated with 5-fluorouracil and interferon: a study of the Eastern Cooperative Oncology group (EST 2292) Cancer J Sci Am 1996;171(1):41—6.
22. Yavropoulou M.P., Yovos J.G. The role of the Wnt signaling pathway in osteoblast commitment and differentiation. Hormones (Athens) 2007;6(4):279-94.
23. Lowe S.W., Ruley H.E., Jacks T., Housman D.E. P-53-dependent apoptosis modulate the cytotoxicity of anticancer agents. Cell 1993;74(6):957-67.
24. Chan A.T., Ogino S., Fichs C.S. Aspirin use and risk of colorectal cancer in relation to the expression of COX-2. N Engl J Med 2007;356:2131-42.
25. Lynch H.T., Trudy G. Show practical genetics of colorectal cancer. Chin Clin Oncol 2013;2(2):12.
DOI: 10.3978/J-issn. 2304-3865
26. Ewing L., Hurley J.J., Josephides E., Millar A. The molecular genetics of colorectal cancer. Frontline Gastroenterology 2014;5:26-30. DOI: 10.1136/flgastro-2013-100329
27. Bertagnolli M.M., Eagle C.J., Zauber A.G. et al. Colecoxib for the prevention of sporadic colorectal adenomas.
N Engl J Med 2006;355:873-84.
28. Fearon E.R. Molecular genetics of colorectal cancer. Annu Rev Pathol 2011:6:479-507.
DOI: 10.1146/annurev-pathol-011110-130235
29. Amado R.G., Wolf M., Peeters M. et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26(10):1626-34.
30. HurWitz H., Fehrenbacher L., Novotny W. et al. Bevacizumab plus Irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350(23):2335-42.
31. Mastalier B., Simion S., Brätucu E. Surgical treatment results in rectal cancer-experience of last 10 years. J Med Life 2011; IV(special issue):68-78.
32. Mastalier B. Cancerul de rect. Editura Universitara Carol Davila, 2011.
33. Migliore L., Migheli F., Spisni R., Coppede F. Genetics, cytogenetics and epigenetics of colorectal cancer. J Biomed Biotechnol 2011. DOI: 10.1155/2011/792362
34. Bogaert J., Prenen H.. Molecular genetics of colorectal cancer. Ann Gastroenterol 2014;27(1):1-6.
35. Zhu G., Pei L., Xia H. et al. Role of oncogenic KRAS
in the prognosis, diagnosis and treatment of colorectal cancer. Mol Cancer 2021;20(1):143. DOI: 10.1186/s12943-021-01441-4
36. Alexandrov L.B., Nik-Zainal S., Wedge D.C. et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature 2013;500(7463):415-21. DOI: 10.1038/nature12477
37. Tran E., Robbins P.F., Lu Y.C. et al. T-cell transfer therapy targeting mutant KRAS in cancer. N Engl J Med 2016;375(23):2255-62. DOI: 10.1056/NEJMoa1609279
Вклад авторов 3
А.М. Куканова: разработка концепции и дизайна исследования, проведение исследования, интерпретация данных исследования, написание статьи; аз А.Т. Бекишева: разработка дизайна исследования, интерпретация данных исследования, написание статьи;
А.К. Макишев: разработка дизайна исследования, написание статьи. Si
з
ORCID авторов 2
А.М. Куканова: https://orcid.org/0000-0001-6775-2993 "
А.Т. Бекишева: https://orcid.org/0000-0001-7292-8033 "
А.К. Макишев: https://orcid.org/0000-0001-9874-4005 -
2
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Е
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.
аз Е
Статья поступила: 13.12.2023. Принята к публикации: 25.01.2024. Article submitted: 13.12.2023. Accepted for publication: 25.01.2024.
аз Е
DOI: https://doi.org/10.17650/2949-5857-2024-14-1-32-43
Clinical, epidemiological and genetic features of colorectal cancer
A.M. Kukanova1, A.T. Bekisheva1, 2, A.K. Makishev1, 2
1Astana Medical University; 49a Beybitshilik St., Astana 010000, Kazakhstan;
2Multidisciplinary medical center of the akimat of Astana; 17 Manasa St., Astana 010000, Kazakhstan
Contacts: Assiya Kukanova [email protected]
Introduction. The incidence of colorectal cancer for 2020 was 1 931 590 cases, which is 10 % of all new cases of incidence, and mortality from colorectal cancer ranks 2nd among cancer deaths, it is 935 173 cases (9.4 %) according to Globocan 2020. According to statistics of the Kazakh Research Institute of Oncology and Radiology for 2019-2020 colorectal cancer ranks 3rd in the structure of oncopathology, both in terms of morbidity and mortality. The occurrence of colorectal cancer is associated with an interaction that occurs at several levels between hereditary, environmental and individual factors. Understanding the molecular basis is important because it can identify factors that initiate development, maintain progression, and determine response or resistance to anticancer agents.
Aim. To describe the main genetic mutations and their impact on treatment prognosis, diagnosis and course of colorectal cancer. Materials and methods. A systematic literature review of scientific databases Cochrane, PubMEd, MedLine, Elsevier was carried out. For the main search, the main search terms are formulated: colorectal cancer, mutations in colorectal cancer, molecular genetic studies in colorectal cancer, mutation of the KRAS gene. Also, a time range was set no later than 5 years, i. e. all articles published from 2017 to the current year.
Results. The main molecular changes in colorectal cancer are Chromosome instability, microsatellite instability, and abnormal DNA methylation. Suppressor genes, such as Ras, EGFR (Erb-B1), Erb-B2, TGF-alpha, and TGF-beta 1, are also of great importance.
Conclusion. Research that contributes to the understanding of the molecular basis of colorectal cancer helps in the early diagnosis of familial cancer, treatment prognosis and a personalized approach to patient treatment.
Keywords: colorectal cancer, KRAS gene, targeted therapy
For citation: Kukanova A.M., Bekisheva A.T., Makishev A.K. Clinical, epidemiological and genetic features of colorectal cancer. Khirurgiya i onkologiya = Surgery and oncology 2024;14(1):32-43. DOI: https://doi.org/10.17650/2949-5857-2024-14-1-32-43
BY 4.0
Клинико-эпидемиологические и генетические особенности колоректального рака
А.М. Куканова1, А.Т. Бекишева1,2, А.К. Макишев1,2
1НАО «Медицинский университет «Астана»; Казахстан, 010000Астана, ул. Бейбитшилик, 49а; 2Многопрофильный медицинский центр акимата Астаны; Казахстан, 010000Астана, ул. Манаса, 17
Контакты: Асия Куканова [email protected]
Введение. Заболеваемость колоректальным раком за 2020 г. составила 1 931 590 случаев, что составляет 10 % всех новых случаев заболеваемости раком, а смертность от КРР, по данным Globocan 2020, занимает 2-е место среди всех случаев смерти от рака - 935 173 случая (9,4 %). По данным статистики КазИОР на 2019-2020 гг., колорек-тальный рак занимает 3-е место в структуре онкопатологии как по заболеваемости, так и по смертности. Возникновение колоректального рака связано с взаимодействиями между наследственными, экологическими и индивидуальными факторами на разных уровнях. Важным является понимание его молекулярной основы, поскольку оно может выявить факторы, которые инициируют развитие, поддерживают прогрессирование и определяют реакцию на противораковые агенты или устойчивость к ним.
Цель. Описать основные генетические мутации и их влияние на прогноз лечения, диагностику и течение колоректального рака.
Материалы и методы. Проведен систематический обзор литературы научных баз данных Cochrane, PubMed, MedLine, Elsevier. Сформулированы основные поисковые термины: колоректальный рак, мутации при колоректальном раке,
молекулярно-генетические исследования при колоректальном раке, мутация гена KRAS. Временной диапазон поиска составлял не более 5 лет, т. е. в анализ вошли все статьи, опубликованные с 2017 г. по настоящее время. Результаты. Основными молекулярными изменениями при колоректальном раке являются хромосомная нестабильность, микросателлитная нестабильность и аномальное метилирование ДНК. Гены-супрессоры, такие как Ras, EGFR (Erb-B1), Erb-B2, TGF-альфа и TGF-6ema1, тоже имеют большое значение.
Заключение. Исследования, которые способствуют пониманию молекулярной основы колоректального рака, помогают в ранней диагностике семейного рака, прогнозе лечения и индивидуальном подходе к лечению пациентов.
Ключевые слова: колоректальный рак, ген KRAS, таргетная терапия
Для цитирования: Куканова А.М., Бекишева А.Т., Макишев А.К. Клинико-эпидемиологические и генетические особенности колоректального рака. Хирургия и онкология 2024;14(1):32-43. DOI: https://doi.org/10.17650/2949-5857-2024-14-1-32-43.
Introduction
The human genome has been sequenced, making it feasible to pinpoint genetic alterations in cancer with previously unheard-of precision. The order of human protein-encoding genes, each of which plays a specific job in the body, was essential for the methodical examination of such modifications [1]. Due to the genetic heterogeneity of colorectal cancer, it is challenging to assess the clinical significance of certain mutations. It has been demonstrated that some people mistakenly think that uncommon mutations in colorectal cancer are actually extremely prevalent and may be linked to the development of other malignancies [2, 3]. These findings have paved the way for new directions in tumor biology research and established new targets for diagnostic and therapeutic approaches [4]. Genome stability is required to keep cells healthy. Due to the acquisition of additional mutations linked to the tumor phenotype and the loss of genomic stability, colorectal cancer progresses. Multiple genetic alterations that affect genes that regulate cell maturation and proliferation have been discovered over the past 15 years, pointing to a genetic component to cancer.
Materials and methods
A systematic literature review of scientific databases Cochrane, PubMEd, MedLine, Elsevier was carried out. For the main search, the main search terms are formulated: colorectal cancer, mutations in colorectal cancer, molecular genetic studies in colorectal cancer, mutation of the KRAS gene. Also, a time range was set no later than 5 years, i. e. all articles published from 2017 to the current year. Further, the range of keywords entered was expanded. 7620 articles were found. After removing duplicate articles, clinical studies, conference abstracts and descriptions of isolated clinical cases, 151 articles remained. After reading all the articles, clinical recommendations for physicians were also excluded from the review, as well as articles by the same authors with duplicate information. In total, 35 articles were used for this review.
Results
Chromosome instability, microsatellite instability, and abnormal DNA methylation are the three kinds of genomic instability that have been identified in colorectal cancer.
Chromosomal precariousness
This can be the foremost predominant sort of genomic instability, which causes various changes to chromosome shape and number [5]. Adenomatous colon polyposis (APC), a gene implicated within the WNT/-catenin signaling pathway, is the target of loss-of-function changes in around 85 % of CRCs, which comes about within the creation of histologically anomalous tomb foci [6]. Chromosomal insecurity causes silencer qualities like APC, P53, and SMAD4 to lose their wild alleles, which frequently halt the advancement of a dangerous phenotype [7]. In spite of the reality that the majority of colorectal tumors appear chromosomal instability (CIN), exceptionally few qualities have been found to actuate this phenotype and don't result in any shared component supporting how these malignancies function. Barber et al. In arrange to distinguish somatic mutations in qualities with CIN potential in colorectal cancer methodically, 102 human homologues from 96 known qualities were sequenced. In 132 cases of colorectal cancer, there were 11 somatic mutations in five diverse qualities. It was afterward built up that these changes result in chromosomal flimsiness and anomalies in chromatin coupling in human cells [8]. Chromosomal instability-induced atomic forms are dependable for tumor initiation, advancement, and dissemination. Natural factors, hereditary, and obtained substantial changes of the colonic epithelium all play a part in this process.
Microsatellite instability
A study of DNA base mismatches in colorectal cancer patients uncovered that the repair-related genes were dormant. DNA mismatch repair qualities are the title given to these qualities (mismatch repairs, MMRs). Inactivation can be procured or acquired (hereditary non-polyposis cancer). The event of so-called microsatellite instability is associated to the loss of DNA mismatch repair work. Changes within the amount of mono-, bi-, tri-, and tetra-ploid nucleotides that are regularly repeated in genomic DNA (microsatellites) or in protein translation are alluded to as microsatellite precariousness, or MSI [9]. The MLH 1, MSH 2, MSH 6, and PMS 2 qualities are transformed, which comes about in Lynch disorder and raised hazard of developing cancer [10]. The larger part of these
03
03
E
аз E
malignancies commonly influence elderly individuals and are found within the proximal colon. Tumor suppressor genes are as often as possible concurrently inactivated in these patients [11]. More than a million patients are analyzed with colorectal cancer each year, and 3 % of these patients have a Lynch syndrome, which puts them at an increased chance of developing a hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC). When colorectal cancer develops 36 months after a negative colonoscopy, genetic instability enormously impacts the chance of cancer improvement in these individuals [12]. The usual age of cancer onset is 45, and localization is near to the splenic flexure in 70—80 % of cases. In this manner, a colonosco-py is prompted for these individuals annually between the ages of 25 and 40, or every two years a long time after that. Subtotal colectomy could be essential due to the critical probability of synchronous and /or metachronous RCC in these patients. Prophylactic hysterectomy is additionally exhorted since 40—60 % of female patients are at chance of developing endometrial cancer [9, 10, 12]. In Figure 1 you'll see a graph of danger of typical epithelium with chromosomal and microsatellite insecurity in colorectal cancer. Freely of the pathway, a defect within the APC/beta-catenin axis marks the onset of the transformation process from typical epithelia to early adenoma. A defect along the KRAS/BRAF pathway is required to advance to middle adenoma. Loss or quieting of diverse tumor silencer qualities at last decides the movement to late adenoma and after that to carcinoma. Within the CIn pathway, the move to the carcinoma arrange is stamped by the inactivation of the tumor-suppressor quality TP53, whose item is urgent in controlling DNA repair, cell cycle capture, senescence, apoptosis and digestion system in reaction to a assortment of stretch signals. In this manner, its misfortune contributes to drug resistance and to the engendering of harmed DNA to girl cells, expanding the mutational stack. TP53 transformation or misfortune of it
has been detailed in 50—75 % of CRC cases and it is related with the movement and result of scattered CRC [13—15].
Aberrant DNA methylation
In mammalian CpG sequences, cytosine methylation at the fifth position of the pyrimidine ring could be a visit alter. CpG islands are unconstrained in typical cells, be that as it may sporadic CpG dinucleotides are methylation all through the leftover portion of the genome. With maturing, the methylation profile continuously changes, coming about in methylation of CpG islands and a misfortune of by and large methylation; this alter is especially highly noticeable amid oncogen-esis. In colorectal cancer, there's diminished cytosine methylation as well as unusual significant methylation of CpG islands connected to particular promoters. In scattered colorectal cancer with satellite instability, somatic epigenetic inactivation hinders the expression of MLH 1 [16].
Tumor progression
One of the most accurate indicators of the stage of cancer is still the appearance and progression of colorectal cancer. The acquisition of mutations that promote the tumor phenotype by choosing variants with better cancer cell survival, growth, and colony invasion is the basis for the sequence by which an adenoma transforms into a carcinoma [17].
Tumor suppressor genes and oncogenes associated
with colorectal cancer
Oncogenes are genes whose expression is intimately linked to the development of cancer cells from normal cells. Tumor suppressor genes: These are genes that produce proteins necessary for preserving regular cell activity. Ras, EGFR (Erb-B1), Erb-B2, TGF-alpha, and TGF-beta1 are oncogenes having a known association with colorectal
Chromosomal instabilite (CIN)
APC
Normal epithelium
Early
WNT/APC signaling
KRAS
\ \ I f
RAS BRAF
LOH1Sq (DCC) SMAD4 CDC4
LOH17p (TR53)
adenoma ,
Late adenoma
I
Carcinoma
CDC4
TGFBR2 BAX IGF2R
MMR gene inactivation and/or CIMP hypermethylation * >
Microsatellite instabilite
Schematic representation of CRC progression along the three different pathways according to the Fearon and Vogelstein model (adapted from [13])
cancer. APC, p53, p27, MSI, LOH 18q, loss of the 5q allele, and DNA hypermethylation are examples of suppressor genes [1].
Ras gene mutation
40—50 % of all instances of colorectal cancer have been reported to contain Ras gene mutations [16, 17]. Ras family oncogenes produce proteins that bind guanine nucleotides and exhibit GTPase activity on the inner surface of the plasma membrane. Ras oncogenes actively participate in the cell cycle, which is regarded as an early step in the genesis of colorectal cancers [18], to create trigger signals for cell proliferation. KRAS mutations have been investigated to discover how they affect how chemotherapy treatment outcomes can be predicted. In contrast to patient groups without this mutation, patients with colorectal tumors and KRAS mutations showed worse responses to adjuvant 5-FU therapy
[19, 20].
APC acts as a brake for beta-catenin; APC gene signaling is improperly activated [21, 22]. The most frequent mutation in colorectal cancer is a loss of function in the APC gene. Familial adenomatous polyposis (FAP), an autosomal dominant disorder in which hundreds to thousands of adenomatous colonic polyps form, expresses the Wnt gene in the absence of APC, leading to an almost 100 % lifetime chance of developing colorectal cancer in the absence of partial colectomy [1].
Gene TP 53
It is a tumor suppressor gene, and because solid malignancies frequently cause damage to it, it is regarded as the "guardian of the genome". It promotes oncogenesis and is found on chromosome 17 and 50 % of sporadic colorectal tumors [20]. A study of homozygous cell lines for the p53 mutation revealed a high level of resistance to radiation therapy and some types of chemotherapy, including 5-FU, in regards to the role of p53 status in response to therapy [23].
There are also other changes in the biology of tumor cells.
Aberrant regulation of signaling by prostaglandins
Colorectal cancer is characterized by the activation of growth factors. Prostaglandin signaling is a critical stage in the growth of adenomas. An enzyme called COX-2 is responsible for the prostaglandin E2 production linked to colorectal cancer. COX levels were raised in roughly two thirds of colorectal malignancies [24]. Non-steroidal anti-inflammatory drugs, or NSAIDs, have been shown in clinical studies to inhibit COX-2, which stops the growth of new adenomas [24—27].
Epidermal growth factor receptor (EGFR)
The soluble protein tyrosine kinase known as the epidermal growth factor receptor, commonly referred to as EGFR, ErbB-1, or HER 1, controls the numbness of intes-
tinal cells. The cell surface protein EGFR is present and activated by binding to several ligands, such as epidermal growth factor. Malignancies, mostly lung and colorectal cancers, have been linked to genetic abnormalities that result in EGFR overexpression. According to clinical evidence, anti-EGFR treatment is ineffective in treating colorectal cancer with this mutation [28, 29].
Vascular growth factor (VEGF)
The vascular growth factor, or VEGF, is the cause of an-giogenesis and the development of vascular tumors. This factor has a tight connection to the deadly course of colorec-tal cancer. Compared to patients receiving standard therapy, patients treated with VEGF antibodies (bevacizumab) lived longer [30].
Molecular diagnosis of colorectal cancer
The creation of molecular diagnostic techniques to identify cancer at an early stage represents a significant application of colorectal cancer genetics data to medical practice. With a sensitivity of 46—77 % for early-stage cancer detection (72 % in stage I/II, 43.7 % in stage III/IV), methods have been developed to identify specific mutations in colorectal cancer and aberrant DNA methylation in DNA isolated from the feces of patients with colorectal cancer or advanced adenomas. The APC gene, p53, KRAS, BAT-26 (a marker of microsatellite instability), and a marker of aberrant apoptosis are among the alterations that are typically found using multitarget panels [31]. Studies of monozygo-tic twins and genetic epidemiology have revealed that 35—100 % of adenomas and colorectal malignancies occur in people with a hereditary susceptibility. Additionally, some families have a syndrome resembling HNPCC without a repair gene mutation or a DNA mismatch being present [32, 33].
Discussion
The development of new therapeutic approaches for the treatment of colorectal cancer brought on by genomic instability is now possible because to knowledge of the molecular foundation. The KRAS gene mutation is being suppressed at the moment. One of the earliest studies found that blocking the immune checkpoint axis, such as by targeting PD-L1 (programmed cell death ligand 1) or its PD-1 receptor, led to a remarkable remission of a variety of cancers [34]. However, due to their low immuno-genicity, the majority of CRC patients, with the exception of those who have high levels of microsatellite instability (MSI) or deficient mismatch repair (dMMR), cannot benefit from immunotherapy [35]. Additionally, numerous immune-related pathways, including the interferon- (IFN-) pathway, are downregulated in KRAS-mutant CRC [36]. These findings may therefore point to a more immunosup-pressive microenvironment in KRAS-mutant CRC, which significantly restricts the use of immune checkpoint inhibitors as monotherapy in this subset of CRC patients [34].
03
03
E
as The next step was the development of adaptive cell ^ therapy. Neoantigens derived from KRAS variants are con*" sidered "foreign" by the immune system and can be recog-jj nized by antigen-specific T cells, making them a potential a target for immunotherapy. In a patient with a metastatic » KRASG12D mutant CRC, CD8+ T cells with human leuko-I] cyte antigen (HLA)-C*08:02-restricted T cell receptors (TCR) specifically recognize the KRASG12D mutant. After s. expansion ex vivo, patients were injected with tumor infil-£= trating lymphocytes (TIL) containing approximately 75 % S, KRASG12D-specific CD8+ T cells. Subsequently, all seven g metastatic lung lesions regressed and the patient experi-= enced a partial response (PR) lasting 9 months [37]. This o. approach is currently being used in two clinical trials 5 to treat patients with advanced KRASG12D or KRASG12V o mutant solid tumors, including CRC (NCT03745326, NCT03190941).
At the moment, studies are also underway in Kazakhstan to suppress the mutation of the KRAS gene by inducing oxidative stress.
Conclusions
Research that advances understanding of colorectal cancer at the molecular level has provided data used for genetic tests of familial forms, identification of prognostic markers to select patients susceptible to certain forms of therapy, and development of molecular diagnostic tests to detect early non-invasive cancer.
New biological pathways have been identified that have led to the discovery and improvement of new therapeutic agents. Understanding the signals that dictate the metastatic phenotype will provide the necessary information for the development of new drugs to prevent and control the progression and spread of the disease.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Munteanu I., Mastalier B. Genetics of colorectal cancer. Journal of Medicine and Life 2014;7(4):507-11. PMID: 25713610; PMCID: PMC4316127.
2. Markowitz S.D., Bertagnolli M.M. Molecular Basis of Colorectal Cancer. N Engl J Med 2009;361:2449-60.
DOI: 10.1056/NEJMra0804588
3. Parsons D.W., Jones S., Zhang X. et al. An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science 2008;321(5897):1807-12. DOI: 10.1126/science.1164382
4. Sjoblom T., Jones S., Wood L.D. et al. The Consensus Coding Sequences of human Brest and Colorectal Cancers. Science 2006;13;314(5797):268-74. DOI: 10.1126/science 1133427
5. Yan H., Yuan W., Velculescu V. et al. Allelic Variation in Human Gene Expression. Science 2002;297(5584):1143.
DOI: 10.1126/science 1072545
6. Venugopal A., Carethers J.M. Epidemiology and biology of early onset colorectal cancer. EXCLI J 2022;21:162-82. PMID: 35221839; PMCID: PMC8859644. DOI: 10.17179/excli2021-4456
7. Kinzler K.W., Vogelstein B. Colorectal tumors. In: Vogelstein B., Kinzler K.W. The genetic basis of human cancer. 2nd ed. New York: McGraw-Hill, 2002. Pp. 583-612.
8. Barber T.D., Mc Manus K., Yen K.W. et al. Cromatid cohesion defects may underlie chromosome instability in human colorectal cancers. Proc Nati Acad Sci USA 2008;105(9):3443-8.
DOI: 10.1073/pnas.0712384105
9. Chen W.S., Chen J.Y., Liu J.M. et al. Microsatellite instability
in sporadic colon cancer patients with and without liver metastases. Int J Cancer 1997;74(4):470-4.
10. Hampel H., Frankel W.L., Martin E. et al. Screening for the Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer). N Engl
J Med 2005;352(18):1851-60. DOI: 10.1056/NEJMoa043146
11. Linch H.T., Linch J.F., Linch P.M., Attard T. Hereditary colorectal cancer syndromes; molecular genetics, genetic counseling, diagnosis and management. Fam Cancer 2008;7:(1):27-39.
DOI: 10.1007/s10689-007-9165-5
12. Jävinen H.J., Aarnio M., Mustonen H. et al. Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology 2000;118(5):829-34.
13. Cerrito M.G., Grassilli E. Identifying Novel Actionable targets in colon cancer. Biomedicines 2021;9:579.
DOI: 10.3390/biomedicines9050579
14. Hafner A., Bulyk M.L., Jambhekar A., Lahav G. The multiple mechanisms that regulate p53 activity and cell fate. Nat Rev Mol Cell Biol 2019;20: 199-210.
15. Carethers J.M., Jung B.H. Genetics and genetic biomarkers in sporadic colorectal cancer. Gastroenterology 2015;149:1177-90.e3.
16. Weisenberger D.J., Siegmund K.D., Campan M. et al. CpG island methylator phenotype underlies sporadic microsatellite instability and is tightly associated with BRAF mutation in colorectal cancer. Nat Genet 2006;38(7):787-93.
17. Huerta S. Recent Advances in the molecular diagnosis and prognosis of colorectal cancer. Expert Rev Mol Diagn 2008;8(3):277-88.
18. Elnatan J., Goh H.S., Smith D.R. C-KI-RAS activation and the biological behavior of proximal and distal colonic adenocarcinomas. Eur J Cancer 1996;32A(3):491-7.
19. Fearon E.R., Vogelstein B. The genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 1990;61(5):759-67.
20. Kahlenberg M.S., Sullivan J.M., Witmer D.D., Petrelli N.J. Molecular prognostics in colorectal cancer. Surg Oncol 2003;12(3):173-86.
21. Wadler S., Bajaj R., Neuberg D. et al. Prognostic implications of the Ki-ras mutations in patients with advanced colorectal cancer treated with 5-fluorouracil and interferon: a study of the Eastern Cooperative Oncology group (EST 2292) Cancer J Sci Am 1996;171(1):41-6.
22. Yavropoulou M.P., Yovos J.G. The role of the Wnt signaling pathway in osteoblast commitment and differentiation. Hormones (Athens) 2007;6(4):279-94.
23. Lowe S.W., Ruley H.E., Jacks T., Housman D.E. P-53-dependent apoptosis modulate the cytotoxicity of anticancer agents. Cell 1993;74(6):957-67.
24. Chan A.T., Ogino S., Fichs C.S. Aspirin use and risk of colorectal cancer in relation to the expression of COX-2. N Engl J Med 2007;356:2131-42.
25. Lynch H.T., Trudy G. Show practical genetics of colorectal cancer. Chin Clin Oncol 2013;2(2):12.
DOI: 10.3978/J-issn.2304-3865
26. Ewing L., Hurley J.J., Josephides E., Millar A. The molecular genetics of colorectal cancer. Frontline Gastroenterology 2014;5:26-30. DOI: 10.1136/flgastro-2013-100329
27. Bertagnolli M.M., Eagle C.J., Zauber A.G. et al. Colecoxib for the prevention of sporadic colorectal adenomas.
N Engl J Med 2006;355:873-84.
28. Fearon E.R. Molecular genetics of colorectal cancer. Annu Rev Pathol 2011:6:479-507. DOI: 10.1146/annurev-pathol-011110-130235.
29. Amado R.G., Wolf M., Peeters M. et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26(10):1626-34.
30. HurWitz H., Fehrenbacher L., Novotny W. et al. Bevacizumab plus Irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350(23):2335-42.
31. Mastalier B., Simion S., Bratucu E. Surgical treatment results in rectal cancer-experience of last 10 years. J Med Life 2011; IV(special issue):68-78.
32. Mastalier B. Cancerul de rect. Editura Universitarâ Carol Davila, 2011.
33. Migliore L., Migheli F., Spisni R., Coppede F. Genetics, cytogenetics and epigenetics of colorectal cancer. J Biomed Biotechnol 2011. DOI: 10.1155/2011/792362
34. Bogaert J., Prenen H.. Molecular genetics of colorectal cancer. Ann Gastroenterol 2014;27(1):1-6.
35. Zhu G., Pei L., Xia H. et al. Role of oncogenic KRAS in the prognosis, diagnosis and treatment
of colorectal cancer. Mol Cancer 2021;20(1):143. DOI: 10.1186/s12943-021-01441-4
36. Alexandrov L.B., Nik-Zainal S., Wedge D.C. et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature 2013;500(7463):415-21. DOI: 10.1038/nature12477
37. Tran E., Robbins P.F., Lu Y.C. et al. T-cell transfer therapy targeting mutant KRAS in cancer. N Engl J Med 2016;375(23):2255-62. DOI: 10.1056/NEJMoa1609279
03
03
E
Authors' contributions
A.M. Kukanova: contribution to the concept, scientific design, execution of the claimed scientific research, interpretation of the claimed scientific research, creation of a scientific article;
A.T. Bekisheva: scientific design, interpretation of the claimed scientific research, creation of a scientific article; A.K. Makishev: contribution to the concept, creation of a scientific article.
ORCID of authors
A.M. Kukanova: https://orcid.org/0000-0001-6775-2993 A.T. Bekisheva: https://orcid.org/0000-0001-7292-8033 A.K. Makishev: https://orcid.org/0000-0001-9874-4005
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Funding. The work was performed without external funding.
Article submitted: 13.12.2023. Accepted for publication: 25.01.2024.
