CC BY
149
ВОПРОСЫ МЕДИЦИНЫ
УДК: 616.61:615.212.3
КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ НЕФРОПАТИИ, ИНДУЦИРОВАННЫЕ ПРИЕМОМ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ
Л.А. Дударева, М.М. Батюшин, Д.С. Цветков
Неизбежным следствием бурного развития фармацевтической промышленности стало появление лекарственно-обусловленных заболеваний [1]. В мире более 30 миллионов человек ежедневно принимают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [2]. Не все данные препараты и не во всех странах пациенты получают по рецепту врача, так как к ним имеется свободный доступ в аптеке. Для Российской Федерации лекарственная патология, индуцированная приемом НПВП, в настоящее время приобретает масштабы национальной трагедии в связи с отсутствием механизмов сдерживания бесконтрольного применения этой группы лекарственных средств.
Поражения тубулоинтерстициальной ткани почек, индуцированные приемом НПВП, имеющие также название "аналь-гетическая нефропатия", диагностируются, как правило, когда они уже необратимы и требуют проведения гемодиализа [3].
Исследования лекарственной нефропатии в России малочисленны и часто ограничиваются описанием отдельных клинических случаев. Остается спорным и целый ряд вопросов. Это касается токсичности внутри
Дударева Лариса Андреевна - преподаватель кафедры пропедевтики внутренних болезней Ростовского государственного медицинского университета, 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29, e-mail: drdudareva@mail.ru, т. 8(863)2504201;
Батюшин Михаил Михайлович - доктор медицинских наук, профессор, проректор по научной работе болезней того же университета;
Цветков Дмитрий Сергеевич - аспирант кафедры внутренних болезней №1 того же университета.
группы НПВП, времени ее развития, возможности поражения почек в зависимости от пути введения препаратов, возраста пациентов и сопутствующих заболеваний. В данной статье предпринята попытка проанализировать имеющийся мировой и отечественный опыт решения данной проблемы.
Фактором, также заставляющим активно изучать НПВП-нефропатию, является возможность ее частичной или полной обратимости при своевременной отмене препарата [4]. При правильном ведении данной группы пациентов скорость клубочковой фильтрации у 20 % возрастает, у 50 % - остается стабильной. Пятилетняя выживаемость при анальге-тической нефропатии составляет 70 % [5].
В связи с этим изучение эпидемиологии НПВП-нефропатии, влияющей на частоту ин-валидизации и смертности от хронической почечной недостаточности (ХПН), несомненно, является актуальным.
Термин НПВП был введен в клиническую практику в 1949 г. после получения доказательств противовоспалительных свойств стероида - фенилбутазона. Препараты, имевшие другую химическую структуру и способность оказывать противовоспалительное
Larisa Dudareva - teacher of Department of Propaedeutics of Internal Illnesses at the Rostov State Medical University, 29, Nakhichevansky Street, Rostov-on-Don, 344022, e-mail: drdudareva@mail.ru, ph. 8(863)2504201;
Mikhail Batyushin - Doctor of Medicine, professor, vice-rector at the same university;
Dmitryi Tcvetkov - post-graduate student of Department of Internal Illnesses №1 at the same university.
действие, подобное стероидам, стали назвать нестероидными [6].
В основе механизма действия препаратов класса НПВП лежит способность блокировать синтез простагландинов (ПГ) вследствие инактивации фермента циклооксигеназы (ЦОГ), что позволяет специфически влиять на развитие воспаления и болевого синдрома [7]. За это открытие J.R. Vane в 1982 г. был удостоен Нобелевской премии в области медицины [8].
Существует три типа ингибиторов ЦОГ. К первой группе относят ацетилсалициловую кислоту, которая ингибирует фермент необратимо путем ковалентной модификации реакции ацетилирования. Инактивация ЦОГ в безъядерных тромбоцитах активно применятся в кардиологии у больных ИБС.
Вторая группа - неспецифические (неселективные) НПВП - взаимодействует с точкой приложения ЦОГ и инактивируют обе его изоформы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). Ин-гибирование последней является основой для эффектов: жаропонижающего, противовоспалительного, а также болеутоляющего. Инактивация ЦОГ-1 может влиять на сосудистый гемостаз и снижать способность афферентных и эфферентных артериол к прямой и цАМФ-опосредованной вазодилятации, что существенным образом может нарушать функцию почек [9]. Третья группа НПВП -специфические (селективные) ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы), были разработаны для замены неселективных препаратов с целью снижения побочных действий [10].
Представления о частоте НПВП-нефропатии отличаются по данным разных исследователей. Так, в швейцарском исследовании, по данным аутопсии умерших, аналгетическая нефропатия имела место в 4 % случаев [11]. В Европе острая почечная недостаточность, связанная с приемом НПВП, составляет до 15,6 % случаев [12]. В австралийском исследовании 31 654 пациентов, находящихся на гемодиализе, в 10,2 % случаев причиной уремии являлся прием анальгетиков [13].
Единство взглядов среди исследователей существует в отношении того факта, что злоупотребление НПВП нарушает функцию почек и вносит свой вклад в развитие нефро-генно-обусловленных механизмов повышения артериального давления (АД).
По результатам анализа базы данных Medline, на примере ряда когортных исследований показана токсичность анальгетиков. В работе [14] показано, что у 200 пациентов, злоупотреблявших НПВП в течение 7 лет, наблюдалось снижение функции почек в 6,1 раза чаще, чем в контрольной группе.
Проспективное исследование 623 здоровых женщин, регулярно принимавших фенацетин, салицилаты, показало увеличение частоты артериальной гипертензии в 1,6 раза, а риска смертности - в 16,1 раза, в отличие от группы сравнения [15]. Два независимых мета-анализа, оценивающие системные эффекты ингибиторов ЦОГ-1 также подтверждают факт ухудшения контроля АД на фоне приема НПВП [16].
Первым анальгетиком, для которого была доказана способность индуцировать не-фропатию, стал фенацетин. Позднее аналогичные эффекты наблюдали при злоупотреблении парацетамолом, анальгином и комбинациями аспирина и ацетамифена с кодеином или кофеином, ибупрофеном [17].
По мнению I. Chang и R.C. Harris, частота развития патологии почек при применении селективных НПВП (рофекоксиба и целекокси-ба) мала, что свидетельствует об отсутствии у них класс-эффектов, присущих другим группам НПВП [18]. Другие исследователи придерживаются иного мнения [19].
Таким образом, делать выводы о безопасности и отсутствия влияния на почки любого вида ингибиторов ЦОГ несколько преждевременно. Однако при сравнении не-фротоксичности различных НПВП в развитии острой почечной недостаточности (ОПН) по результатам двух крупных фармакологических исследований в США, включивших 183 466 пожилых пациентов, нарушения функции почек встречалось реже среди селективных препаратов [20].
По мнению ряда авторов, способность регулировать локальную гемодинамику не-фрона и водно-электролитный баланс на уровне его канальцев обусловлена паракринной ролью ПГ, на синтез которых влияет данная группа препаратов [21]. Поскольку НПВП -это гетерогенная группа лекарственных средств, в пределах одного класса и даже доз одного препарата могут возникать различные эффекты, включая побочные [22]. Так, низкие дозы аспирина проявляются на уровне тромбоцитов портальной циркуляции и об-
ладают более высокой избирательностью в отношении фермента ЦОГ-1, высокие дозы аспирина - блокируют обе изоформы.
Актуальным остается вопрос о времени, необходимом для развития нефротоксических эффектов. Некоторые авторы считают, что под НПВП-нефропатией следует понимать только те изменения, которые развиваются при злоупотреблении анальгетиками, т.е. употребление анальгетика должно быть ежедневным на протяжении не менее 5 лет при общей дозе 3000 условных единиц, где одна единица - это одна таблетка [23].
Другие рассматривают в качестве поражения почек все возможные клинические проявления НПВП-нефропатии по времени возникновения: острую почечную недостаточность (ОПН), которая развивается в течение нескольких часов от начала приема НПВП, острый тубулоинтерстициальный нефрит - через 2-18 месяцев в сочетании с папиллярным некрозом и хронический интерстициальный нефрит - после приема НПВП в течение нескольких лет [24].
Таким образом, даже непродолжительный прием высоких доз НПВП может привести к ОПН. Картина же ХПН, развивается при длительном приеме анальгетиков, и патогенез данной нефропатии связан с медленно прогрессирующим некрозом почечных сосочков.
Значит, анальгетическую нефропатию, связанную с длительной ишемией тканей почки на фоне НПВП, следует считать более редкой формой почечной патологии.
Еще один вопрос, который возникает при изучении эпидемиологии НПВП-нефропатии - возможность ее развития в зависимости от пути введения в организм анальгетических препаратов. В литературе описаны примеры нефротоксических эффектов с клиникой острого тубулоинтерстициального нефрита и ОПН при перкутанном воздействии лекарственных средств [25].
Таким образом, перкутанное применение НПВП может оказывать системные эффекты и стать причиной нарушения нормальной почечной гемодинамики, а значит требуется учет всех лекарственных форм при поиске взаимосвязей между развитием хронического тубулоинтерстициального нефрита и причинным фактором.
Известно, что скорость клубочковой фильтрации снижается с возрастом. Так, по мнению
R.C. Harries частота развития НПВП-нефропатии возрастает в 10 раз у лиц старше 65 лет [26]. Другие исследователи считают, что поражение почек у пожилых пациентов в отсутствие таких факторов риска, как гиповолемия, предшествующая почечная недостаточность и другие, встречается редко [27].
Таким образом, литературные данные не опровергают значение возраста как фактора риска в развитии НПВП-нефропатии, однако свидетельствуют в пользу превалирующего значения суммарной токсической дозы и длительности приема препаратов на формирование ренальной патологии.
Для развития анальгетической не-фропатии играет большое значение наличие гиповолемии, которая наблюдается при сопутствующих заболеваниях, таких как хроническая сердечная недостаточность, цирроз печени, длительной дегидратации на фоне приема диуретиков и в условиях сниженного потребления натрия с пищей [28].
Понимание особенностей регуляции почечного кровотока, клубочковой фильтрации, высвобождения ренина и экскреции электролитов в свете блокады паракринных эффектов ПГ на фоне НПВП объясняет данный факт.
Образование ПГ в разных отделах почек зависит от экспрессии в этих отделах ЦОГ-1 и ЦОГ-2, что приводит к их значительной регионарной гетерогенности и, возможно, к различиям в механизме влияния на функцию нефрона [29]. Образование ЦОГ-1 наблюдается в клетках мезангия, эндотелия сосудов и париетальных клетках капсулы Шумлянского-Боумена, а также в собирательных трубочках у человека. Экспрессия матричной РНК ЦОГ-2 отмечена в macula densa, в отдельных клетках восходящего отдела расширенной части петли Генле кортикального слоя, а также в гладко-мышечных клетках и подоцитах артериол.
НПВП блокируют синтез ПГ путем инактивации фермента ЦОГ. Возникает вопрос, угнетение какой из изоформ данного фермента приводит к благоприятным терапевтическим эффектам и дает меньшее количество побочных эффектов? Известно, что синтез ЦОГ-1 осуществляется независимо от процессов воспаления. Синтез же ЦОГ-2, по существующей ранее версии, индуцируется воспалительными хемокинами и цитокинами. Таким образом, как ранее предполагалось, угнетение только ЦОГ-2 окажет противовос-
палительный эффект и снизит риск побочных эффектов терапии.
В результате экспериментальных и клинических исследований было установлено, что образование ЦОГ-2 может происходить независимо от процессов воспаления, т.е. две изоформы данного фермента присутствуют в почках в норме, обеспечивая выработку ПГ и нормальное функционирование органа [30].
Учитывая данные об экспрессии ЦОГ-2, становится понятно, почему замена неселективных НПВП на коксибы не исключает развитие нефротоксичных эффектов и приводит к повышению АД. Дело в том, что в норме вазоконстрикторные эффекты ренина сбалансированы усиленной секрецией ПГ, блокада которых при подавлении экспрессии ЦОГ-2 приводит к нарушению почечной гемодинамики, задержке жидкости.
Нарушение баланса уровня натрия объясняет повышение нефротоксичности НПВП при сочетании с мочегонными препаратами и при соблюдении бессолевой диеты. Так, в эксперименте на животных, при исследовании здоровых добровольцев и пожилых пациентов, показано, что ингибирование ЦОГ-2 приводит к повышению АД, снижению почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации [31].
В отсутствии подавления ЦОГ-2, и снижении активности ренин-ангиотензин-аль-достероновой системы возрастает экспрессия данной изоформы фермента. При этом увеличивается выделение ПГ, что способствует высвобождению ренина и повышению активности ангиотензина II и альдостерона, реаб-сорбции натрия и воды [32]. При восстановлении внутрисосудистого гемостаза экспрессия ЦОГ-2 уменьшается за счет ингибирующего влияния ангиотензина II, снижается и уровень ренина [33].
Таким образом, при назначении мочегонных препаратов, влияющих на уровень натрия, и низкосолевой диеты, следует избегать применения анальгетиков, либо использовать их в низких дозах.
Обзор существующей литературы показал, что нефропатия, индуцированная приемом НПВП, может развиваться при применении всех типов ингибиторов ЦОГ.
На развитие патологии почек в виде тубулоинтерстициального нефрита, являющегося причиной развития ХПН, не влияют пути поступления НПВП в организм человека, а наиболее значима суммарная токсическая доза и длительность приема.
Основными факторами риска данной патологии является не столько возраст, сколько наличие состояний, сопровождающихся гиповолемией, и сопутствующих заболеваний (хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, цирроз печени, предшествующие заболевания почек).
Отсутствие единого подхода исследователей к формированию статистической выборки пациентов дает противоречивые данные в оценке частоты развития нефропатии, индуцированной приемом НПВП.
Изучение риска развития интерсти-циальной патологии почек в зависимости от вида, дозы, продолжительности приема и комбинаций НПВП остается актуальной, особенно для России, учитывая малое количество подобных исследований в отечественной литературе. Сохраняется необходимость дальнейшего исследования и структурирования морфологических изменений при поражениях почек, индуцированных длительным приемом НПВП. Особое значение приобретает также необходимость разработки инструментов прогнозирования риска развития и прогрес-сирования анальгетического тубулоинтер-стициального нефрита и выявление наиболее перспективных направлений терапии и профилактики данной патологии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр: В 3 т. Женева: ВОЗ, М.: Медицина, 1995; Rosenow E.C. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and renal function // Dis. Mon. 1994. Vol. 40. Р. 253-310.
2. Singh G., Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications // J. Rheumatol. 1999. Vol. 56 (Suppl). Р. 18-24.
3. Шишкин А.Н. Анальгетическая нефропатия: скрытая угроза // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2003. № 2. С. 28-31.
4. Нефрология: руководство для врачей / Под ред. И.Е. Тареевой. М.: Медицина, 2000. 688 с.
5. Мухин Н.А., Тареева И.Е., Шилов Е.М. Диагностика и лечение болезней почек. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 384 с.
6. Morilend L. et al. Management of rheumatoid arthritis: the historical context // J. Rheumatol. 2001. Vol. 286. № 6. Р. 1431-1452.
7. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации // Русский медицинский журнал. 2006. № 25. С. 1769-1778.
8. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as the mechanism of action for aspirin-like drugs // Nature New Biol. 1971. Vol. 231. Р. 232-235.
9. Lydford S., McKechnie K., Dougall I. Pharmacological studies on prostanoid receptors in the rabbit isolated saphenous vein: a comparison with the rabbit isolated ear artery // Br. J. Pharmcol. 1996. Vol. 117. Р. 13-20.
10. Белоусов Ю.Б., Грацинская А.Н. Эффективность и безопасность применения нестероидных противовоспалительных средств: мелоксикам (мовалис) // Фарматека. 2008. № 2. С. 10-15.
11. Mihatsch M.J., Khanlari B., Brunner F.P. Obituary to analgesic nephropathy - an autopsy study // Nephrol. Dial. Transplant. 2006. Vol. 21. № 11. Р. 3139-3145.
12. Delmas P.D. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and renal function // Br. J. Rheumatol. 1995. Vol. 34. № 1. Р. 25.
13. Chang S.H., Mathew T.H., McDonald S.P. Analgesic nephropathy and renal replacement therapy in Australia: trends, comorbidities and outcomes // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008. Vol. 3. Р. 768-776.
14. Elseviers M.M., De Broe M.E. A long-term prospective controlled study of analgesic abuse in Belgium // Kidney Int. 1995. Vol. 48. Р. 1912-1919.
15. Dubach U.C., Rosner B., Sturmer T. An epidemiologic study of abuse of analgesic drugs. Effects of phenacetin and salicylate on mortality and cardiovascular morbidity (1968 to 1987) // N. Engl. J. Med. 1991. Vol. 324. Р. 115-160.
16. Jonson A.G., Nguyen T.V., Day R.O. Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs affect blood pressure? A meta-analysis // Ann. Intern. Med. 1994. Vol. 121. Р. 289-300; Pope J.E., Anderson J. J., Felson D.T. A meta-analysis of the effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure // Arch. Intern. Med. 1993. Vol. 153. P. 477-484.
17. Арьев А.Л. Тубулоинтерстициальный нефрит в практике интерниста // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2002. № 1. С. 22-26; Колесник М.О., Дудар 1.О., Величко М.Б., Степанова Н.М. Тубулоинтерстициальный нефрит: диагностика и лечение // Мистецтво лшування. Мистецтво лечения. 2001. № 2. С. 15-19; AbdelKader Kh., Palevsky P. Acute kidney injury in the elderly // Clin. Geriatr. Med. 2009. Vol. 25. № 3. Р. 331-358.
18. Chang I., Harris R.C. Are all COX-2 inhibitors created equal? // Hypertension. 2005. Vol. 45. Р. 178-180.
19. Graham M.G. Acute renal failure to high-dose celecoxib // Ann. Intern. Med. 2001. Vol. 135. Р. 69-70; Alper A.B., Meleg-Smith S., Krane N.K. Nephrotic syndrome and interstitial nephritis associated with celecoxib // Am. J. Kidney Dis. 2002. Vol. 40. Р. 1086-1090; Szalat A., Krasilnikov I., Bloch A. et al. Acute renal failure and interstitial nephritis in a patient treated with rofecoxib: case report and review
of the literature // Arthritis Rheum. 2004. Vol. 51. № 4. Р. 670-673.
20. Winkelmeyr W.C., Waikar S.S., Mogun H., Solomon D.H. Nonselective and cyclooxygenase-2 selective NSAIDs and acute kidney injury // Am. J. Med. 2008. Vol. 121. № 12. Р. 1092-1098.
21. Pelavo J.C. Renal adrenergic effector mechanism: glomerular sites for prostaglandininteraction // Am. J. Physiol. 1988. Vol. 254. Р. 184-190.
22. Lewis S.C., Langman M.L., Laporte J.R., et al. Dose-response relationships between individual nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NANSAIDs) and serious upper gastrointestinal bleeding: a meta-analysis based on individual patient date // Br. J. Clin. Pharmacol. 2002. Vol. 54. Р. 320326; Pedersen A.K., FitzGerald G.A. Dose-related kinetics of aspirin. Presystemic acetylation of platelet cyclooxygenase // N. Engl. J. Med. 1984. Vol. 311. Р. 1206-1211.
23. Шеховцева Т.Г., Свистун С.И., Долинная Н.А. Аналгетическая нефропатия // Запорожский медицинский журнал. 2011. Т. 12. № 1. Р. 41-43.
24. Murray M.D., Brater D.C. Renal toxicity on the non-steroidal anti-inflammatory drugs // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1993. Vol. 33. Р. 435-465.
25. O'Callaghan C.A., Andrews P.A., Ogg C.G. Renal disease and use of topical non-steroidal anti-inflammatory drugs // BMJ. 1994. Vol. 308. Р. 110111; Fellner S.K. Piroxicam induced acute interstitial nephritis and minimal change nephritic syndrome // Am. J. Nephrol. 1985. Vol. 5. Р. 142-143.
26. Harries R.C. Cyclooxygenase-2 inhibition and renal physiology // Am J. Cardiol. 2002. Vol. 89. Р. 10-17.
27. Griffin M.R., Yared A., Waynea A.R. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and acute renal failure in elderly persons // Am. J. Ehidemiol. 2000. Vol. 151. Р. 488-496; Kolhagen J., Katrib A., Stafford L. et al. Does regular use of non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of renal disease? // Nephrology. 2002. Vol. 7. № 1. Р. 5-11.
28. Rodriges F., Linas T.M., Gonzales J.D. Renal changes induced by a cyclooxygenase-2 inhibitors during normal and lowsodium intake // Hypertension. 2000. Vol. 36. Р. 276-281; Rossat R.J., Maillard M., Nussberger J. et al. Renal effects of selective cyclooxygenase-2 inhibition in normotensive salt-depleted subject // Clin. Pharm. 1999. Vol. 66. Р. 76-84; Whelton A. Renal aspects of treatment with conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs versus cyclooxygenase-2-specific inhibitors // Am. J. Med. 2001. Vol. 110. Р. 33-42; Zhang J., Ding E., Song Y. Adverse effects of cyclooxygenase-2 inhibitors on renal and arrhythmia events meta-analysis of randomized trials // JAMA. 2006. Vol. 296. № 1. Р. 1619-1632.
29. Komhoff M., Grone H.J., Klein ^ et al. Localization of cyclooxygenase-1 and -2 in adult and fetal human kidney: implication for renal function // Am. J. Physiol. 1997. Vol. 272. R 460-468.
30. Nasrallah R., Herbert R.L. Prosracyclin signaling in the kidney implication for healt and disease // Am. J. Physiol. 2005. Vol. 289. R. 235-246.
31. Qi Z., Cai H., Morrow J.D. et al. Differentiation of cyclooxygenase-1 and-2 prostanoids in mouse kidney and aorta // Hypertension. 2006. Vol. 48. R. 323-328.
32. Swan S.K., Rudy D.W., Lasseter K.ü. et al. Effect of cyclooxygenase-2 on renal function in elderly persons receiving a low-salt diet. A randomized, controlled trial // Ann. Intern. Med. 2000. Vol. 133. Р. 1-9; Чельцов В.В. НПВС-нефропатии // Клиническая нефрология. 2011. № 5. С. 17-23.
33. Cheng H.F., Harris R.C. Cyclooxygenase the kidney and hypertension // Hypertension. 2004. Vol. 43. Р. 525-530.
20 апреля 2012 г.
