CC BY
55DOI: 10.2б442/2079-5б9б_19.3.4-11
Клинико-экономическое обоснование применения пролонгированного гонадотропина в программах экстракорпорального оплодотворения и новые возможности корифоллитропина альфа
Т.А.Назаренкои
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии». 101000, Россия, Москва, ул. Покровка, д. 22а
Цель: определить схемы индукции суперовуляции в программах экстракорпорального оплодотворения, являющиеся эффективными и фармакоэкономически обоснованными.
Материалы и методы. Фармакоэкономический анализ проводили с применением метода «минимизации затрат» на основании допущения о равной эффективности сравниваемых схем индукции суперовуляции, которое было подтверждено в ходе обзора клинических исследований и их метаанализа. Для оценки затрат на лекарственные препараты, используемые для индукции суперовуляции, ориентировались на зарегистрированные цены жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) или среднюю цену в государственных закупках, в случае если лекарственный препарат не включен в ЖНВЛП. Отдельно рассматривали сценарии режима дозирования и длительности применения препаратов согласно исходным данным: 1) рекомендуемые в инструкциях по медицинскому применению; 2) в стандарте медицинской помощи при бесплодии с использованием вспомогательных репродуктивных технологий; 3) в опубликованных данных клинических исследований.
Результаты. При проведении фармакоэкономического анализа с учетом всех сценариев исходных данных получены результаты, подтверждающие фармакоэко-номическое преимущество корифоллитропина альфа по сравнению с рекомбинантным фолликулостимулирующим гормоном - рФСГ (фоллитропин альфа). Применение этого препарата приводило к экономии бюджета здравоохранения на лекарственные препараты в среднем на одну пациентку в каждом сценарии: 1) 1 732,22 руб., или примерно 5%; 2) 3 269,44 руб., или примерно 7%; 3) 14 955,83 руб., или примерно 30%.
Заключение. Применение корифоллитропина альфа для индукции суперовуляции является фармакоэкономически предпочтительным, так как приводит к экономии прямых медицинских затрат (при всех рассмотренных сценариях использования) при сопоставимой эффективности, меньшем количестве подкожных инъекций, а также возможностью сокращения длительности цикла стимуляции суперовуляции по сравнению с рФСГ ежедневного введения. Ключевые слова: вспомогательные репродуктивные технологии, индукция суперовуляции, обязательное медицинское страхование, корифоллитропин альфа. и t.nazarenko@mail.ru
Для цитирования: Назаренко Т.А. Клинико-экономическое обоснование применения пролонгированного гонадотропина в программах экстракорпорального оплодотворения и новые возможности корифоллитропина альфа. Гинекология. 2017; 19 (3): 4-11. DOI: 10.26442/2079-5696_1934-11
Clinical-economic rational of using of prolonged gonadotropin in IVF programs in according to the new opportunities of corifollitropin alfa
T.A.Nazarenkoe
Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology. 101000, Russian Federation, Moscow, ul. Pokrovka, d. 22a
Purpose. To define the schemes of induction of superovulation, what are the most pharmacoeconomical founded.
Methods. Pharmacoeconomic analysis was performed using the cost minimization analysis on the assumption of equal effectiveness compared schemes of hormonal stimulation, which was confirmed in the review of clinical trials and meta-analysis. To estimate the cost of drugs for ovulation induction we used registered VED rates and recommended in the instructions for medical use and the standard of care for infertility using assisted reproductive technologies dosing regimens.
Results. The results of the pharmacoeconomic analysis in according to all scenarios of the initial data, confirmed the pharmacoeconomic advantage of using corifollitropin alfa in comparison with the rFSH (follitropin alfa): 1) 1 732.22 rubles, approximately 5%; 2) 3 269.44 rubles, approximately 7%; 3) 14 955.83 rubles, approximately 30%. Conclusions. The scheme of hormonal stimulation using corifollitropin alfa in according to all scenarios of the initial data is more pharmacoeconomical reasonable, since it economizes the direct of medical costs with comparable efficacy, fewer subcutaneous injections, and the possibility to decrease the duration of stimulation cycle as compared with daily rFSH.
Key words: IVF, corifollitropin alfa, assisted reproductive technologies, induction of superovulation, compulsory medical insurance. 13 t.nazarenko@mail.ru
For citation: Nazarenko T.A. Clinical-economic rational of using of prolonged gonadotropin in IVF programs in according to the new opportunities of corifollitropin alfa. Gynecology. 2017; 19 (3): 4-11. DOI: 10.26442/2079-5696_19.3.4-11
Несколько лет назад, с 2013 г., в клинической практике появилось новое средство для стимуляции яичников в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) - фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) пролонгированного действия - корифоллитропин альфа (препарат Элонва®). Следует сказать, что до регистрации препарата в нашей стране в мире проведены широкомасштабные клинические исследования, оценивающие эффективность и безопасность Элонвы. Так, в систематическом обзоре А.Рои^ег и соавт. (2015 г.) приведен анализ 6 рандомизированных клинических исследований с общим числом пациенток 3753 (корифоллитропин альфа получали 2054 женщины) [1]. Был сделан вывод о том, что частота наступления беременности и коэффициент рождаемости не различались в группах, применяющих в цик-
лах ЭКО корифоллитропин альфа и обычную стимуляцию фоллитропином бета.
Еще в одном систематическом обзоре (M.YЪussef и соавт., 2012) по оценке эффективности и безопасности недавно разработанного рекомбинантного ФСГ (рФСГ) с еженедельным введением - корифоллитропина альфа - были проанализированы 4 рандомизированных исследования с участием 2326 женщин [2]. Авторами был сделан вывод о том, что с точки зрения эквивалентности профиля безопасности и эффективности корифоллитропин альфа в комбинации с ежедневным введением антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) представляется хорошей заменой ежедневному введению рФСГ для женщин с нормальным ответом.
И наконец, метаанализ 7 рандомизированных клинических исследований S.Fensore и соавт. (2015 г.) [3], в который
Рис. 1. Протокол с антагонистом ГнРГ и препаратом Элонва® [4].
Корифоллитропинальфа 150 мкг однократно на 2-3-й день цикла
Дни стимуляции
3
Ганиреликс 0,25 мг/сут ХГЧ ТВП ЭКО/ ИКСИ ПЭ на 3-й день
Поддержка лютеиновой фазы
10-й
Корифоллитропин альфа 150 мкг однократно на 2-3-й день цикла
Ганиреликс 0,25 мг/сут
рФСГ 200 МЕ ежедневно
Примечание. ТВП - трансвагинальная пункция, ИКСИ - интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида, ПЭ - перенос эмбриона.
были включены такие крупнейшие исследования, как ENGAGE (2009 г.) [4] и ENSURE (2010 г.) [5], с общим числом 2138 женщин, получавших пролонгированный рФСГ, показал, что корифоллитропин альфа эффективен, как и рФСГ ежедневного введения, в отношении частоты живорождения. Однако большее количество ооцитов, которое было получено после овариальной стимуляции корифоллитро-пином альфа, отражает более высокую эффективность новой разработки молекулы ФСГ. На рис. 1 представлены схемы применения Элонвы в протоколах с антагонистом ГнРГ: в первом случае (верхнее поле) без добавления дополнительных инъекций гонадотропинов, во втором - с дополнительным введением рФСГ с 8-го дня стимуляции до достижения критериев введения триггера овуляции.
Казалось бы, эти и другие многочисленные публикации подтвердили эффективность, безопасность и удобство ко-рифоллитропина альфа для стимуляции яичников в программах ЭКО, но большинство исследований было выполнено на выбранной группе «идеальных» пациенток. Это молодые женщины, имеющие нормальные показатели ова-риального резерва, но не мультифолликулярные/полики-стозные яичники, число предыдущих попыток не более двух, ограничивали массу тела пациенток, стимуляцию проводили в протоколах с антагонистом ГнРГ. Закономерно возникли вопросы о возможности расширения показания для использования препарата Элонва®, так как в клинической практике мы сталкиваемся с необходимостью работы с неоднородной популяцией, среди которой большую долю занимают женщины старшего репродуктивного возраста со сниженным овариальным резервом.
В этой связи очевидный интерес представляет исследование американской группы ученых (R.Boostanfar и соавт., 2015), которое было проведено в 33 центрах США с участием 1390 пациенток (в группу корифоллитропина альфа рандомизированы 695 женщин) в возрасте 35-42 лет [6]. При выборе дозы пролонгированного гонадотропина принимали во внимание возраст пациенток, что особенно существенно для женщин старшей возрастной группы, поэтому априори применяли 150 мкг корифоллитропина альфа и при необходимости ежедневные инъекции 300 МЕ рФСГ до достижения критериев введения триггера овуляции. Полученная частота живорождения в расчете на начатый цикл - 21% в группе корифоллитропина альфа - наилучшим образом отражает результативность лечения, не оставляя сомнения в эффективности химерной молекулы даже при применении у пациенток со сниженным овари-альным резервом.
Было проведено российское исследование Т.А.Назаренко и соавт. (2014 г.) и обобщены результаты использования корифоллитропина [7] в 4 клиниках Москвы, Санкт-Петербурга и Екатеринбурга. Всего проанализированы 224 цикла лечения, при этом пациентки разделены по возрасту на 4 группы: 22-29 лет - 42 (18,7%) женщины, 30-34 лет - 73 (32,5%), 35-39 лет - 81 (36,1%), старше 40 лет - 28 (12,5%). Как видно, в данном исследовании не выделялась группа «идеальных» пациенток и лечение получали женщины от 30 до 39 лет, которые на сегодняшний день представляют основную возрастную категорию программ ЭКО, по существу, относясь к разряду старшего репродуктивного возраста со всеми вытекающими из этого сложностями. Кроме того, половина пациенток имели более 2 попыток ЭКО в анамнезе. Исследование подтвердило заключения специалистов об эффективности, безопасности и удобстве применения корифоллитропина для стимуляции яичников в программах ЭКО и внесло свои уточнения. Так, по мнению авторов, при сниженных показателях ова-риального резерва следует использовать дозу препарата 150 мкг вне зависимости от массы тела пациентки, целесообразно делать день «перерыва» между окончанием действия корифоллитропина и введением триггера овуляции, т.е. не вводить гонадотропины, а только антагонист ГнРГ, если не менее 3 фолликулов достигли преовулятор-ных размеров. Примечательно, что в последующем рекомендация по подбору дозы препарата не только в зависимости от массы тела женщины, но и от состояния ее ова-риального резерва была внесена в официальную инструкцию препарата [8].
Вместе с тем рамки исследования не позволили ответить на вопросы, волнующие клиницистов, - можно ли использовать корифоллитропин в протоколах с агонистом ГнРГ, можно ли применять его у женщин старшего возраста со сниженными показателями овариального резерва, можно ли применять препараты, содержащие лютеинизирующий гормон, и, наконец, не слишком ли это дорого по сравнению с традиционным ежедневным введением гонадотро-пинов? Принципиально, врачей интересовал вопрос, может ли корифоллитропин быть таким же универсальным индуктором фолликулогенеза, как и гонадотропины ежедневного введения, имея ввиду преимущества по комфортности для пациентов, а может быть, и по механизму действия. Вскоре появились работы, указывающие на возможность использования пролонгированного гонадотропина в протоколах с агонистом ГнРГ с одинаковой эффективностью лечения по сравнению с ежедневным введением
Рис. 2. «Длинный» и «короткий» протоколы с агонистом ГнРГ и препаратом Элонва® [9].
Корифоллитропинальфа 150 мкг однократно на 2-й день цикла
Дни стимуляции
агонист ГнРГ
Высокоочищенный ЧМГ 300 МЕ ежедневно
ХГЧ 1_ ТВП ЭКО/ ИКСИ ПЭ (1 или 2)
| Поддержка лютеиновой фазы
10-й
Примечание. ЧМГ - человеческий менопаузальный гонадотропин.
препаратов рФСГ (N.Polyzos и соавт., 2015) [9]. На рис. 2 представлены «длинный» и «короткий» протоколы с агонистом ГнРГ и корифоллитропином.
Действительно, если при достижении десенситизации в «длинных» протоколах мы ежедневно вводим рФСГ, почему нельзя использовать пролонгированную форму? Интересным является исследование Д.А.Кулешова и соавт. (2016 г.), в котором сравнивали эффективность стимуляции яичников у женщин старше 40 лет в двух протоколах лечения: 1 -я группа использовала фоллитропин альфа в дозе 300 МЕ в день и трипторелин, 2-я - корифоллитропин и трипторе-лин, причем пациенткам обеих групп с 8-го дня стимуляции вводили менотропины в дозе 75-150 МЕ до дня введения триггера овуляции [10]. Лечение проводили в рамках программ обязательного медицинского страхования
(ОМС), при этом авторы посчитали финансовую составляющую и пришли к выводу, что назначение корифолли-тропина дает экономию по сравнению с традиционной схемой стимуляции в 21 054 руб. при одинаковой эффективности лечения и лучшей комплаентности и переносимости овариальной стимуляции. Учитывая, что корифоллитропин альфа находится в списке жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) [11] с фиксированными ценами, вопрос о включении его в стандарты ОМС может быть актуальным и полезным с клинической и экономической точек зрения.
В то же время, на наш взгляд, в России сложилась «неравномерная» ситуация приверженности врачей в отношении корифоллитропина. Есть специалисты, которые широко используют препарат, оценив его преимущества, есть та-
Рис. 3. Уровни биоактивности ФСГ после единственной инъекции Элонвы по сравнению с ежедневными инъекциями рФСГ [17].
е ив - ЭЛОНВАГ
тс й е д ео
»о о / _ л А л
д о С Порог терапевтического действия
е
11111 1 2 3 й Я 6 Т £ Н Г0
День стимуляции
Рис. 4. ФСГ-активность и рекрутинг фолликулов [18].
ФСГ-активность внутри яичника
Фолликулярная фаза (натуральный цикл)
Высокая чувствительность растущего фолликула к ФСГ
Е2
ФСГ
-г-
14
Дни
-
14
Дни
7
кие, которые не используют вообще, предпочитая традиционную стимуляцию и не желая что-то менять. Многие врачи применяют корифоллитропин лишь для доноров ооцитов, другие хотели бы назначать препарат, но не имеют опыта, боятся, что яичники не ответят, а препарат дорогой. Часто врачи опасаются развития неконтролируемого синдрома гиперстимуляции яичников, хотя в исследовании B.Tarlatzis и соавт. (2015 г.) установлено, что из 1705 пациенток, получавших корифоллитропин альфа, частота легкого, умеренного и тяжелого синдрома гиперстимуляции яичников составила 3,0, 2,2 и 1,8% соответственно и 3,5, 1,3 и 1,3% соответственно у пациенток в группе рФСГ [12].
Несмотря на более интенсивный овариальный ответ при применении корифоллитропина по сравнению с рФСГ в течение первых 7 дней стимуляции яичников, частота синдрома гиперстимуляции яичников была одинаковой.
Таким образом, опасения не обоснованы, тем более что пациенткам с риском гиперергического ответа, как правило, Элонву не назначают. Каждая позиция имеет право на существование, и никто не должен лишать врача возможности делать свой выбор, но нам хотелось бы еще раз пояснить, что представляет собой корифоллитропин альфа, препарат, являющийся по сути значительным и уникальным достижением фармацевтической науки.
Итак, корифоллитропин альфа синтезирован благодаря соединению рекомбинантной гибридной молекулы ФСГ и карбокситермального пептида ß-субъединицы хориониче-ского гонадотропина человека (ХГЧ). Это первый препарат нового класса гонадотропинов с другим фармакокинети-ческим профилем, но с фармакологическими свойствами, сходными с ФСГ «дикого типа». Препарат взаимодействует
исключительно с рецептором ФСГ, но не с рецептором лю-теинизирующего гормона.
Время полувыведения корифоллитропина альфа примерно в 2 раза дольше, чем у рФСГ, вследствие чего одна инъекция позволяет инициировать и поддерживать рост множества фолликулов в течение целой недели. В силу этого снижаются количество обязательных инъекций ФСГ и нагрузка на пациентку при стимуляции яичников в программах ЭКО.
Резюмируя результаты проведенных исследований и достаточный клинический опыт, можно с уверенностью сказать, что врачи могут безбоязненно применять корифолли-тропин в программах ЭКО у нормоовулирующих женщин, добавляя гонадотропины с 8-го дня стимуляции для окончательного созревания фолликулов, если в этом есть необходимость. Можно, по ситуации, в этом случае применять как рФСГ, так и препараты, содержащие лютеинизирующий гормон. Чтобы понять все преимущества корифоллитро-пина, кроме удобства назначения, целесообразно рассмотреть фармакокиненику этого уникального препарата. На рис. 3 представлена сравнительная фармакокинетика кори-фоллитропина альфа и ежедневных инъекций рФСГ.
После единственной инъекции корифоллитропина альфа значения ФСГ выше терапевтического порога достигаются в течение первых суток, затем концентрация ФСГ в крови снижается, оставаясь поддерживающей дальнейшее развитие фолликулов, тогда как при ежедневном введении гонадотропинов концентрация ФСГ неизменна на протяжении всей фолликулярной фазы индуцированного цикла. Высокая концентрация ФСГ в первые сутки стимуляции обеспечивает рекрутинг большего числа фолликулов из яичников, как это показано на рис. 4.
Рис. 5. Элонва® в сравнении с рФСГ в высоких дозах у пациенток со сниженным овариальным резервом [13].
Корифоллитропин альфа 150 мкгоднократно на 2-й день цикла
Дни стимуляции 1-й
Ганиреликс 0,25 мг/сут
рФСГ 450 МЕ ежедневно при необходимости
ХГЧ
ТВП ИКСИ
ПЭ (1 или 2)
Поддержка лютеиновой фазы
При достижении лидирующим фолликулом диаметра 14 мм
8-й
[1оТ|
Рис. 6. Эпизоды повышения уровня прогестерона в день введения триггера овуляции [14].
Дополнительное введение гонадотропинов после 8-го дня стимуляции
рФСГ
ЭЛОНВА
Без дополнительного введения гонадотропинов после 8-го дня стимуляции
рФСГ n=1412
Элонва® n=1409
рФСГ р<0,001*
элонва 5%
1В%
*Статистически значимо.
Представленный механизм действия корифоллитро-пина может служить предпосылкой для эффективного использования препарата у пациенток со сниженным овариальным резервом. Такое исследование было проведено Е.ЮэЦЫапа^ и соавт., (2015 г.), авторы назначали препарат Элонва® в дозе 150 мкг и фоллитропин бета в дозе 450 МЕ в день женщинам старшего возраста со сни-
женным овариальным резервом яичников и бедным ответом в предыдущих попытках лечения [13]. Не было разницы по числу полученных кумулюс-ооцит-комплексов, хотя количество растущих фолликулов при применении корифоллитропина было большим. На следующем рисунке (рис. 5) показан используемый авторами протокол стимуляции.
Таблица 1. Исходные сведения о ценах на лекарственные препараты
Международное непатентованное наименование Торговое наименование Дозировка Количество в потребительской упаковке Цена, руб. без НДС Источник информации
Корифоллитропин альфа Элонва* 150 мкг/0,5 мл 1 18 235,29 Реестр цен ЖНВЛП
Корифоллитропин альфа Элонва® 100 мкг/0,5 мл 1 18 235,29 Реестр цен ЖНВЛП
Фоллитропин бета Пурегон* 300 МЕ 1 4971,22 Госзакупки
Фоллитропин альфа Гонал-Ф* 22 мкг, шприц-ручка с 8 иглами 1 4416,64 Реестр цен ЖНВЛП
Фоллитропин альфа Гонал-Ф* 33 мкг, шприц-ручка с 12 иглами 1 6538,58 Реестр цен ЖНВЛП
Фоллитропин альфа Гонал-Ф* 66 мкг, шприц-ручка с 20 иглами 1 13 074,01 Реестр цен ЖНВЛП
Фоллитропин альфа Гонал-Ф* 5,5 мкг, флаконы 3 мл (шприцы) 1 855,9 Реестр цен ЖНВЛП
Фоллитропин альфа Гонал-Ф* 5,5 мкг, флаконы 3 мл (шприцы) 5 6224,5 Реестр цен ЖНВЛП
Ганиреликс Оргалутран* 0,25 мг/0,5 мл 1 1001,78 Реестр цен ЖНВЛП
Ганиреликс Оргалутран* 0,25 мг/0,5 мл 5 4978,94 Реестр цен ЖНВЛП
Цетрореликс Цетротид 0,25 мг 1 1361,77 Реестр цен ЖНВЛП
Цетрореликс Цетротид 0,25 мг 7 7941,93 Реестр цен ЖНВЛП
Таблица 2. Режимы дозирования и длительности курсов индукции суперовуляции в различных сценариях фармакоэкономического расчета
Сценарий Источник информации Лекарственный препарат Средняя суточная доза Длительность, дни Средняя курсовая доза
1 Инструкции по медицинскому применению Корифоллитропин альфа 150 мкг 7 (однократно в 1-й день) 150 мкг
рФСГ для возможного продолжения стимуляции (фоллитропин бета) 150 МЕ 2 300 МЕ
Сравниваемый рФСГ (фоллитропин альфа) 150-225 МЕ (для расчетов использовали 150 МЕ/сут) 10 1500 МЕ
2 Стандарт медицинской помощи Корифоллитропин альфа 150 мкг 7 (однократно в 1-й день) 150 мкг(нет в стандарте)
рФСГ для возможного продолжения стимуляции(фоллитропин бета) 150 МЕ 16-7=9 1350 МЕ (расчетное значение)
Сравниваемый рФСГ (фоллитропин альфа) 150 МЕ 16 2400 МЕ
3 Клинические исследования Корифоллитропин альфа 150 мкг 7 (однократно в 1-й день) 150 мкг
рФСГ для возможного продолжения стимуляции (фоллитропин бета) 200 МЕ 2 (до 9-го дня) 400 МЕ (ENGAGE study, P.Devroey и соавт., 2009) [4]
Сравниваемый рФСГ (фоллитропин альфа) н/д 9 2325 МЕ (метаанализ М.Ludwig и соавт., 2004) [16]
Представленные результаты требуют дальнейших исследований и накопления опыта. Возможно, применение пролонгированного гонадотропина позволит повысить эффективность лечения у женщин молодого возраста со сниженными показателями овариального резерва, так как известно, что у пациенток старшей возрастной группы значительно страдает качество ооцитов.
Важным клиническим аспектом, вытекающим из фарма-кокинетики пролонгированного ФСГ, является уровень пре-овуляторного прогестерона. Исследования последних лет показали, что интенсивная ФСГ-стимуляция способствует повышению преовуляторных значений прогестерона, что неблагоприятно сказывается на частоте имплантации и наступлении беременности (БХатотепг и соавт., 2016) [14]. Как было сказано выше, механизм действия корифоллитропина обеспечивает высокую активность ФСГ выше терапевтического порога в первые сутки введения препарата, затем концентрации гормона снижаются до поддерживающих значений. Если мы вспомним физиологию фолликулогенеза, то увидим, что при достижении фолликулом размеров 14 мм он уже не нуждается в интенсивной ФСГ-стимуляции, тем самым действие пролонгированного гонадотропина максимально приближено к физиологическим колебаниям ФСГ в течение фолликулярной фазы менструального цикла. Ежедневное введение гонадотропинов обеспечивает постоянно высокую концентрацию ФСГ, что является предпосылкой для повышения преовуляторного уровня прогестерона. На рис. 6 убедительно продемонстрированы различия в значениях преовуляторного прогестерона при ежедневном назначении гонадотропинов и при пролонгированной форме. Особенно значимы различия, если корифоллитро-пин используют как монотерапию.
Дальнейшие исследования позволят прийти к окончательному решению этого вопроса. Представленные данные доказывают эффективность, безопасность и удобство применения корифоллитропина в программах вспомогательной репродукции и подчеркивают нереализованные клинической практикой возможности препарата, базирующиеся на его уникальной химической структуре.
Не секрет, что стоимость является важным аспектом программ ЭКО, особенно если лечение финансируется государством в рамках ОМС. Необходимо совместить такие показатели, как эффективность, безопасность и стоимость программ лечения. Отвечает ли препарат Элонва® этим требованиям, ведь бытует мнение, что препарат очень дорогой. Попытаемся ответить на этот вопрос, опираясь на исследование, проведенное независимой исследовательской компанией «Разумный выбор». Представлены «Кли-нико-экономическая экспертиза и фармакоэкономическое исследование применения однократной инъекции корифоллитропина альфа для индукции мультифолликулярного роста в сравнении с ежедневными инъекциями рФСГ», подготовленная вышеназванной компанией. Мы будем опираться на данные проведенного исследования.
В табл. 1 приведена стоимость лекарственных препаратов, используемых для стимуляции яичников в программах ЭКО.
В следующей таблице (табл. 2) показаны суточные, курсовые дозы препаратов и длительность стимуляции яичников. Источниками информации явились: инструкция по медицинскому применению, значимые клинические исследования и стандарт оказания медицинской помощи на территории Российской Федерации [15]. Обращает внимание длительность стимуляции, которая составляет 9-10 дней по всем рекомендациям, кроме стандарта, когда длительность стимуляции определена 16 днями. Конечно, есть такие случаи в клинической практике, когда стимулируют больше 10 дней, но это исключение, причем, неблагоприятное для исхода лечения.
Принято вводить триггер овуляции на 11-13-й день менструального цикла или же после 10-12 дней стимуляции, если это «длинный» протокол с агонистом ГнРГ, т.е. придерживаться физиологической длительности фолликулярной фазы.
Опираясь на имеющиеся рекомендации по проведению стимуляции яичников и стоимость препаратов, авторы
О
корифоллитропин альфа
доказанная эффективность упрощенное лечение
ПЕРВЫЙ И ЕДИНСТВЕННЫЙ СТИМУЛЯТОР ФОЛЛИКУЛОГЕНЕЗА ПРОДЛЕННОГО ДЕЙСТВИЯ
Упрощение протокола
Два варианта дозирования в зависимости от веса и возраста пациентки1
150
Для женщин >60 кг и в возрасте <36 лет Для женщин >50 кг и в возрасте >36 лет
100
Для женщин <60 кг и в возрасте <36 лет
&
Предварительно заполненный шприц с автоматической системой блокировки иглы
У Игла автоматически извлекается и надежно фиксируется внутри шприца после завершения инъекции
Доказанная эффективность и упрощенное лечение
39% — показатель прогрессирующей беременности на начатый цикл в сравнении с 38,1% для рФСГ ежедневного введения2'®*3
Одна инъекция Элонвы заменяет первые 7 ежедневных инъекций стандартного гонадотропина1
Два простых варианта дозирования по весу и возрасту пациентки1
а>
рФСГ —рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон ■Р=0.71; на начатый цикл.
ь Исследование ENGAGE — это двойное слепое, рандомизированное исследование сравнительной эффективности по показателю прогрессирующей беременности (основная конечная точка) препарата ЭЛОНВА и рФСГ. Участвовало 1506 пациентов: 756 получали ЭЛОНВА, 750 — рФСГ Литература:
1. Инструкция по медицинскому применению препарата Элонва"
2. Devroey Р, Boostanfar R, Корег NP, et al, CORRIGENDUM Human Reproduction, Vol.0, No.O pp. 1-5,2014 doi:10.1093/humrep/deu030
Ключевая информация по безопасности препарата ЭЛОНВА® (корифоллитропин альфа)
Противопоказана: Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата. Опухоли яичников, молочной железы, матки, гипофиза или гипоталамуса. Кровотечения и кровянистые выделения из половых путей (не связанные с менструацией) неустановленной причины. Первичная недостаточность яичников. Кисты яичников или увеличение яичников. Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) в анамнезе. Предыдущий цикл контролируемой стимуляции яичников привел к росту более чем 30 фолликулов до размера не менее 11 мм, определенного с помощью ультразвукового исследования. Количество базальных антральных фолликулов более 20. Фиброидные опухоли матки, при которых наступление и дальнейшее вынашивание беременности затруднено. Пороки развития репродуктивных органов, при которых беременность невозможна. Беременность и период грудного вскармливания. Синдром поликистоэныхяичников (СПКЯ).
Основные нежелательные реакции при лечении препаратом Элонва*: синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ, 5,2 %), боль и дискомфорт внизу живота (4,1% и 5,5 % соответственно), головная боль (3,2 %), тошнота (1,7 %), утомляемость. Особые указание
Перед началом лечения, пара должна быть обследована должным образом, установлен диагноз бесплодия и учтены возможные противопоказания (наличие гипотиреоза, адренокортикальной недостаточности, гиперпролактинемии и опухолей гипофиза или гипоталамуса). Препарат Элонва® предназначен только для однократного подкожного введения. Выполнение дополнительных инъекций препарата Элонва3 в рамках одного и того же цикла терапии не допускается. В течение первых 7 дней после введения препарата Элонва® не следует вводить рФСГ, У пациентов с почечной недостаточностью возможно нарушение выведения корифоллитропина альфа. Применение препарата у таких пациентов не рекомендуется. Опыт применения препарата Элонва® в комбинации с агонистами ГРГ ограничен. Препарат Элонва® не изучался у женщин с синдромом поликистоэных яичников. Применение препарата у этих пациенток не рекомендуется. Пациентки с предполагаемым избыточным ответом яичников могут быть особенно предрасположены к развитию СГЯ. СГЯ представляет собой состояние, которое необходимо дифференцировать от неосложненного увеличения яичников. Тяжелый СГЯ может угрожать жизни. В редких случаях возможно развитие венозных или артериальных тромбоэмболии, ассоциированных с СГЯ. Признаки СГЯ возникают под влиянием приема хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) или беременности (эндогенный ХГЧ). Ввиду риска развития СГЯ необходим мониторинг пациентов в течение минимум 2 недель после введения ХГЧ. С целью минимизации риска развития СГЯ необходима оценка развития фолликула и/или определение концентрации эстрадиола в сыворотке крови до начала терапии и с регулярными интервалами — в процессе терапии. При лечении методами ВРТ, риск многоплодной беременности преимущественно зависит от количества перенесенных эмбрионов. Риск эктопической беременности может повышаться после ВРТ. Частота врожденных аномалий развития после ВРТ несколько выше, чем после естественного оплодотворения. У женщин с факторами риска тромбоэмболических осложнений (тромбоэмболия в анамнезе, отягощенный семейный анамнез, ожирение (индекс массы тела > 30 кг/м2) или тромбофилия) лечение гонадотропина-ми может еще более повышать данный риск.
Перед назначением любого препарата, упомянутого в данном материале, пожалуйста, ознакомьтесь с полной инструкцией по применению, предоставляемой компанией-производителем. Компания МСД не рекомендует применять препараты компании способами, отличными от описанных в инструкции по применению.
ОМСП 000 «МСД Фармасьнпикалс». Россия, 115093, г. Москва, Павловская, д. 7, стр. 1 Тел.: +7 (495) 916 71 00, факс: +7 (495) 916 70 94. www.msd.ru УУОМГМ164637-0008, 04.2016
Рис. 7. Результаты расчета суммы прямых медицинских затрат на препараты для варианта/сценария 1.
руб.
- IDC м'Л/
Е'.ч :
SES
Цетрореликс I Фоллитропин альфа I Фоллитропин бета I Ганиреликс
■ Корифоллитропин альфа
Корифоллитропин альфа
рФСГ
Рис. 8. Результаты расчета суммы прямых медицинских затрат на препараты для варианта/сценария 2.
руб.
If in;
В?'"
О
Цетрореликс Фоллитропин альфа Фоллитропин бета Ганиреликс
Корифоллитропин альфа
Корифоллитропин альфа
рФСГ
провели расчет стоимости лечения по представленным трем источникам информации.
Сценарий 1 (применение согласно официальным инструкциям по применению лекарственных препаратов)
Сумма прямых медицинских затрат на анализируемые препараты составила 31 512,04 руб. и 33 244,26 руб. для ко-рифоллитропина альфа и рФСГ (фоллитропин альфа) соответственно. Экономия при использовании схемы с кори-фоллитропином альфа составила 1 732,22 руб., или примерно 5% (рис. 7). Таким образом, используя эту схему вместо рФСГ у 20 пациенток, можно сэкономить бюджет и провести лечение еще у одной, «дополнительной» пациентки; при наличии фиксированного бюджета вместо 100 можно пролечить 104 женщины.
Рис. 9. Результаты расчета суммы прямых медицинских затрат на препараты для варианта/сценария 3.
руб.
Корифоллитропин альфа
рФСГ
Цетрореликс Фоллитропин альфа Фоллитропин бета Ганиреликс
Корифоллитропин альфа
Сценарий 2 (применение согласно стандарту)
Сумма прямых медицинских затрат на анализируемые препараты составила 45 894,89 руб. и 49 164,33 руб. для ко-рифоллитропина альфа и рФСГ (фоллитропин альфа) соответственно. Экономия при использовании схемы с кори-фоллитропином альфа составила 3 269,44 руб., или примерно 7% (рис. 8).
Сценарий 3 (применение согласно клиническим исследованиям)
Сумма прямых медицинских затрат на анализируемые препараты составила 32 881,83 руб. и 47 837,66 руб. для ко-рифоллитропина альфа и рФСГ (фоллитропин альфа) соответственно. Экономия при использовании схемы с кори-фоллитропином альфа составила 14 955,83 руб., или примерно 30% (рис. 9). Таким образом, используя эту схему, вместо рФСГ у двух пациенток можно сэкономить бюджет на назначение схемы с корифоллитропином альфа еще у одной пациентки.
Авторы обращают внимание на то, что в анализ не были включены другие прямые медицинские затраты, кроме затрат на препараты. В частности, затраты на введение лекарственных препаратов, что может потребовать значительно большее (1 инъекция при применении корифолли-тропина альфа против 7 инъекций при применении рФСГ) потребление медицинских услуг среднего медицинского персонала. Учет этих затрат увеличит объем экономии бюджета здравоохранения при применении корифолли-тропина альфа.
Также следует отметить, что у части пациенток, которые применяют корифоллитропин альфа, отсутствует необходимость дополнительного назначения рФСГ после 7 дней, а можно непосредственно переходить к введению триггера овуляции. Доля таких пациенток около 20%, что может увеличивать сумму экономии бюджета при применении кори-фоллитропина альфа.
Заключение
Не вызывает сомнения эффективность, безопасность, удобство применения корифоллитропина, препарата с до конца не раскрытыми терапевтическими возможностями. Что касается стоимости лечения, то процитируем заключение фармакоэкономического анализа: «Применение кори-фоллитропина альфа для индукции суперовуляции является более предпочтительным, так как приводит к экономии прямых медицинских затрат (при всех рассмотренных вариантах/сценариях анализа; от 5 до 30%) при сопоставимой эффективности, меньшем количестве подкожных инъекций, а также возможностью сокращения длительности цикла стимуляции суперовуляции по сравнению с рФСГ».
Humepamypa/References
1. Pouwer AW, Farquhar C, Kremer JAM. Long-acting FSH versus daily FSH for women undergoing assisted reproduction. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 7, 2015. DOI: 10.1002/14651858.CD009577-pub3
2. Youssef M, Wely M, Al-Inany H et al. Is there a place for corifollitropin alfa in IVF/ICSI cycles? A systematic review and meta-analysis. Fertil Steril2012;97: 876-85.DOI: 10.1016/jfertnstert.2012.01.092
3. Fensore S, Marzio M, Tiboni GM. Corifollitropin alfa compared to daily FSH in controlled ovarian stimulation for in vitro fertilization: a metaanalysis. J Ovarian Research 2015; 8:33. DOI: 10.1186/s13048-015-0160-4
4. Devroey P, Boostanfar R, Koper NP et al. ENGAGE Investigators. A double blind, non-inferiority RCT comparing corifollitropin alfa and recombinant FSH during the first seven days of ovarian stimulation using a GnRH antagonist protocol. Hum Reprod 2009; 24:3063-72. DOI: 10.1093/humrep/dep291
5. Obruca A, Schenk M, Tews G et al. The corifollitropin alfa ENSURE study group. Corifollitropin alfa for ovarian stimulation in IVF: a randomized trial in lower body-weight women. Reprod Bio Medicine On line 2010. DOI: 10.1016/j.rbmo.2010.03.019
6. Boostanfar R, Yeko T, Shapiro B et al. A large double-blind and safety trial of corifollitropin alfa versus daily recombinant FSH in women 35 to 42 years of age undergoing ovarial stimulation prior to IVF or ICSI (PURSUE trial). Fertil Steril 2015. https://doi.org/10.1016/jfert-nstert.2015.04.018
7. Назаренко ТА, Боярский К.Ю., Горская О.С. и др. Клинические аспекты применения корифоллитропина альфа в программах ВРТ. Проблемы репродукции. 2014; 6. DOI: 10.17116/re-pro201420623-27/ Nazarenko ТА,BoiarskiiKlu, Gorskaia OS. i dr. Klinicheskie aspekty primeneniia korifollitropina al'fa v program-makh VRT. Problemy reproduktsii. 2014; 6. DOI: 10.17116/re-pro201420623-27 [in Russian]
8. Официальная инструкция по применению лекарственного препарата Элонва®. Государственный реестр лекарственных средств. grls.rosminzdrav.ru / Ofitsial'naia instruktsiia po primene-niiu lekarstvennogo preparata Elonva®. Gosudarstvennyi reestr le-karstvennykh sredstv. grls.rosminzdrav.ru [in Russian]
9. Polyzos N, Corona R, Vijver AVD et al. Corifollitropin alfa followed by hpHMG in GnRH agonist protocols. Two prospective feasibility studies in poor ovarian responders. Gynecol Endocrinol 2015. http://dx.doi.org/10.3109/09513590.2015.1065481
10. Кулешова ДА., Мелехова НЮ., Густоварова ТА и др. Применение корифоллитропина альфа в программах вспомогательных репродуктивных технологий у женщин старше 40 лет. Гинекология. 2016; 18 (6): 20-3 / Kuleshova DA, Melekhova N.Yu., Gustovarova T.A. et al. Corifollitropin alfa application in art programs in women over40years. Gynecology. 2016; 18 (6): 20-3. [in Russian]
11. Государственный реестр предельных отпускных цен производителей на лекарственные препараты, включенные в перечень ЖНВЛП на 06.07.2015 г. http://grls.rosminzdrav.ru/PriceLims.aspx./
Gosudarstvennyi reestrpredel'nykh otpusknykh tsenproizvoditelei na lekarstvennye preparaty, vkliuchennye v perechen' ZhNVLP na 06.07.2015 g. http://grls.rosminzdrav.ru/PriceLims.aspx. [inRussian]
12. Tarlatzis BC, Griesinger G, Leader A et al. Comparative incidence of ovarian hyperstimulation syndrome following ovarian stimulation with corifollitropin alfa or recombinant FSH. Reprod Biomed On line
2012; 24 (4): 410-9- http://dx.doi.org/10.10l6/frbmo.2012m.005
13. Kolibianakis E, Venetis C, Bosdou J et al. Corifollitropin alfa compared with follitropin beta in poor responders undergoing ICSI: a randomized controlled trial. Hum Reprod 2015; 30: 432-40. doi:10.1093/humrep/deu3 01.
14. LawrenzB, Beligotti F, Engelmann N et al. Impact of gonadotropin type on progesterone elevation during ovarian stimulation in GnRH antagonist cycles. Hum Reprod 2016. DOI: 10.1093/humrep/dew213
15. Стандарт медицинской помощи при бесплодии с использованием вспомогательных репродуктивных технологий. Утвержден Приказом Минздрава РФ от 30 октября 2012 №556н. / Standart meditsinskoipomoshchipri besplodii s ispol'zovaniem vspo-mogatel'nykh reproduktivnykh tekhnologii. Utverzhden Prikazom Minzdrava RF ot30 oktiabria 2012 №556n. [inRussian]
16. LudwigM, Rabe T, Bühler K et al. Efficacy of recombinant human FSH in comparison to urinary hMG following a long down-regulation protocol - an analysis of24,764ART cycles in German.J Reproduktionsmedizin Endokrinologie 2004; 4.
17. Fauser B, Mannaerts B, Devroey P et al. Advances in recombinant DNA technology: corifollitropin alfa, a hybrid molecule with sustained follicle-stimulating activity and reduced injection frequency. Human Reproduction Update 2009; 15 (3): 309-21.
18. FauserB, Heusden A Manipulation of Human Ovarian Function: Physiological Concepts and Clinical Consequences. EndocrRev 1997; 18: 71-106.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Назаренко Татьяна Алексеевна - д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. отд-ния репродуктологии ГБУЗ МО МОНИИАГ. E-mail: t.nazarenko@mail.ru
