CC BY
14
Результаты исследований
DOI: 10.24412/2071-5315-2021-12395
Клинико-экономическое исследование применения фиксированной комбинации алоглиптин + пиоглитазон у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа
^ С.В. Недогода, А.С. Саласюк, И.Н. Барыкина, В.О. Лутова, Е.А. Попова
Кафедра внутренних болезней Института НМФО ФГБОУВО "Волгоградский государственный медицинский университет " МЗ РФ
Ключевым механизмом развития сахарного диабета (СД) 2-го типа считается инсулинорези-стентность. Сахарный диабет 2-го типа является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Применение препаратов, повышающих чувствительность тканей к инсулину, обоснованно у пациентов с выраженной инсулинорезистентностью для профилактики сердечно-сосудистых событий. Пиоглитазон обладает плейотропным действием, в том числе кардиопротективным. Нами был проведен клинико-экономический анализ и анализ влияния на бюджет применения фиксированной комбинации алоглиптин + пиоглитазон в сравнении с комбинацией препараты сульфонилмочевины (ПСМ) + ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) для терапии взрослых пациентов с СД 2-го типа в рамках льготного лекарственного обеспечения на основании аналитической модели принятия решений. В модели были учтены только прямые медицинские затраты на 1 пациента (затраты на лекарственную терапию). Результаты анализа эффективности показали, что стратегия применения целевых доз сравниваемых препаратов при СД 2-го типа обладает сопоставимой эффективностью по такому критерию, как изменение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) через 26 нед, что позволяет использовать анализ минимизации затрат. Анализ минимизации затрат показал, что, с учетом данных о равнозначной эффективности сравниваемых альтернативных стратегий в отношении снижения уровня HbA1c, использование комбинации алоглиптин + пиоглитазон для интенсификации терапии метформином экономически целесообразно, так как приводит к снижению показателя затрат на 10,1% в сравнении с комбинацией ПСМ + иДПП-4. Анализ влияния на бюджет показал, что увеличение доли пациентов, получающих комбинированную терапию алоглиптином и пиоглитазоном в дополнение к терапии метформином, приводит к снижению нагрузки на бюджет в сравнении с назначением комбинации ПСМ + иДПП-4 в дополнение к монотерапии метформином. Анализ чувствительности подтвердил устойчивость результатов исследования к изменению цен на лекарственные препараты, численности целевой популяции пациентов, доли пациентов, получающих алоглиптин + пиоглитазон. Положительный эффект комбинации алоглиптин + пиоглитазон на метаболические параметры и сердечно-сосудистый риск в сочетании с превосходящими параметрами клинико-экономи-ческой целесообразности делают ее применение предпочтительным в сравнении с комбинацией ПСМ + иДПП-4 для терапии взрослых пациентов с СД 2-го типа.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, пиоглитазон, ингибиторы дипептидилпептида-зы-4, препараты сульфонилмочевины, анализ минимизации затрат, анализ влияния на бюджет, фармакоэкономика.
Введение
Сахарный диабет (СД) — самое распространенное неинфекционное заболевание
Контактная информация: Саласюк Алла Сергеевна, salasyukas@outlook.com
в мире [1]. В Российской Федерации, как и во всех странах мира, отмечается значимое увеличение распространенности СД. По данным Федерального регистра больных сахарным диабетом, в РФ на 01.01.2021 г. на
Сахарный диабет 2-го типа
диспансерном учете состояло 4 799 552 человека (3,23% населения). Однако эти данные недооценивают реальное количество больных, поскольку учитывают только выявленные и зарегистрированные случаи заболевания. Данные национального эпидемиологического исследования NATION, проведенного в период 2013—2015 годов, свидетельствуют о том, что реальное число пациентов с СД 2-го типа превышает зарегистрированное в 1,5 раза, а по данным Международной диабетической федерации — в 2 раза [2, 3]. Таким образом, реальная численность больных СД в РФ составляет не менее 10 млн. (около 7% населения), что представляет чрезвычайную угрозу в долгосрочной перспективе, поскольку значительная часть пациентов остаются без установленного диагноза СД, а следовательно, такие больные не получают лечения и имеют высокий риск развития осложнений, таких как диабетическая ретинопатия, невропатия, нефропатия и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ).
Инсулинорезистентность (ИР) является одним из ключевых механизмов, лежащих в основе развития и прогрессирования СД 2-го типа. Наличие ИР патогенетически связано с гипергликемией, гиперинсули-немией, дислипидемией, артериальной гипертонией, эндотелиальной дисфункцией, гиперкоагуляцией, хроническим воспалением и повышенной реактивностью тромбоцитов, что в совокупности значительно увеличивает риск развития ССЗ [4]. Поэтому применение препарата, повышающего чувствительность тканей к инсулину (пиоглитазона), обоснованно у пациентов с выраженной ИР для профилактики сердечно-сосудистых событий (ССС) [5].
В разгар интереса к агонистам глюкаго-ноподобного пептида-1 и ингибиторам на-трий-глюкозного котранспортера 2-го типа упускается из виду установленный анти-атерогенный эффект пиоглитазона и его кардиопротективное действие. Пиогли-тазон также обладает рядом других продемонстрированных преимуществ, вклю-
чая уменьшение ИР, сохранение функции b-клеток, устойчивый гликемический контроль, улучшение патогенетических компонентов метаболического континуума и замедление прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени, что делает его привлекательным препаратом для лечения широкого круга пациентов с СД 2-го типа, особенно тех, кто подвержен повышенному риску развития ССС [5].
В ряде рандомизированных клинических исследований (РКИ) было доказано, что пиоглитазон снижает риск макрососуди-стых осложнений (инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти) у пациентов с СД 2-го типа. Кардиопро-тективный эффект пиоглитазона был продемонстрирован в нескольких крупных РКИ (PERISCOPE, CHICAGO, IRIS и PROactive).
За последние годы было проведено несколько РКИ с целью оценки протек-тивного влияния пиоглитазона на развитие ССС у пациентов без СД, например у лиц с ИР, нарушением гликемии натощак и/или нарушением толерантности к глюкозе. H.W. Liao et al. обобщили результаты этих исследований в метаанализе (9 РКИ, n = 12 026) [6]. Согласно полученным данным, прием пиоглитазона ассоциировался с более низким риском развития серьезных ССС (нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта и сердечно-сосудистой смерти) как у пациентов с СД 2-го типа (относительный риск 0,83; 95% доверительный интервал 0,72—0,97), так и у лиц с предиабетом или ИР (относительный риск 0,77; 95% доверительный интервал 0,64—0,93). Таким образом, добавление пиоглитазона к стандартной терапии способно снизить риск серьезных ССС на 23% при наличии у пациента предиабета или только ИР и на 17% при диагностированном СД 2-го типа [6]. Приведенные данные указывают на высокую потребность в более ранней коррекции ИР, особенно у лиц с предиабетом [7].
Результаты исследований
Точный механизм, лежащий в основе положительного влияния пиоглитазона на сердечно-сосудистую систему, пока до конца не изучен, но на сегодняшний день уже понятно, что он обусловлен плейо-тропным действием препарата. Следует отметить, что кардиопротекция не является класс-эффектом препаратов из группы тиазолидиндионов, так как в отличие от пиоглитазона росиглитазон, наоборот, повышал риск развития ССС [5]. Помимо этого пиоглитазон способствует уменьшению атеромы у пациентов с СД 2-го типа. Этот эффект, по-видимому, не зависит от гипогликемического и гиполипидемиче-ского действия препарата [8].
Использование комбинации 2 пер-оральных сахароснижающих препаратов с разными, но взаимодополняющими механизмами действия, низким риском гипо-гликемий и режимом приема 1 раз в день является рациональным шагом в улучшении терапии СД 2-го типа. Эффективность и безопасность комбинации пиоглитазона и алоглиптина у пациентов с СД 2-го типа были проанализированы R.E. Рга^еу et а1. в двойном слепом плацебоконтролируемом РКИ [9]. Всего в исследование было включено 493 пациента, находящихся на базовой терапии тиазолидиндионами. При этом пациенты, получавшие росиглитазон, были переведены на пиоглитазон в эквивалентной дозе. Допускался прием метформина и препаратов сульфонилмочевины (ПСМ) на исходном этапе. Через 26 нед уровень гликированного гемоглобина (НЬА1с) значительно снизился относительно исходного: в группах алоглиптина в дозах 12,5 и 25 мг — на 0,66 и 0,80% соответственно, в группе плацебо — на 0,19%. Количество пациентов, у которых уровень НЬА1с уменьшился более чем на 1,0%, было в 2 раза больше в группе алоглиптина 12,5 мг, в 3 раза больше — в группе алоглиптина 25 мг. Общее количество нежелательных явлений было одинаковым в группах алоглиптина и плацебо — 18—19%. Частота эпизодов гипогликемии зависела от базовой терапии. Важно
отметить, что у принимавших комбинацию ПСМ + пиоглитазон было зафиксировано примерно 20% случаев гипогликемии, у получавших пиоглитазон и метформин — примерно 3% [9].
В двойном слепом плацебоконтроли-руемом 26-недельном РКИ, проведенном R.A. DeFronzo et al., оценивалась комбинация алоглиптина и пиоглитазона у пациентов, находящихся на базовой терапии метформином [10]. Среднее снижение уровня HbA1c от исходного составило 0,89% в группе пиоглитазона, 1,43% в группе алоглиптина 12,5 мг в комбинации с пиоглитазоном и 1,42% в группе алоглип-тина 25 мг в комбинации с пиоглитазо-ном. Комбинированная терапия алоглип-тином и пиоглитазоном способствовала значительному улучшению показателей функции b-клеток, которая оценивалась по соотношению проинсулин/инсулин и индексам HOMA-IR (homeostasis model assessment of insulin resistance — гомеостати-ческая модель для оценки резистентности к инсулину) и HOMA-B (homeostatic model assessment to quantify beta-cell function — го-меостатическая модель для количественной оценки функции b-клеток). Наиболее выраженное снижение соотношения про-инсулин/инсулин наблюдалось в группах, получавших алоглиптин 12,5 мг + пиогли-тазон и алоглиптин 25 мг + пиоглитазон (—0,087 и —0,076 соответственно). У получавших пиоглитазон и метформин оно составило —0,027. К концу исследования индекс HOMA-B в первых двух группах увеличился на 18,2 и 22,2 соответственно, в третьей группе — на 5,1, что было статистически значимым. Показатель HOMA-IR улучшился во всех группах, однако ни в одной из групп комбинированной терапии не наблюдалось значимо большего снижения индекса HOMA-IR, чем в группе терапии пиоглитазоном [10].
По сравнению с монотерапией пиогли-тазоном комбинированная терапия ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) и пиоглитазоном была связана с более вы-
Сахарный диабет 2-го типа
раженным снижением уровня НЬА1с (разница средних —0,64%) и гликемии (разница средних —0,94). Комбинированная терапия иДПП-4 и пиоглитазоном, по-видимому, была связана с улучшением функции Р-клеток поджелудочной железы [11].
В последних алгоритмах медицинской помощи при СД сохраняется рекомендация о том, что терапией первой линии является назначение метформина наряду с изменением образа жизни, включая контроль массы тела и физические нагрузки. У пациентов с установленным атероскле-ротическим ССЗ в качестве терапии второй линии следует рассматривать агонисты глюкагоноподобного пептида-1 или ингибиторы натрий-глюкозного котранспор-тера 2-го типа. Однако эти новые классы лекарств имеют высокую стоимость и противопоказаны при развитии почечной недостаточности (наиболее часто требуется отмена препарата при скорости клубочко-вой фильтрации ниже 45 мл/мин/1,72 м2), в то время как пиоглитазон имеет более широкие возможности в этом случае (отмена при скорости клубочковой фильтрации ниже 15 мл/мин/1,72 м2). Учитывая обобщенные выше данные, пиоглитазон обладает существенными преимуществами в отношении снижения риска ССЗ. Не следует забывать о благоприятном действии препарата на патогенетические компоненты метаболического синдрома, в том числе на стеатогепатит и неалкогольную жировую болезнь печени. В случае выбора этой группы сахароснижающих препаратов надо помнить о необходимости оценки потенциального риска и пользы от применения препарата, а также о возможности оптимизации терапии путем коррекции режима дозирования и сочетания препарата с другими лекарственными средствами.
В России недавно была зарегистрирована фиксированная комбинация ало-глиптина и пиоглитазона — препарат Инкресинк. Применение новой фиксированной комбинации обоснованно с точки зрения патогенеза СД 2-го типа, поскольку
оба компонента препарата разнонаправленно и в то же время аддитивно воздействуют на большее число патогенетических механизмов СД, длительно и устойчиво контролируют гликемию, обладают рядом плейотропных эффектов и дополнительным профилактическим воздействием в отношении риска ССС.
Важно отметить, что фиксированная комбинация иДПП-4 алоглиптина и пио-глитазона характеризуется низким риском гипогликемии и имеет простой режим приема — 1 раз в день, поэтому переход на Инкресинк является логичным последовательным шагом в терапии СД 2-го типа у пациентов без надлежащего контроля гликемии на фоне предшествующей терапии метформином или комбинацией мет-формина и иДПП-4, а также у пациентов, которые не могут принимать метформин в связи с наличием противопоказаний или непереносимостью.
Более того, пациентам с СД со временем требуется интенсификация терапии: перевод с монотерапии на 2- или 3-компонент-ную терапию, назначение инсулинотера-пии. Согласно резолюции совета экспертов, с учетом механизма действия препаратов, входящих в состав фиксированной комбинации Инкресинк, назначение этого лекарственного средства возможно вне зависимости от длительности СД 2-го типа [12]. В то же время пациенты с длительностью СД 2-го типа менее 5 лет могут получить максимальную пользу от приема этого препарата, поскольку у них сохранена функциональная активность Р-клеток.
Фиксированная комбинация алоглип-тин + пиоглитазон может быть рекомендована в дебюте СД 2-го типа и в первые годы заболевания, особенно пациентам с ИР, при условии сохранной функции почек и отсутствия хронической сердечной недостаточности. Пациенты с СД 2-го типа и перенесенным инсультом могут рассматриваться в качестве приоритетных кандидатов независимо от длительности СД. Назначение комбинированной терапии
Результаты исследований
алоглиптином и пиоглитазоном целесообразно при отсутствии противопоказаний к ее проведению, при наличии показаний к инсулинотерапии, при непереносимости метформина и наличии потребности в стартовой комбинированной терапии, при монотерапии метформином в случае, если уровень НЬА1с превышает целевой более чем на 1,0%, при неэффективности комбинации иДПП-4 + метформин. В случае риска гипогликемии ее назначение возможно при переводе с комбинации ПСМ (особенно в субмаксимальной и максимальной дозах) + метформин на комбинацию ало-глиптин + пиоглитазон + метформин. Кроме того, при назначении комбинированной терапии алоглиптином и пиоглитазоном возможно использование всех комбинаций, обозначенных в алгоритмах Российской ассоциации эндокринологов как целесообразные, в частности комбинаций с ингибиторами натрий-глюкозного котранспор-тера 2-го типа в случае неэффективности монотерапии или комбинированной терапии (в виде 3-компонентной терапии) [12].
Согласно изложенному, проведение фармакоэкономической оценки целесообразности использования фиксированной комбинации алоглиптин + пиоглитазон в сравнении с ПСМ в комбинации с иДПП-4 для лечения СД 2-го типа у взрослых пациентов, не достигших целевых показателей гликемии на фоне монотерапии метфор-мином, является обоснованным, что и было целью настоящего исследования.
Материал и методы
В исследовании была построена аналитическая модель принятия решений в Microsoft Excel 2016, которая позволяет провести клинико-экономический анализ, анализ влияния на бюджет (АВБ) и анализ упущенных возможностей при применении фиксированной комбинации алоглип-тин + пиоглитазон в сравнении с комбинацией ПСМ + иДПП-4 для лечения СД 2-го типа у взрослых пациентов, не достиг-
ших целевых значений гликемии на фоне монотерапии метформином.
При проведении анализа мы руководствовались следующими документами:
• "Методические рекомендации по проведению сравнительной клинико-эко-номической оценки лекарственного препарата (новая редакция)". Утверждены приказом ФГБУ "ЦЭККМП" Минздрава России от 29 декабря 2018 г. № 242-од;
• "Методические рекомендации по оценке влияния на бюджет в рамках реализации Программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи (новая редакция)". Утверждены приказом ФГБУ "ЦЭККМП" Минздрава России от 29 декабря 2018 г. № 242-од.
Анализ клинической эффективности сравниваемых альтернативных стратегий по выбранному показанию
На первом этапе работы был проведен систематический поиск публикаций по результатам клинических исследований, в которых оценивалась эффективность стратегий сравнения у пациентов с СД 2-го типа.
Был выполнен поиск метаанализов, РКИ и работ с непрямыми сравнениями, в которых изучалась эффективность комбинации алоглиптин + пиоглитазон в сравнении с комбинацией ПСМ + иДПП-4 для лечения СД 2-го типа у взрослых пациентов, не достигших целевых значений гликемии на фоне монотерапии метформином. Поиск осуществлялся в базе данных MEDLINE (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) и Кокрановской библиотеке (https://www. cochranelibrary.com) по следующему запросу: ("diabetes mellitus, type 2"[MeSH Terms] OR "type 2 diabetes mellitus"[All Fields] OR "diabetes mellitus type 2"[All Fields]) AND ("alogliptin"[Supplementary
Concept] OR "alogliptin"[All Fields]) AND ("pioglitazone"[MeSH Terms] OR "pioglitazone"[All Fields] OR "pioglitazone s"[All Fields] OR "pioglitazones"[All Fields]) AND ("sulfonylurea compounds"[MeSH
Сахарный диабет 2-го типа
Terms] OR ("sulfonylurea"[All Fields] AND "compounds"[All Fields]) OR "sulfonylurea compounds"[All Fields] OR "sulfonylurea"[All Fields] OR "sulfonylureas"[All Fields] OR "sulphonylurea"[All Fields] OR "sulphonylureas"[All Fields]) ((((((evogliptin) OR gosogliptin) OR sitagliptin) OR vildagliptin) OR linagliptin)))) AND diabetes mellitus 2.
В обеих базах данных по указанному поисковому запросу было найдено 4 статьи. Было отобрано рандомизированное открытое многоцентровое параллельно контролируемое исследование J.M. Kim et al. продолжительностью 26 нед по оценке эффективности и безопасности пиоглитазона по сравнению с глимепиридом в дополнение к комбинированной терапии метформином и алоглиптином, в котором было показано, что добавление пиоглитазона обеспечивало сопоставимый гликемический контроль и дополнительные преимущества (улучшение липидного профиля, уменьшение ИР и снижение риска гипогликемии) по сравнению с добавлением глимепирида [13]. В группе, получавшей пиоглитазон, отмечались значительно более высокие уровни липопротеидов высокой плотности и значительно более низкие показатели индекса HOMA-IR. По сравнению с пиоглитазоном добавление глимепирида к метформину + + алоглиптин заметно увеличивало риск гипогликемии (пиоглитазон — 1/69 случаев (1,45%), глимепирид — 14/66 случаев (21,21%); p < 0,001). Таким образом, стратегия применения целевых доз препаратов сравнения при СД 2-го типа обладает сопоставимой эффективностью по такому критерию, как изменение уровня HbA1c через 26 нед, что позволяет использовать анализ минимизации затрат.
Однако следует отметить, что в исследовании J.M. Kim et al. использовалась доза пиоглитазона 15 мг [13]. Кроме того, сопоставимость эффекта в отношении снижения уровня HbA1c наблюдалась только в первые 1—2 года приема препаратов. В дальнейшем в связи с протективным воздействием на функцию ß-клеток, а также
с благоприятными метаболическими эффектами пиоглитазону удается удерживать гликемический контроль, тогда как в группе ПСМ наблюдается снижение эффективности сахароснижающей терапии [10, 14, 15]. Это сопровождается необходимостью интенсификации терапии, в том числе инсулином. Так, в 42-месячном обсервационном исследовании М. Hanefe1d et а1. частота перевода на терапию инсулином за 1 год составила 6,6% в группе пиоглитазона и 16,4% — в группе глибенкламида [16]. Помимо этого длительная терапия пиоглита-зоном в сравнении с терапией ПСМ оказывает дополнительные кардиопротективные эффекты, положительно влияя на толщину комплекса интима—медиа сонной артерии и замедляя прогрессирование атеросклероза коронарных артерий [17, 18].
Таким образом, несмотря на то что практика принятия решений в области лекарственного обеспечения пациентов с СД 2-го типа предполагает планирование закупок на срок 1 год, при назначении пио-глитазона следует учитывать также долгосрочные преимущества комбинированной терапии с использованием этого препарата.
Анализ затрат
В модели были учтены прямые медицинские затраты на 1 пациента (затраты на лекарственную терапию).
Расчет стоимости курса
Для расчета затрат на лекарственную терапию использовали режимы дозирования, рекомендованные в инструкциях к применению препаратов.
В связи с отсутствием зарегистрированной в Государственном реестре лекарственных средств стоимости глимепирида и отсутствием его в закупках на основании данных метаанализов о сопоставимой эффективности глимепирида и других ПСМ [19] было принято допущение об использовании в анализе средневзвешенной стоимости 1 года терапии ПСМ, включенных в актуальные клинические рекомендации по лечению СД 2-го типа [1, 20], с учетом час-Лечебное дело 4.2021
Результаты исследований
Таблица 1. Стоимость терапии ПСМ
Препарат Количество закупленных Количество пациентов Медианная стоимость, руб.
упаковок, абс. абс. % 1 мг препарата 1 года терапии
Глибенкламид 1 033351 169 866 12,02 0,25 567,30
Гликлазид 8557381 1170023 82,82 0,04 710,63
Глимепирид 864930 71 092 5,03 1,30 1344,57
Гликвидон 10 923 1796 0,13 0,22 2439,48
Примечание. Здесь и в табл. 2: средневзвешенная стоимость 1 года терапии ПСМ с учетом частоты назначения составила 727,50 руб.
Таблица 2. Стоимость лекарственных препаратов
Суточная доза, мг Стоимость, руб.
Препарат 1 мг препарата 1 мг препарата с 10% НДС 1 дня лечения 1 года лечения с 10% НДС
Алоглиптин + пиоглитазон 25 + 30 - - 47,14 17 207,14
Алоглиптин 25 1,48 1,63 40,78 13 531,07
Линаглиптин 5 9,72 10,69 53,47 17 741,19
Ситаглиптин 100 0,46 0,50 50,44 16 738,12
Вилдаглиптин 100 0,46 0,51 50,87 16 879,95
Саксаглиптин 5 10,60 11,66 58,29 19 341,35
Эвоглиптин 5 5,86 6,44 32,21 10 689,29
Гозоглиптин 30 1,12 1,23 36,85 12 227,50
тоты назначения по данным мониторинга (табл. 1).
Кроме того, для расчета медианной стоимости терапии иДПП-4 в составе комбинации глимепирид + иДПП-4 рассчитывали стоимость терапии всеми иДПП-4, зарегистрированными в РФ, в соответствии с инструкциями по медицинскому применению. Стоимость метформина в составе терапии не учитывали, так как она равнозначна.
В данном исследовании стоимость лекарственных препаратов сравнения определялась по данным Государственного реестра предельных отпускных цен (на 01.11.2021 г.). В расчет включали как стоимость референтных препаратов, так и стоимость дженериков с расчетом стоимости 1 мг действующего вещества. В расчете учитывалась только стоимость полнодозовых
форм выпуска лекарственных препаратов (поскольку, согласно инструкциям по применению, низкая доза назначается только пациентам в особых клинических ситуациях, например при наличии хронической болезни почек). При расчете стоимости терапии дополнительно учитывался налог на добавленную стоимость (НДС) (10%). Данные представлены в табл. 2.
Анализ минимизации затрат
Поскольку при проведении анализа эффективности не было выявлено статистически значимых различий между препаратами по критерию снижения уровня НЬА1с для комбинации алоглиптин + пиоглита-зон в сравнении с ПСМ + иДПП-4 для лечения СД 2-го типа у взрослых пациентов, не достигших целевых значений гликемии на фоне монотерапии метформином, это
Сахарный диабет 2-го типа
позволило сделать вывод о сопоставимой эффективности сравниваемых стратегий терапии, и при проведении собственно фармакоэкономического анализа был применен анализ минимизации затрат. Расчет производили по формуле
СМА = (DC1 - DC2), где СМА — разница затрат сравниваемых вмешательств; DC1 — прямые затраты при 1 -м методе лечения; DC2 — прямые затраты при 2-м методе лечения.
Дисконтирование затрат не производилось, так как горизонт анализа минимизации затрат составлял 1 год.
Анализ влияния на бюджет
В соответствии с пунктом 5.2.2 "Методических рекомендаций по оценке влияния на бюджет в рамках реализации Программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи (новая редакция)" и сроком формирования бюджета здравоохранения АВБ выполнялся с 1-годичной и 5-летней временной перспективой по формулам
АВБ (руб.) = C1 — C0, авб (%>=—1,
где АВБ (руб.) — разница в суммарных затратах между текущим вариантом лекарственной терапии и ожидаемым (с использованием исследуемого лекарственного препарата), в рублях; АВБ (%) — разница в суммарных затратах между текущим вариантом лекарственной терапии и ожидаемым (с использованием исследуемого лекарственного препарата), в %; С0 — суммарная стоимость терапии всех пациентов при базовом распределении; С1 — стоимость терапии при потенциальном увеличении количества пациентов, использующих алоглиптин + пиоглитазон.
При расчете затрат начиная со 2-го года в модели было учтено дисконтирование затрат при использовании ставки дисконтирования, равной 5%, по формуле Costs = SCosts, х (1 + i)—t,
disc t v ' '
где Costsdisc — дисконтированные затраты, в рублях; Costs — недисконтированные затраты; i — ставка дисконтирования; t — период дисконтирования (в годовом выражении).
Численность целевой популяции для проведения АВБ была рассчитана на основании данных, представленных в клинических рекомендациях, статистических и эпидемиологических исследованиях, исследованиях рынка. Согласно данным Федерального регистра больных сахарным диабетом, комбинированную сахароснижающую терапию, включающую 3 препарата и более, принимают 2,84% пациентов с СД 2-го типа, при этом 81,63% из них получают комбинацию метформин + ПСМ + иДПП-4 [21]. Количество пациентов с СД 2-го типа на 01.11.2021 г. составляет 4 544 956 [22], 129 077 из которых получают тройную терапию пер-оральными сахароснижающими препаратами и 105 365 — терапию метформином + + ПСМ + иДПП-4, что и составило целевую популяцию для АВБ. В качестве гипотезы при проведении АВБ было принято следующее: доля комбинации метформин + + ПСМ + иДПП-4 замещалась комбинацией метформин + алоглиптин + пиоглитазон от 0% (текущая клиническая практика) до 100% с шагом в 25% на горизонте 5 лет.
На основании результатов АВБ с целью оценки полученного экономического эффекта был проведен анализ упущенных возможностей. Было проанализировано, какое число пациентов можно дополнительно пролечить при использовании наиболее экономичной схемы терапии в рамках фиксированного бюджета. Расчет анализа упущенных возможностей проводился по формуле
MFA = АВБ^/Cost, где MFA — результат анализа упущенных возможностей; |АВБ| — модуль значения АВБ; Cost — затраты на лечение 1 пациента за t-период.
Анализ чувствительности
Для изучения влияния изменчивости параметров разработанной модели на ре-Лечебное дело 4.Z0Z1
Результаты исследований
Таблица 3. Результаты анализа минимизации затрат
Препарат Стоимость 1 года лечения с 10% НДС, руб. Разница
руб. %
Алоглиптин + 17 207,14 -1932,28 10,10
+ пиоглитазон
ПСМ + иДПП-4 19 139,43
зультаты моделирования был проведен анализ чувствительности. В качестве изменяющихся параметров выступали цены на лекарственные препараты, численность целевой популяции пациентов и численность (доля) пациентов, получающих предлагаемый лекарственный препарат.
Результаты
Анализ минимизации затрат
Результаты анализа минимизации затрат для комбинации алоглиптин + пиоглита-зон в сравнении с ПСМ + иДПП-4 приведены в табл. 3.
С учетом данных о равнозначной эффективности сравниваемых альтернативных стратегий в отношении снижения уровня НЬА1с, использование комбинации ало-глиптин + пиоглитазон для интенсифика-
ции терапии метформином экономически целесообразно, так как приводит к снижению показателя затрат на 10,1% в сравнении с ПСМ + иДПП-4. Положительный эффект комбинации алоглиптин + пиоглитазон на метаболические параметры в сочетании с превосходящими параметрами клинико-экономической целесообразности делают ее применение предпочтительным [13].
Анализ чувствительности результатов анализа минимизации затрат
Анализ чувствительности проводили в отношении одновременного изменения стоимости лекарственных препаратов, входящих в состав сравниваемых схем лечения, в диапазоне ±20%. Результаты расчетов приведены в табл. 4.
Как видно из представленных данных, комбинация алоглиптин + пиоглитазон сохраняла более предпочтительные клинико-экономические показатели в сравнении с ПСМ + иДПП-4 при одновременном колебании стоимости лекарственной терапии в пределах ±5%.
Анализ влияния на бюджет
Поскольку эффективность препаратов в стратегии использования комбинации
Таблица 4. Результаты анализа чувствительности показателя минимизации затрат к изменению стоимости препаратов (в рублях)
Стоимость алоглиптин + пиоглитазон
Стоимость ПСМ + + иДПП-4 Изменение 13 766 14 626 15 486 16 347 17 207 18 068 18 928 19 788 20 649
изменение
-20% -15% -10% -5% 0% 5% 10% 15% 20%
15 312 -20% -1546 -685 175 1035 1896 2756 3616 4477 5337
16 269 -15% -2503 -1642 -782 78 939 1799 2659 3520 4380
17 225 -10% -3460 -2599 -1739 -879 -18 842 1702 2563 3423
18 182 -5% -4417 -3556 -2696 -1836 -975 -115 745 1606 2466
19 139 0% -5374 -4513 -3653 -2793 -1932 -1072 -212 649 1509
20 096 5% -6331 -5470 -4610 -3750 -2889 -2029 -1169 -308 552
21 053 10% -7288 -6427 -5567 -4707 -3846 -2986 -2126 -1265 -405
22 010 15% -8245 -7384 -6524 -5664 -4803 -3943 -3082 -2222 -1362
22 967 20% -9202 -8341 -7481 -6621 -5760 -4900 -4039 -3179 -2319
Таблица 5. Влияние на бюджет по годам в зависимости от доли пациентов, получающих алоглип-тин + пиоглитазон в дополнение к терапии метформином, учитывая расходы только на лекарственные средства
Параметр Количество пациентов, получающих алоглиптин + + пиоглитазон, % Сумма затрат, руб. Разница затрат, руб. Изменение
текущая практика моделируемый сценарий текущая практика моделируемый сценарий затрат, %
1-й год 0 25 2 016 625 735 1 965 726 953 -50 898 782 -3
2-й год 0 50 1920595938 1 823 645 877 -96 950 061 -5
3-й год 0 75 1 829 138 988 1690638902 -138 500 087 -8
Через 5 лет - - 9 167 480 775 8 623 603 340 -543 877 435 -6
100% замещение в 1-й год 0 100 2 016 625 735 1 813 030 607 -203 595 127 -10
Средняя экономия на горизонте 5 лет - - - - -108 775 487 -6,06
метформин + ПСМ + иДПП-4 по сравнению с комбинацией метформин + алоглип-тин + пиоглитазон в отношении снижения уровня НЬА1с является сопоставимой [13], в качестве гипотезы при проведении АВБ было принято следующее: доля пациентов, получающих комбинированную терапию ПСМ + иДПП-4 в дополнение к монотерапии метформином, замещалась пациентами, получающими комбинацию алоглип-тин + пиоглитазон в дополнение к терапии метформином, со скоростью замещения 25—50—75%. Отдельно рассчитывали сценарий со 100% замещением на алоглиптин + + пиоглитазон. Затраты на лечение с использованием различных режимов терапии рассчитывали по описанной выше методике. Результаты расчета приведены в табл. 5.
Как видно из приведенных в табл. 5 данных, увеличение доли пациентов, получающих комбинированную терапию алоглип-тином и пиоглитазоном в дополнение к терапии метформином, приводит к снижению нагрузки на бюджет в сравнении с назначением комбинации ПСМ + иДПП-4 в дополнение к монотерапии метформином. Максимальная экономия ресурсов системы здравоохранения возможна при полной замене тройной терапии комбинацией
метформин + ПСМ + иДПП-4 на терапию комбинацией метформин + алоглиптин + + пиоглитазон у пациентов с СД 2-го типа. В данном случае нагрузка на бюджет системы здравоохранения снизится на 10%, или на 203,6 млн. руб., за 1 год терапии.
Средняя экономия бюджета системы здравоохранения за 5 лет терапии составит 6%, или 108,8 млн. руб.
Анализ упущенных возможностей
Анализ упущенных возможностей показал, что использование комбинации алоглиптин + пиоглитазон в дополнение к терапии метформином у взрослых пациентов с СД 2-го типа, с учетом представленного графика замещения, позволит дополнительно пролечить 2958 человек уже в 1-й год терапии, а в течение 5 лет в рамках фиксированного бюджета дополнительное количество пролеченных пациентов составит 31 608.
Анализ чувствительности результатов АВБ к изменениям исходных параметров
для целевой популяции пациентов и цен на лекарственные препараты
Для оценки устойчивости полученных результатов АВБ был проведен однофак-торный анализ чувствительности. Как было
Результаты исследований
ПСМ + иДПП-4, стоимость 1 года терапии
Алоглиптин + пиоглитазон, стоимость 1 упаковки
Количество пациентов
Доля алоглиптин + + пиоглитазон на 3-й год
Доля алоглиптин + + пиоглитазон на 4-й год
Доля алоглиптин + + пиоглитазон на 5-й год
Доля алоглиптин + + пиоглитазон на 2-й год
Доля алоглиптин + + пиоглитазон в 1-й год
-350000000 -250000000 -150000000 -50000000 50000000 150000000
Затраты, руб.
■ Максимально I Минимально
Результаты однофакторного анализа чувствительности модели влияния на бюджет к колебаниям значений исходных параметров.
указано выше, уровень неопределенности был равен 20%. Таким образом, выбранные параметры были изменены на ±20% от базового (детерминированного) уровня. В анализе были учтены изменения цен на
лекарственные препараты, доли комбинации алоглиптин + пиоглитазон и количества пациентов. В табл. 6 приведен разброс значений исходных параметров, использованный для анализа чувствительности.
Таблица 6. Разброс значений исходных параметров модели влияния на бюджет, использованный для анализа чувствительности
Параметр Значение параметра
в базовом сценарии минимальное максимальное
Алоглиптин + пиоглитазон, стоимость 1 упаковки, руб. 1200,00 960,00 1440,00
ПСМ + иДПП-4, стоимость 1 года терапии, руб. 19 139,43 15 311,54 22 967,31
Доля алоглиптин + пиоглитазон, %
в 1-й год 25,00 20,00 30,00
на 2-й год 50,00 40,00 60,00
на 3-й год 75,00 60,00 90,00
на 4-й год 75,00 60,00 90,00
на 5-й год 75,00 60,00 90,00
Количество пациентов, абс. 105 365 84 292 126438
Сахарный диабет 2-го типа
Таблица 7. Результаты однофакторного анализа чувствительности модели влияния на бюджет к колебаниям значений исходных параметров (в рублях)
Разница затрат
Варьируемый параметр при минимальном значении при максимальном значении
параметра параметра
Алоглиптин + -302 506 339 84 955 365
+ пиоглитазон,
стоимость 1 упаковки
ПСМ + иДПП-4, 106 710 443 -324261408
стоимость 1 года терапии
Доля алоглиптин +
+ пиоглитазон
в 1-й год -106 739 536 -110811438
на 2-й год -104 897 485 -112 653 489
на 3-й год -103 235 484 -114315491
на 4-й год -103 499 293 -114051681
на 5-й год -103 750 541 -113 800 433
Количество пациентов -87 020 390 -130530584
Примечание. Средняя за 5 лет разница затрат (моделируемый сценарий - базовый сценарий) составила -108 775 487 руб.
Результаты анализа чувствительности приведены в табл. 7 и на рисунке.
Наибольшее влияние на бюджет оказывает изменение стоимости комбинаций сравнения. Результаты АВБ устойчивы к изменению вводных параметров на ±10% от базового уровня (изменение количества пациентов, доли пациентов, переводимых на алоглиптин + пиоглитазон, и стоимости препаратов), поскольку разница во влиянии на бюджет при колебании всех вышеперечисленных параметров остается в пользу увеличения доли алоглиптин + пио-глитазон в рамках льготного лекарственного обеспечения.
Выводы
1. Результаты анализа эффективности показали, что стратегия применения целевых доз препаратов сравнения при СД 2-го типа обладает сопоставимой эффек-
тивностью по критерию изменения уровня НЬА1с через 26 нед, что позволяет использовать анализ минимизации затрат. Однако надо отметить, что при назначении пио-глитазона следует учитывать также долгосрочные преимущества комбинированной терапии с использованием этого препарата.
2. Стоимость годового курса терапии комбинацией алоглиптин + пиоглитазон составила 17 207,14 руб.
3. Анализ минимизации затрат показал, что, с учетом данных о равнозначной эффективности сравниваемых альтернативных стратегий в отношении снижения уровня НЬА1с, использование комбинации алоглиптин + пиоглитазон для интенсификации терапии метформином экономически целесообразно, так как приводит к снижению показателя затрат на 10,1% в сравнении с комбинацией ПСМ + иДПП-4. Положительный эффект комбинации ало-глиптин + пиоглитазон на метаболические параметры в сочетании с превосходящими параметрами клинико-экономической целесообразности делают ее применение предпочтительным [13].
4. Анализ влияния на бюджет показал, что увеличение доли пациентов, получающих комбинированную терапию алоглип-тином и пиоглитазоном в дополнение к терапии метформином, приводит к снижению нагрузки на бюджет в сравнении с назначением комбинации ПСМ + иДПП-4 в дополнение к монотерапии метформином. Максимальная экономия ресурсов системы здравоохранения возможна при полной замене тройной терапии комбинацией метформин + ПСМ + иДПП-4 на терапию комбинацией метформин + алоглиптин + + пиоглитазон у пациентов с СД 2-го типа. В данном случае нагрузка на бюджет системы здравоохранения снизится на 10%, или на 203,6 млн. руб., за 1 год терапии. Средняя экономия бюджета системы здравоохранения за 5 лет терапии составит 6%, или 108,8 млн. руб.
5. Анализ чувствительности подтвердил устойчивость результатов исследования
к изменению цен на лекарственные препараты, численности целевой популяции пациентов, численности (доли) пациентов, получающих алоглиптин + пиоглитазон.
6. Анализ упущенных возможностей показал, что использование комбинации алоглиптин + пиоглитазон в дополнение к терапии метформином у взрослых пациентов с СД 2-го типа, с учетом представленного графика замещения, позволит дополнительно пролечить 2958 человек уже в 1-й год терапии, и в течение 5 лет в рамках фиксированного бюджета дополнительное количество пролеченных пациентов составит 31 608.
Заключение
На основании комплексного фармако-экономического исследования можно сде-
лать вывод, что применение фиксированной комбинации алоглиптин + пиоглита-зон в дополнение к терапии метформином у взрослых пациентов с СД 2-го типа с экономической точки зрения является более предпочтительной опцией в сравнении с назначением комбинации ПСМ + иДПП-4. Положительный эффект комбинации ало-глиптин + пиоглитазон на метаболические параметры в сочетании с превосходящими параметрами клинико-экономической целесообразности делают ее применение предпочтительным.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
A Clinical and Economic Study of the Use of the Fixed-dose Combination of Alogliptin/Pioglitazone in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus S.V. Nedogoda, A.S. Salasyuk, I.N. Barykina, V.O. Lutova, and E.A. Popova
Insulin resistance is considered to be the key mechanism for the development of type 2 diabetes mellitus (DM). Type 2 diabetes mellitus is a risk factor for cardiovascular diseases. The use of drugs that improve tissue sensitivity to insulin is a reasonable approach to prevention of cardiovascular events for patients with severe insulin resistance. Pioglitazone has pleiotropic effects, including cardioprotective action. We conducted a clinical, economic, and budget impact analysis of the use of the fixed-dose combination of alogliptin/pioglitazone versus combined treatment with sulfonylureas (SU) and dipeptidyl peptidase 4 inhibitors (DPP4i) for treatment of adult patients with type 2 DM as part of preferential drug supply, based on decision analytical modeling. The model only addressed direct medical costs per patient (drug therapy costs). The results of the efficiency analysis demonstrated that the strategies of using targeted doses of the compared drug agents in type 2 DM are equally effective in terms of the criterion of change in the levels of glycated hemoglobin (HbAlc) after 26 weeks, allowing the use of cost-minimization analysis. Cost-minimization analysis showed that, taking into account the data on the equal efficiency of the compared alternative strategies in reducing HbAlc levels, the use of the fixed-dose combination of alogliptin/pioglitazone for intensification of metformin therapy is economically feasible, since it leads to a 10.1% cost reduction in comparison to the SU + DPP4i combination. The budget impact analysis showed that an increase in the proportion of patients receiving treatment with fixed-dose combination of alogliptin/pioglitazone in addition to metformin leads to a decrease in the budget burden as compared to prescribing the SU + DPP4i combination in addition to metformin monotherapy. Sensitivity analysis confirmed that the study results were not susceptible to drug prices, size of the target patient population, and the proportion of patients receiving alogliptin/pioglitazone. The positive effect of the fixed-drug combination of alogliptin/pioglitazone on metabolic parameters and cardiovascular risk, paired with superior performance in clinical and economic feasibility, makes this treatment more preferable than the SU + DPP4i combination for adult patients with type 2 diabetes mellitus.
Key words: type 2 diabetes mellitus, pioglitazone, dipeptidyl peptidase 4 inhibitors, sulfonylureas, cost-minimization analysis, budget impact analysis, pharmacoeconomics.
