CC BY
55
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
, Анна Николаевна Шилова1,
Павел Андреевич Воробьев2, Александр Федорович Лазарев3,
Елена Федоровна Котовщикова1, Сергей Анатольевич Ходоренко3,
Евгений Иванович Буевич1
КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРИМЕНЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА И ТОЛСТОЙ КИШКИ
1 Алтайский государственный медицинский университет (656038, РФ, г. Барнаул, проспект Ленина, д. 40)
2 Кафедра гематологии и гериатрии ФППОВ ММА им. И. М. Сеченова, Городская клиническая больница №7 (115446, РФ, г. Москва, Коломенский проезд, д. 4)
3 ГУЗ «Алтайский краевой онкологический диспансер», Алтайский филиал ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (656049, РФ, г. Барнаул, ул. Никитина, д. 77)
Адрес для переписки: 656038, РФ, г. Барнаул, проспект Ленина, д. 40, Алтайский государственный медицинский университет, Шилова Анна Николаевна; e-mail: shilovaanna77@mail.ru
Изучены эффекты нефракционированного гепарина и низкомолекулярного гепарина в профилактике послеоперационных тромбозов у онкологических больных, а также проведен клиникоэкономический анализ эффективности применения указанных препаратов с учетом динамики тром-бинемии. В исследовании участвовали 102 онкологических больных, разделенных на две сопоставимые группы. Больные 1-й группы получали низкомолекулярный гепарин, больные 2-й группы — нефракцио-нированный гепарин. В качестве критерия оценки эффективности использовали уровень растворимого фибрина в плазме крови. У онкологических больных антитромботическая профилактика низкомолекулярным гепарином по сравнению с антитромботической профилактикой нефракционированным гепарином сопряжена с меньшими затратами на снижение уровня растворимого фибрина на 1 мг%: в среднем 3509,2 руб. по сравнению с 8189,1 руб. Коэффициент приращения затрат составил в среднем
389,2 руб. на дополнительное снижение уровня растворимого фибрина на 1 мг%.
Ключевые слова: низкомолекулярный гепарин, нефракционированный гепарин, растворимый фибрин, онкологические больные.
Зиновий Соломонович Баркаган
Высокая частота тромбоэмболических осложнений у онкологических больных, неудовлетворительные результаты лечения, возникновение поздних и рецидивирующих тромбоэмболий [1—7] обосновывают необходимость оптимизации антитромботической профилактики, изучения соотношения эффективности и затрат при
© | Баркаган З. С., Шилова А. Н., Воробьев П. А., Лазарев А. Ф., Котовщикова Е. Ф., Ходоренко С. А., Буевич Е. И., 2008
УДК 616.345 + 616.33]-006.6:615.273.53
использовании различных антикоагулянтов с целью снижения частоты и тяжести указанных осложнений, продления жизни больных и улучшения ее качества, высвобождения нерационально используемых средств.
Целями работы были сравнительная оценка эффективности нефракционированного гепарина (НФГ) и одного из низкомолекулярных гепаринов (НМГ) — даль-тепарина — в профилактике послеоперационных тромбозов у онкологических больных, а также проведение клинико-экономического анализа применения указанных препаратов с учетом динамики тромбинемии.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследование проведено с участием 102 больных, оперированных по поводу рака желудка и толстой кишки. Во всех случаях диагноз рака был патоморфологически верифицирован. Методом случайной выборки пациенты были разделены на две сопоставимые между собой группы. Больные 1-й группы (п = 50) получали НМГ (дальте-парин) в дозе 5000 анти-Ха ед. под кожу живота за 12 ч до операции, а затем в той же дозе через 12 ч после нее, а потом в дозе 2500 анти-Ха ед. 2 раза в сутки через каждые 12 ч в течение 9—13 дней.
Больные 2-й группы (п = 52) получали НФГ подкожно по 5000 МЕ за 2 ч до операции и через 12 ч в той же дозе после операции, а потом в течение 9—13 дней по 5000 МЕ 3 раза в сутки.
Параметры системы гемостаза и состава крови определяли в динамике за 1 день до операции и введения НМГ или НФГ, затем через 1—3, 5—6 и 9—13 дней после операции в процессе применения антикоагулянтов, а с целью оценки последействия препаратов — через 1 и 3 мес после хирургического вмешательства.
В качестве критерия оценки эффективности использовали уровень растворимого фибрина (РФ) в плазме крови. Его определение имеет большое диагностическое значение, так как этот белок является маркером тромби-немии.
Нормальные параметры системы гемостаза были определены при обследовании 100 практически здоровых людей.
Исследование проводили в соответствии с требованиями отраслевого стандарта «Клинико-экономические исследования. Общие положения» (приказ МЗ РФ №163 от 27.08.02). Были проанализированы прямые медицинские затраты, включавшие затраты на медицинские услуги, лекарственные средства и препараты крови. Для каждой альтернативной схемы лечения был рассчитан коэффициент затраты/эффективность и коэффициент приращения затрат, оценивались затраты на снижение концентрации РФ на 1 мг%.
При обработке результатов из исследования были исключены 3 больных, у которых отсутствовали данные об эффективности лечения на 10-й день после операции (1 умерший и 2 выписанные в более ранние сроки). Итоговое число проанализированных карт составило 49 в группе получавших НФГ и 50 в группе получавших НМГ.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Во время пребывания в стационаре тромботических осложнений в группе НМГ зарегистрировано не было. В группе НФГ была одна фатальная тромбоэмболия. Большие кровотечения, обусловившие необходимость хирургической коррекции, наблюдались лишь у 2 больных и были связаны не с действием антикоагулянтов, а с травма-тичностью операций. Это подтверждается тем, что после тщательного хирургического гемостаза кровотечения не возобновлялись, хотя антикоагулянты не отменялись.
Исходный уровень РФ в плазме больных до операции был значительно повышен по сравнению с таковым у здоровых лиц. В среднем он составил 13,1 ± 1,0 и 12,6 ± 1,0 мг% в группах больных, получавших НФГ и НМГ соответственно, тогда как в контрольной группе — 3,0 ± 0,9 мг%.
После хирургического вмешательства у пациентов наблюдалось дальнейшее значительное увеличение этого показателя до 22,7 ± 0,7 и 23,1 ± 0,6 мг% в группе НФГ и НМГ соответственно.
На 9— 13-й день по сравнению со 2-м днем после операции как НМГ, так и НФГ в исследуемых группах больных статистически значимо снижали уровень РФ (р = 0,001), причем у больных, получавших НМГ, снижение уровня РФ в послеоперационном периоде было статистически значимо больше, чем в группе больных, получавших НФГ. Медиана разницы этих показателей составила 3,0 мг% у больных, получавших НФГ, и 7,5 мг% — у больных, получавших НМГ (р = 0,003). Вместе с тем через 9—13 дней после хирургического вмешательства тромбинемия была полностью купирована лишь у 4 (4,0%) больных; все они получали НМГ. У большинства онкологических больных (96,0%) через 9—13 дней после операции тромбинемия не была купирована гепаринами и оставалась высокой.
При дальнейшем исследовании уровня РФ в плазме крови у 32 больных через один и через 3 мес после операции выяснилось, что только к этому сроку у больных, подвергавшихся радикальным операциям, произошло значительное снижение тромбинемии — до исходного уровня в обеих группах. Однако полная нормализация уровня РФ через 3 мес после операции наблюдалась лишь у 25% больных.
В целом полученные данные свидетельствуют о том, что применение антитромботических средств в течение 9—13 дней после операции явно недостаточно для купирования тромбинемии у онкологических больных, а это свидетельствует о необходимости пролонгированной профилактики тромбоэмболических осложнений до нормализации маркеров тромбинемии.
Общие затраты на лечение 49 больных, получавших НФГ, составили 1 240 949 руб., в том числе 1 059 035 руб. (85,3%) на услуги и 181 914 руб. (14,7%) на лекарственные средства. Общие затраты на лечение 50 больных, получавших НМГ, составили 1 336 440 руб., в том числе 1 008 267 руб. на услуги (75,4%) и 328 173 руб. (24,6%) — на лекарственные средства. Затраты на антикоагулянты составили 6657 руб. в группе больных, получавших НФГ, и 141 201 руб. в группе получавших НМГ.
Таким образом, при практически одинаковом объеме общих затрат структура расходов в исследуемых группах была различной: в группе получавших НФГ на это ушла незначительная доля от общих затрат, а в группе получавших НМГ расходы на антикоагулянтную терапию составили около половины всех затрат на лекарственные средства и препараты крови. Однако это различие было компенсировано уменьшением объема затрат на услуги (число инъекций и др.). Затраты на лекарственную терапию и препараты крови на одного больного за период лечения в группе получавших НФГ были статистически значимо меньшими, чем в группе, получавших НМГ (медиана затрат 2849,4 и 6066,4 руб. соответственно; р = 0,0001). При этом общие затраты на лечение одного больного по группам статистически значимо не различались (медиана 24 567,2 и 26 318,6 руб.; р = 0,135), а затраты на медицинские услуги с вероятностью более 95% были меньше в группе получавших НМГ (медиана 21 770,0 и 19 765,0 руб.; р = 0,012).
Для расчета соотношения затраты/эффективность были использованы показатели общих затрат на одного больного за весь период пребывания в стационаре для НМГ и НФГ. Критерием оценки эффективности проводимой терапии была выбрана разница показателей РФ через 2 дня и через 9—13 дней после операции. Расчет коэффициента затраты/эффективность проводили путем деления показателя общих затрат на лечение одного пациента на медиану различий между показателями РФ через 2 дня и через 9—13 дней после операции.
Антитромботическая профилактика НМГ по сравнению с НФГ у онкологических больных характеризовалась меньшим уровнем затрат на снижение РФ на 1 мг%: в среднем 3509,2 руб. по сравнению с 8189,1 руб. Таким образом, применение НМГ по сравнению с НФГ является более приемлемым с точки зрения соотношения затраты/эффективность.
Коэффициент приращения затрат составил в среднем 389,2 руб. на дополнительное снижение уровня РФ на 1 мг%.
ВЫВОДЫ
1. В группе пациентов, получавших НМГ, уровень РФ уменьшался статистически значимо более выраженно, чем в группе получавших НФГ, что свидетельствует о большей эффективности НМГ с точки зрения влияния на уровень тромбинемии по сравнению с НФГ.
2. Риск развития тромботических осложнений у большинства онкологических больных сохраняется на протяжении не менее 3 мес после радикального хирургического вмешательства.
3. Затраты на лекарственную терапию и препараты крови на одного больного за период лечения в группе по-
лучавших НФГ были статистически значимо меньше, чем в группе получавших НМГ. При этом общие затраты на лечение одного больного по группам статистически значимо не различались, а затраты на медицинские услуги были меньше в группе получавших НМГ.
4. Антитромботическая терапия НМГ (дальтепарином) у онкологических больных по сравнению с НФГ характеризуется уменьшением затрат на снижение РФ в 2,3 раза. Коэффициент приращения затрат составил в среднем 389,2 руб. на дополнительное снижение уровня РФ на 1 мг%.
ЛИТЕРАТУРА
1. Bloom J. W., Vanderschoot J. P. M., Oostindier M. J. et al. Incidence of venous thromboembolism in a large cohort of 66 239 cancer patients results of a record linkage study // J. Thromb. Haemost. — 2006. — Vol. 4. — P. 529—535.
2. Bura A., Cailleux N., Bienvenu B. et al. Incidence and prognosis of cancer associated with bilateral venous thrombosis: a prospective study of 103 patients // J. Thromb. Haemost. — 2004. — Vol. 2. — P. 441—444.
3. Lee A. Y., Levine M. N. Venous thromboembolism and cancer: risks and outcomes // Circulation. — 2003. — Vol. 107. — P. 117—121.
4. Levine M. N., Lee A. Y. Y. Risk assessment and primary VTE prevention in the cancer patient // Pathophysiol. Haemost. Thromb. — 2003. — Vol. 33. — P. 36—41.
5. Prandoni P., Falanga A., Piccioli A. Cancer and venous thromboembolism // Lancet Oncol. — 2005. — Vol. 6. — P. 401—410.
6. Rickles F. R., Levine M. N. Epidemiology of thrombosis in cancer // Acta. Haematol. — 2001. — Vol. 106, N 1—2. — P. 6—12.
7. White R. H., Chew H. K., Zhou H. et al. Incidence of venous thromboembolism in the year before the diagnosis of cancer in 528 693 adults // Arh. Intern. Med. — 2005. — Vol. 165. — P. 1782—1787.
Поступила 13.02.2008
Zinoviy Solomonovich Barkagan, Anna Nikolaevna Shilova1,
Pavel Andreyevich Vorobiev2, Alexander Fedorovich Lazarev3,
Elena Fyodorovna Kotovschikova1, Sergey Anatolyevich Khodorenko3,
Evgeniy Ivanovich Buevich1
CLINICOECONOMIC ANALYSIS OF VARIOUS ANTICOAGULANTS IN PREVENTION OF THROMBOEMBOLIC COMPLICATIONS IN PATIENTS WITH CANCER OF THE STOMACH AND COLON
1 Altai State Medical University (40, Lenin prosp., Barnaul, 656038, Russian Federation)
2 Chair of Hematology and Geriatrics, Postgraduate Professional Medical Training Department, I. M. Sechenov Moscow Medical Academy, Municipal Clinical Hospital No.7 (4, Kolomensky pr., Moscow, 115446, Russian Federation) 3Altai Regional Cancer Clinic, Altai Affiliation of the N. N. Blokhin RCRC RAMS (77, Nikitin st., Barnaul, 656049, Russian Federation)
Address for correspondence: Shilova Anna Nikolaevna, Altai State Medical University, 40, Lenin prosp., Barnaul, 656038, Russian Federation; e-mail: shilovaanna77@mail.ru
We studied unfractionated heparin and low molecular heparin effects in prevention of postoperative thrombosis in cancer patients, and made a clinical efficacy and cost-benefit analyses of these agents with respect to thrombinemic changes. A total of 102 patients were enrolled. The patients were divided into two similar groups to receive low molecular weight heparin or unfractionated heparin. Plasma soluble fibrin level was a measure of therapy efficacy. Cost of 1 mg% decrease in soluble fibrin in the low molecular weight heparin group was lower than in the unfractionated heparin group: 3509.2 vs. 8189.1 rubles. Average cost increment was
389.2 roubles per a 1 mg% additional decrease in soluble fibrin level.
Key words: low molecular weight heparin, unfractionated heparin, soluble fibrin, cancer patients.
