CC BY
20
УДК 616-008.9-053-085.27+614.2
КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОПУЛЯЦИИ С БОЛЕЗНЬЮ ГОШЕ В ЧЕЛЯБИНСКОЙ ОБЛАСТИ
Н.В. Зуб*, Е.В. Жуковская**
*Челябинский детский онкогематологический центр, Россия, **Челябинская государственная медицинская академия, кафедра детских болезней № 2
Болезнь Гоше (БГ) - аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в структурном гене Р-В-глюкоцереброзидазы, фермента, присутствующего в лизосомах всех типов тканей. Изменение структуры фермента в результате генных мутаций ведет к нарушению расщепления глюкоцереброзида, который накапливается в клетках всех тканей. При БГ выделяют три типа в зависимости от наличия неврологических признаков: ненейронопатический; острый нейронопатический; хронический нейронопатический. В исследовании, диагностике и лечении БГ последовательно реализовались все методические подходы, присущие наследственным болезням обмена. Они включают анализ патологических метаболитов, дефектного фермента, мутантного гена, методы ферментзаместительной терапии, субстратподавляющей и генотерапии.
Ключевые слова: дети, болезнь Гоше, методы ферментзаместительной терапии.
Введение. Медицинская общественность ряда стран в 80-е годы минувшего столетия обратила внимание на редкие заболевания. Редкие или «ор-фанные» заболевания - это патология, которая встречается с незначительной частотой, жизнеугрожающая или хронически прогрессирующая, приводящая к смерти или инвалидности. В мировой практике разработаны количественные критерии редких заболеваний. В различных странах они варьируют от 1 на 1500-2500 человек населения страны.
В государствах Европейского союза (ЕС) насчитывается более 25 млн человек, страдающих разнообразными редкими заболеваниями, в России таких людей около 1,5 млн человек. В США, Японии, Сингапуре, Австралии, странах ЕС приняты законы, стимулирующие научные и производственные центры по разработке средств диагностики и лечения этих заболеваний [3].
Формулярным Комитетом Российской академии медицинских наук в декабре 2007 г. создана Профессиональная служба по редким заболеваниям, требующим дорогостоящего лечения, которая объединяет научных исследователей, врачей, менеджеров здравоохранения, провизоров и пациентов. Целью создания Профессиональной службы являлись общественный мониторинг за реализацией проекта по 7 редким нозологиям: гемофилия, муко-висцидоз, гипофизарным нанизм, болезнь Гоше, миелолейкоз, рассеянный склероз после трансплантации органов и (или) тканей, оценка динамики качества жизни пациентов, их удовлетворенности ситуацией с лекарственным обеспечением и медицинской помощью в целом. В апреле 2008 г. результаты работы Профессиональной службы одобрены Президиумом РАМН. Было вынесено реше-
ние о подготовке проекта Государственной целевой программы по редким заболеваниям. Основные стратегические положения программы: централизация вопросов сложной диагностики в федеральных центрах и их филиалах, централизованное и персонифицированное лекарственное обеспечение, индивидуальный мониторинг, специальные методы регистрации медицинских технологий, открытость программы [2].
Наиболее изученной среди редких лизосо-мальных болезней накопления является болезнь Гоше (БГ) Это генетическое заболевание, обусловленное дефектом лизосомного фермента ^-D-глю-козидазы и характеризуется накоплением клеток Гоше в костном мозге, печени, селезенке, головном мозге и других органах. Впервые описание болезни Гоше опубликовано P. Gaucher в 1882 г. [3, 4, 8]. Деление БГ на три типа основывается на присутствии (1 тип) или отсутствии (типы 2 и 3) неврологических симптомов. Клинические фенотипы встречаются с различной частотой. Самыми частыми является тип 1 БГ (частота 1:40000 до 1:60000 в разных популяциях), типы 2 и 3 встречаются реже (примерно 1:100000). Заболевание одинаково часто встречается у лиц обоего пола. Самая многочисленная когорта пациентов включает детей до 10 лет.
В качестве основных диагностических методик при БГ используются: измерение активности ^-D-глюкозидазы в лейкоцитах; молекулярно-генетический анализ. Контроль за эффективностью проводимой терапии проводится по определению уровня хитотриазидазы в сыворотке.
Результаты молекулярно-генетического анализа в мире демонстрируют возможную концен-
Проблемы здравоохранения
трацию отдельных мутаций в различных этнических группах. Частота специфических мутантных аллелей варьирует в разных популяциях [1]. Наиболее частые мутации N3708, Ь444Р, 84-85шбО и 1У82+Ш—>А составляют более 96 % мутантных аллелей у больных евреев ашкенази и менее 75 % мутантных аллелей у больных других национальностей. В Японии среди больных с болезнью Гоше не выявлено мутаций N3708 и с.84-85т8 в, а наиболее частыми являются мутации Ь444Р и Б2131 [4, 8]. В португальской популяции больных мутация N3708 составляет 63 % мутантных аллелей, часто встречаются 2 редкие мутации - 03778 и Ю96Т. В Швеции часто встречается 3 тип болезни Гоше, больные являются гомозиготами по точечным мутациям Ь444Р.
Имиглюцераза показана для использования в качестве пожизненной ферментной заместительной терапии больных с подтвержденным диагнозом болезни Гоше типов 1 и 3, у которых имеются клинически значимые не-неврологические проявления болезни [5, 6].
Терапия имиглюцеразой оказывает такое же действие, как и природный энзим, представляя источник действующей глюкоцереброзидазы в клетки, где есть ее дефицит, и снижает накопление глю-коцереброзида. Под действием имиглюцеразы про-
исходит гидролиз гликолипида глюкоцеребразида до глюкозы и церамида по обычному пути метаболизма мембранных липидов. В связи с гетерогенностью болезни Г оше доза Церезима для каждого пациента должна подбираться индивидуально. Доза может повышаться или снижаться, в зависимости от успешности достижения клинических целей на основании оценки клинических проявлений [7, 8].
Цель работы: оценить клинические особенности пациентов с болезнью Гоше Челябинской области на фоне применения ферментозаместительной терапии.
Материалы и методы. В работу включено 11 пациентов с болезнью Гоше, зарегистрированных на территории Челябинской области; клинический метод (учитывая проспективный характер наблюдения в течение 30 лет, исследование носит продольный характер); биохимический метод исследования (измерение активности /Ш-глюкозидазы и хитотриозидазы); гистологический метод исследования.
Результаты обследования. Всего за 30-лет-ний период наблюдения в детском онкогематологи-ческом центре г. Челябинска наблюдалось 11 детей. Средний возраст на момент диагностики 4 года. Клинический фенотип гетерогенен, но ни одного случая с нейропатическими проявлениями не заре-
Клинические особенности пациента с болезнью Гоше на фоне терапии
Дата Клинические особенности Паренхиматозные органы Показатели крови Костные изменения Хитотриа-зидаза (норма до 200 нМ/мг/ч) Лечение
Печень, см Селезенка, см НЬ, г/л Тц, тыс.
1985 г. (2 года) Диагноз установлен: в пунктате костного мозга клетки Гоше; гепатоспленомегалия; тромбоцитопения + 4 + 6 108 84 На рентгенографии в дистальных диафизах бедренных костей -широкие полосы просветления Не определялась Заместительная и симптоматическая терапия
1990 г. (7 лет) Контрольное обследование в ГНЦ РАМН г. Москва. Диагноз болезни Гоше подтвержден; рентгенологические изменения бедренных костей + 4 + 6 80 75 На рентгенографии очаги деструкции в нижней трети обоих бедер Не определялась Заместительная и симптоматическая терапия
1995 г. (12 лет) Сохранение гемато-спленомегалии, анемии, тромбоцитопении + 4 + 6 82 72 Прежние Не определялась Заместительная и симптоматическая терапия
2003 г. (20 лет) Нарастание анемии + 4 + 6 37 77 Прежние Не определялась Заместительная и симптоматическая терапия
2007 г. (24 года) Положительная рентгенологическая динамика бедренных костей, определение уровня хи-тотриазидазы, назначение церезима в декабре + 4 + 7 88 78 На рентгенографии очаги деструкции в нижней трети обоих бедер не определяются 13968 нМ/мг/ч Церезим из расчета 25 ед./кг х 2 раза в месяц
2009 г. (26 лет) Улучшение гематологических показателей + 4 + 7 125 170 Нет Не определялась Церезим из расчета 25 ед./кг х 2 раза в месяц
74
Вестник ЮУрГУ, № 6, 2010
Зуб НМ., Жуковская ЕМ.
Клинико-эпидемиологическая характеристика ________________популяции с болезнью Гоше...
-Гемоглобин -Тромбоциты Назначение церезима (Ц)
Рис. 1. Уровень гематологических показателей
10
8
6
4
2
0
-♦—Печень Селезенка
Назначение церезима (Ц)
.......Г ". ....Г*^--------Г-..... ."""“Ч". --- I— .. ...“'1—■—“---—j
1985 1990 1995 2003 2007(Ц) 2009
Рис. 2. Уровень паренхиматозных органов
гистрировано. Большинство пациентов было обследовано в медико-генетическом центре РАМН и им подтвержден 1 тип болезни Гоше. Частота этого наследственного заболевания 1:100000, что ниже общепринятых показателей почти на половину. Этот факт, как и отсутствие пациентов со 2 и 3 типами болезни Гоше также свидетельствует о существенных дефектах диагностики данной патологии. Учитывая высокий индекс межнациональной ассимиляции на территории Урала, не предоставляется возможным достоверно подтвердить принадлежность пациентов к этнической группе евреев ашкенази.
Клинический пример:
Пациент Е 75.2/01
В июле 1985 года обследован в Челябинской областной детской клинической больнице, выставлен диагноз: Болезнь Гоше 1 типа (см. таблицу). Диагноз подтвержден в НЦЗД РАМН в 1990 году.
Получал симптоматическую и заместительную терапии.
В ноябре 2007 года впервые проведено исследование активности ферментов Д-О-глюкозидазы, которая составила 1,2 нМ/мг/ч (резко снижена), хитотриазидазы - 13968,0 нМ4МУФ/мл/ч (резко повышена). С 1 полугодия 2008 года проводится ферментная заместительная терапия препаратом Церезим в дозе 25 ед./кг массы тела внутривенно, капельно 1 раз в 2 недели. Аллергической реакции на препарат не отмечалось. Было выявлено, что применение Церезима привело к улучшению гематологических и костных показателей (рис. 1, 2). На фоне проводимой терапии показатели хитотриазидазы больше не определялись.
Таким образом, диагностика болезни Гоше
требует проведения комплексного обследования, которое позволяет правильно установить диагноз, а значит назначить терапию на ранней стадии заболевания и улучшить качество жизни детей с данной патологией.
Литература
1. Букина, Т.М. и др. // Вопросы гематологии, онкологии и иммунологии в педиатрии, 2004. — Т: 3, № 4. - С. 36-42.
2. Воробьев, А.И. Руководство по гематологии / А.И. Воробьев, М.Д. Бриллиант. — М., 1985. — С. 157-351.
3. Соколов, А. А. Редкие заболевания и сиротские медицинские технологии / А.А. Соколов. — СПб., 2008. — http://www.pharmvestnik.
4. Туре 1 Gaucher disease: Molecular, biochemical, and clinical characterization of patients from northern Portugal / O. Amaral, L. Lacerda, R. Santos et al. /7 Biochem Med Metab Biol, 1993. — V. 49. -P. 97-107.
5. Mutations in Jewish patients with Gaucher disease / E. Beutler, T. Gelbart, W. Kuhl et al. // Blood, 1992. - V. 79. -P. 1662-1666.
6. Eto, Y. Clinical and molecular characteristics of Japanese Gaucher disease / Y. Eto, H. Ida // Neurochem Res, 1999. - V. 24. - P. 207-211.
7. Erikson, A. Neuronopathic forms of Gaucher's disease / A. Erikson // Presented at the First Workshop of European Working Group on Gaucher*s Disease, October 13-16, 1994. - Trieste, Italy, 1994.
8. Gaucher Registry Annual Report, 2004. — V. 5-10. -P. 4-12.
Поступила в редакцию 11 октября 2009 г.
