CC BY
46
БЮЛЛЕТЕНЬ КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКОГО АНАЛИЗА
КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА КЕСТИН (ЭБАСТИН) ПРИ АЛЛЕРГИЧЕСКОМ РИНИТЕ
М. В. Авксентьева, П. А. Воробьев
Межрегиональная общественная организация «Общество фармакоэкономических исследований», Москва
Проведен клинико-экономический анализ применения эбастина однократно 20 мг/сут по сравнению с лоратадином 10 мг/сут при аллергическом рините. Использовался метод клинико-жономического анализа «затраты—эффективность», расчеты проводились в модели, созданной на основе результатов достоверных клинических исследований. Затраты включали стоимость лекарственного лечения исследуемыми лекарственными средствами в течение 4 недель. Эффективность лечения была принята равной эффективности, обнаруженной в рандомизированном двойном «слепом» клиническом исследовании К. ¿. Бате.в (1998). Эбастин в дозе 20 мг/сут по сравнению с лоратадином 10 мг/сут в течение 4 недель в большей степени снижает выраженность клинических симптомов (снижение общего назального индекса на 3,03 ± 2,11 и 2,08 ± 1,78 балла при применении эбастина и лоратадина соответственно, р < 0,0001) и приводит к улучшению состояния у большего числа пациентов (82 и 65 % соответственно, р < 0,001). Стоимость лекарственного лечения в течение 4 недель, рассчитанная на основании розничных цен московских аптек, несколько выьше для эбастина (кестин), чем для оригинального препарата лоратадина (кларитин) (600,00 и 508,00 руб. соответственно), но соотношение «затраты/эффективность» более благоприятно для эбастина. Затраты1 на снижение общего назального индекса на 1 балл при применении эбастина составляют 198,02руб., лоратадина — 244,23 руб. Достижение улучшения у одного больного в конце 4-недельного лечения при применении эбастина требует 737,71 руб., лоратадина — 781,54 руб. Анализ чувствительности модели к колебаниям цен на исследуемые лекарственные препараты показал, что затраты1 на 1 балл снижения общего назального индекса при применении эбастина остается более благоприятные при всех условиях. Соотношение «затраты/эффективность» для эбастина по сравнению с воспроизведенныши препаратами лоратадина остается неизвестным, поскольку нет данных, подтверждающих терапевтическую эквивалентность генериков оригиналу.
Ключевые слова: эбастин (кестин), клинико-жономический (фарма-кожономический) анализ, аллергический ринит.
Аллергические заболевания представляют собой серьезную медико-социальную проблему современного общества. Во многих развитых странах тем или иным видом аллергической па-
тологии страдает 20—40 % населения, а одно из наиболее распространенных аллергических заболеваний — аллергический ринит — встречается, по данным разных авторов, у 10—30 %. [2].
Даже легкие и непродолжительные проявления аллергического ринита (щекотание в носу, приступообразное чихание, водянистые выделения из носа и заложенность носа) оказывают нежелательное действие на психологическое состояние и социальную жизнь людей, вызывая нарушение когнитивной функции, памяти, способности к обучению, ограничивают профессиональную деятельность человека. Адекватное лечение приводит к уменьшению клинических проявлений и улучшению качества жизни пациента. В то же время неадекватная терапия, особенно препаратами с выраженными побочными эффектами, может влиять на общее состояние, и, соответственно, ухудшать качество жизни больного [15, 24].
Средствами первого выбора терапии аллергического ринита считаются современные анти-гистаминные препараты, обладающие высокой эффективностью, быстротой наступления и продолжительностью лечебного действия, высоким уровнем безопасности (редкими и слабо выраженными побочными эффектами) [4, 5]. На фармацевтическом рынке присутствует большое число препаратов — антагонистов Н1-рецепторов гистамина. Широко используются в настоящее время Н1-блокаторы II поколения цетиризин, эбастин, лоратадин. Опыт применения во многих странах подтвердил их безопасность и терапевтическую эффективность при различных аллергических заболеваниях. Благодаря своим выраженным преимуществам они постепенно вытесняют антигистаминные средства I поколения, применение которых ограничено неблагоприятными особенностями и нежелательными реакциями (кратко временность действия и необходимость многократного приема, седативный эффект, сухость слизистых, формирование тахифилаксии, приводящей к необходимости смены одного препарата на другой в ходе курсового лечения) [1, 22, 23, 26].
Несмотря на то что лечение аллергического ринита является высокозатратным [2, 16, 17], сравнительных клинико-экономических исследований альтернативных схем фармакотерапии крайне мало. В отечественных условиях фарма-коэкономически обосновано применение анти-гистаминных средств II поколения по сравнению с I поколением в условиях российского здравоохранения, исследована экономическая целесо-
образность применения аллерген-специфической иммунотерапии [6, 7]. В то же время сравнительный фармакоэкономический анализ применения альтернативных антигистаминных препаратов II поколения в условиях отечественного здравоохранения до сих пор не проводился.
Целью настоящего исследования было проведение клинико-экономического анализа применения двух антигистаминных средств II поколения для лечения аллергического ринита: эбастина и лоратадина.
Эбастин — блокатор Н1-гистаминовых рецепторов длительного действия. Он предупреждает индуцированные гистамином спазмы гладкой мускулатуры и повышение сосудистой проницаемости. После однократного приема 0,01 г внутрь антигистаминное действие начинается через 1 ч и сохраняется в течение 48 ч. После 5-дневного курса лечения антигистамин-ная активность сохраняется в течение 72 ч за счет действия активного метаболита. Препарат не обладает антихолинергической активностью, не проникает через гематоэнцефаличе-ский барьер, не вызывает седативный эффект. В дозе до 0,08 г не удлиняет интервал QT на ЭКГ [28].
Выбор лоратадина в качестве альтернативы для сравнения обусловлен тем, что это одно из наиболее часто использующихся для лечения аллергического ринита антигистаминных средств II поколения. Лоратадин включен в перечень лекарственных средств для дополнительного лекарственного обеспечения отдельных категорий граждан, имеющих право на набор социальных услуг [8].
В ходе исследования были последовательно решены следующие задачи:
1. Проанализировать результаты клинических исследований эффективности эбастина и лоратадина для лечения аллергического ринита.
2. Построить модель для оценки клини-ко-экономической целесообразности лечения больных аллергическим ринитом с применением эбастина или лоратадина.
3. Рассчитать затраты на ведение больных с аллергическим ринитом с применением эбасти-на или лоратадина.
4. Рассчитать показатель соотношения затрат и эффективности для лекарственной терапии больных с аллергическим ринитом с применением эбастина или лоратадина.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Клинико-экономическое исследование применения эбастина по сравнению с лоратадином проводилось с использованием метода «затраты—эффективность» [3]. Применение данного метода в настоящей работе обосновано тем, что эффективность эбастина и лоратадина преимущественно оценивалась через динамику индексов, отражающих выраженность клинических симптомов, т. е. по клиническим параметрам1 .
Соотношение затрат и эффективности на лекарственное лечение аллергического ринита рассчитывались в модели, построенной на основании сравнительных клинических исследований эбастина и лора-тадина.
Эффективность эбастина по сравнению с лората-дином изучалась в ряде клинических исследований, выполненных в соответствии с современными требованиями, обеспечивающими высокую достоверность результатов (рандомизация, двойное «ослепление», плацебо-контроль) [12—14, 20, 21]. Кроме того, обобщенные данные об эффективности эбастина по сравнению с лоратадином представлены в 3 обзорах, один из которых включал метаанализ [18, 19, 25].
Испытания клинической эффективности эбасти-на при аллергическом рините показали, что терапевтический эффект препарата возрастает при увеличении дозы с 10 до 20 мг в сутки (прием однократный). При этом сохраняется хорошая переносимость препарата и отсутствие нежелательных явлений.
Во всех исследованиях и обзорах была выявлена одна и та же закономерность: эбастин 20 мг/сут превосходил по эффективности лоратадин 10 мг/сут. Та же закономерность была подтверждена и в метаана-лизе [21].
Однако исследования различались по длительности наблюдения (2 или 4 нед) и критериям оценки эффективности. После критического анализа литературных данных в качестве основы для моделирования было выбрано исследование И. Д. Бау1е8 [13]. В этом исследовании имелись данные об эффективности лечения через 4 недели — именно такая длительность лечения предусмотрена российским стандартом медицинской помощи больным с аллергическим ринитом [10]. Эффективность автор оценивал по 2 критериям: динамика общего назального индекса и доля больных, у которых наблюдалось улучшение к концу наблюдения.
Общий назальный индекс представлял собой сумму выраженности в баллах 4 симптомов раздражения слизистой носа: заложенность, выделения, чихание, зуд. Каждый симптом при этом оценивался в
'В альтернативных методах клинико-экономического анализа эффект измеряется либо в единицах полезности (анализ «затраты—полезность»), либо в денежном выражении (анализ «затраты—выгода»).
баллах от 0 до 3, где 0 — симптом отсутствует, 1 — слабо выражен, 2 — умеренно выражен и 3 — сильно выражен.
Динамика состояния оценивалась пациентами и врачами-исследователями на последнем визите в баллах от 0 до 4, где 0 — существенное улучшение, а 4 — существенное ухудшение.
Рекомендациями по проведению клинико-эконо-мических исследований предусмотрено, что доля больных с улучшением является более информативным показателем эффективности, чем динамика клинических параметров в их традиционных единицах измерения. Исследование [13] включало оценку как динамики клинических симптомов, так и доли больных с улучшением, что и послужило обоснованием для его выбора в качестве основы для модели.
Результаты исследования отличаются высокой достоверностью. По дизайну это было международное мультицентровое двойное «слепое» рандомизированное испытание в 45 центрах. Общее число включенных пациентов — 317 человек в возрасте от 12 до 68 лет. Все они в течение не менее чем 2 лет страдали аллергическим ринитом, диагноз был подтвержден либо кожным прик-тестом (3+), либо радиоал-лергосорбентным тестом (РАСТ).
На основании результатов исследования была построена и проанализирована следующая модель: пациенты получают в течение 4 нед либо лоратадин (кла-ритин) 10 мг/сут однократно, либо эбастин 20 мг/сут однократно. В конце периода наблюдения эффективность лечения принята равной выявленной в исследовании [13] и оценивается по динамике общего назального индекса и доле больных, у которых наступило улучшение (по результатам самооценки).
Соотношение «затраты/эффективность» (CER) рассчитывалось по формуле:
CER = C/Ef,
где C — затраты на лечение, Ef — эффективность лечения.
При расчете затрат на лечение учитывались прямые медицинские расходы на лекарственное лечение больного с аллергическим ринитом в течение 4 нед исследуемыми лекарственными средствами: эбасти-ном и лоратадином. Расходы на лечение рассчитывались исходя из розничных цен аптек г. Москвы (по данным Интернет-сайта www.medlux.ru [27] на 21 октября 2006 г.) на оригинальные препараты кестин и кларитин.
В качестве критериев эффективности использовались:
1) динамика выраженности клинических симптомов аллергического ринита в течение 4 нед по общему назальному индексу (англ. total nasal index, TNI);
2) вероятность достижения улучшения к концу 4-недельного лечения.
Был проведен анализ чувствительности модели к колебаниям цен на эбастин (кестин) и лоратадин (кларитин). В анализ чувствительности включали минимальную и максимальную цену на препараты кларитин и кестин (соответствовали 1-му и 3-му квартилю в вариационном ряду цен московских аптек на 21 октября 2006 г.).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
По данным исследования [13], эффективность эбастина 20 мг/сут статистически значимо выше, чем лоратадина 10 мг/сут по обоим критериям эффективности (табл. 1). Общий назальный индекс среди получавших эбастин снизился в среднем на 3,03 балла, лоратадин — на 2,08 балла. Оба препарата хорошо переносились пациентами. 82 % пациентов, получавших эбастин, отметили улучшение состояния в конце лечения. Среди получавших лоратадин таких было только 65 %.
Стоимость лекарственного лечения в течение 4 нед, судя по ценам московских аптек, при при-
Таблица 1 Эффективность эбастина 20 мг/день по сравнению с лоратадином 10 мг/день (результаты исследования [16])
Схема лекарственного лечения Критерий оценки эффекта 4-недельного лечения
А общего назального индекса, баллы (M ± SD) доля пациентов с улучшением, %
Эбастин 3,03 ± 2,11* 82*
20 мг/сут
Лоратадин 2,08 ± 1,78 65
10 мг/сут
Различие 0,95 17
*p < 0,001.
мененнн эбастина 20 мг/сут несколько выше, чем лоратадина 10 мг/сут. Для 4-недельного лечения пациенту потребуется 3 упаковки препарата кестин (табл. 20 мг № 10) или 4 упаковки препарата кларитин (табл. 10 мг № 7). Медиана цены кес-
Таблица 2
Стоимость лекарственного лечения аллергического ринита с применением препаратов кестина и кларитина
Лекарственный препарат Упаковка Цена, руб. Количество упаковок для 4-недельного лечения Стоимость лечения, руб.
Me разброс (1-й—3-й квартили) Me разброс (1-й—3-й квартили)
Эбастин (кестин) 20 мг 200,00 175,00—232,2 3 600 525,00—696,60
20 мг/сут № 10
Лоратадин (кларитин) 10 мг 127 117,30—130,00 4 508 469,20—520,00
10 мг/сут № 7
тина (табл. 20 мг № 10) в московских аптеках на 21 октября 2006 г. составила 200,00 руб., кларитина (табл. 10 мг № 7) — 127,00 руб. Стоимость 4-недельного лечения составляла в среднем 600,00 и 508,00 руб. соответственно (табл. 2).
Соотношение «затраты/эффективность» было более благоприятно для эбастина по сравнению с лоратадином при использовании обоих критериев эффективности (динамика общего назального индекса и доля больных с улучшением). Затраты на снижение общего назального индекса на 1 балл при применении эбастина составили 198,02 руб., лоратадина — 244,23 руб. Достижение улучшения у одного больного в конце 4-не-дельного лечения при применении эбастина требует 737,71 руб., лоратадина — 781,54 руб. (табл. 3) Таким образом, цена эффекта при применении эбастина (кестин) 20 мг/сут меньше, чем лоратадина (кларитин) 10 мг/сут, и приме-
нение эбастина является более целесообразным с клинико-экономической точки зрения.
Был проведен анализ чувствительности модели к колебаниям цен на эбастин (кестин) и лоратадин (кларитин). Установлено, что величина затрат на 1 балл динамики общего назального
Лоратадин 1 II (кларитин) |_|
Эбастин
(кестин) _[I
0 50 100 150 200 250
Рис. 1. Пределы колебаний соотношения «затраты/эффективность» (руб. на один балл общего назального индекса) при применении лоратадина (кларитин) и эбастина (кестин)
Таблица 4
Результаты анализа чувствительности модели к колебаниям цен на эбастин (кестин) и лоратадин (кларитин)
Таблица 3
Результаты анализа «затраты—эффективность» применения препаратов кестин 20 мг/сут и кларитин 10 мг/сут в течение 4 нед при аллергическом рините
Схема Затраты на Эффективность Соотношение «затраты/эффективность» (CER)
лекарственного лечения лечение одного больного, руб.
А общего назального индекса, баллы доля пациентов с улучшением, % руб./балл руб./одного больного с улучшением
Эбастин (кестин) 600,00 3,03 82 198,02 731,71
20 мг/сут
Лоратадин (кларитин) 10 мг/сут 508,00 2,08 65 244,23 781,54
Различие 92,00 0,95 17 CER , < CER эб лор CERб < CER эб лор
Схема лекарственного лечения Затраты на лечение одного больного, руб. Эффективность Соотношение «затраты/эффективность»
А общего назального индекса, баллы доля пациентов с улучшением, % руб./балл руб./одного больного с улучшением
Эбастин ( кестин ) 20 мг/сут Лоратадин (кларитин) 10 мг/сут 525,00—696,60 469,20—520,00 3,03 2,08 82*** 65 173,27—229,91 225,58—250,00 640,24—849,51 721,85—800,00
индекса является устойчивым показателем: значения соотношения «затраты/эффективность» для лоратадина и эбастина практически не пересекаются (табл. 4, рис. 1), при этом соотношение «затраты/эффективность» при средней цене на эбастин однозначно меньше, чем тот же показатель для лоратадина независимо от цены последнего.
Величина затрат на одного больного с улучшением является менее устойчивым показателем: соотношение «затраты/эффективность» для лора-тадина варьирует в меньшей степени, чем для эбастина за счет большего разброса в цене последнего (рис. 2).
Лоратадин (кларитин)
Эбастин
(кестин) _
0 200 400 600 800 1000
Рис. 2. Пределы колебаний соотношения «затраты/эффективность» (руб. на одного больного с улучшением состояния) при применении лоратадина (кларитин) и эбастина (кестин)
Таким образом, независимо от цены препаратов в розничной сети затраты на снижение общего назального индекса на 1 балл больше при применении лоратадина, чем эбастина. Затраты на одного больного с улучшением состояния при применении двух исследуемых препаратов могут уравниваться, если эбастин приобретается по максимальной цене, а лоратадин — по минимальной, однако на практике данная ситуация представляется маловероятной.
В перечень лекарственных средств для дополнительного лекарственного обеспечения отдельных категорий граждан, имеющих право на набор социальных услуг, входят воспроизведенные препараты лоратадина: клаллергин и лоратадин, цены на которые значительно ниже, чем на оригинальный препарат лоратадина клари-тин (табл. 5).
Однако все клинические исследования лора-тадина проводились именно с оригинальным препаратом. Нет данных, подтверждающих терапевтическую эквивалентность воспроизведенных препаратов лоратадина оригинальному. В то же время имеются исследования, показавшие, что эффективность воспроизведенных антигистаминных препаратов может быть меньше по сравнению с оригинальным [11]. Таким обра-
Таблица 5
Воспроизведенные препараты лоратадина, входящие в перечень торговых наименований лекарственных средств, включенных в программу дополнительного лекарственного обеспечения отдельных категорий граждан, имеющих право на набор социальных услуг*
Международное непатентованное название Торговое название Лекарственная форма Дозировка Производитель Цена, руб.
Лоратадин Клаллергин Таблетки 10 мг № 10 Оболенское — фармацевтическое предприятие ЗАО Россия 32,75
Лоратадин Клаллергин Таблетки 10 мг № 10 Оболенское — фармацевтическое предприятие ЗАО Россия 29,49
Лоратадин Лоратадин Таблетки 10 мг № 10 Макиз-Фарма ЗАО Россия 32,73
Лоратадин Лоратадин Таблетки 10 мг № 10 Биосинтез ОАО (Пенза) Россия 29,00
* Приложение 2 к Приказу Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития от 30 декабря 2005 г. № 2943-Пр/05.
зом, соотношение «затраты/эффективность» для эбастина по сравнению с воспроизведенными препаратами лоратадина на сегодня остается неизвестным.
выводы
1. Рядом клинических исследований, проведенных в соответствии с современными требованиями (рандомизация, плацебо-контроль, «ослепление»), обеспечивающими высокую достоверность результатов, доказано, что эбастин в дозе 20 мг/сут при аллергическом рините более эффективен, чем лоратадин в дозе 10 мг/сут.
2. Стоимость 4-недельного лекарственного лечения аллергического ринита, рассчитанная по средним ценам московских аптек, несколько выше при применении эбастина (кестин) в дозе 20 мг/сут, чем оригинального препарата лоратадина (кларитин) в дозе 10 мг/сут: в среднем 600,00 и 508,00 руб. на одного больного.
3. Соотношение «затраты/эффективность» более благоприятно для эбастина: затраты на снижение общего назального индекса на 1 балл при применении эбастина составляют 198,02 руб., лоратадина — 244,23 руб.; достижение улучшения у одного больного в конце 4-недель-ного лечения при применении эбастина требует 737,71 руб., лоратадина — 781,54 руб.
4. Анализ чувствительности модели к колебаниям цен на исследуемые лекарственные препараты показал, что затраты на 1 балл снижения общего назального индекса при применении эбастина остается более благоприятным при всех условиях: закономерность остается стабильной при минимальной и максимальной цене на кестин и кларитин.
5. Соотношение «затраты/эффективность» для эбастина по сравнению с воспроизведенными препаратами лоратадина остается неизвестным, поскольку нет данных, подтверждающих терапевтическую эквивалентность генериков оригиналу при наличии сведений о различиях в эффективности воспроизведенных и оригинальных антигистаминных препаратов, присутствующих на российском фармацевтическом рынке.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гущин И. С., Ильина Н. И., Польнер С. А. Аллергический ринит: Пособие для врачей. — М., 2002.
2. Ильина Н. И. // Materia Medica. — 1999. — № 3. — С. 3—10.
3. Клинико-экономический анализ / Под ред. П. А. Воробьева. — М.: Ньюдиамед, 2004.
4. Лопатин А. С., Гущин И. С., Емельянов А. В. Клинические рекомендации по диагностике и лечению аллергического ринита // Consilium medicum. — 2001. — Приложение. — С. 33—44.
5. Международный консенсус в лечении аллергического ринита (Версия Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии, 2000) // Росс. ринология. — 2000. — 3. — С. 5—30.
6. Павлова К. С. Клинико-экономический анализ лечения поллинозов: Дисс. ... к. м. н. — М., 2005.
7. Павлова К. С., Курбачева О. М., Гущин И. С. // Росс. аллергологический журн. — 2004. — 3. — С. 30—35.
8. Приказ Минздравсоцразвития России от 28.09.2005 г. № 601 «Об утверждении перечня лекарственных средств».
9. Приказ Росздравнадзора от 30.12.2005 г. № 2943-Пр/05 «О ценах на препараты, включенные в программу ДЛО в 2005 г.».
10. Стандарт медицинской помощи больным аллергическим ринитом (утв. Приказом Минздравсоцразвития России от 22.11.2004 г. № 228).
11. Сулима В. В., Сулейманов С. Ш., Васильева М. М. Фармакоэкономическое обоснование включения воспроизведенных антигистаминных препаратов 2-го поколения в стандарт ведения больных с аллергическим ринитом / Доказательная медицина — основа современного здравоохранения. Ч. 2. — Хабаровск, 2006. — С. 146—149.
12. Bernstein D et. al. Placebo-controlled trial of ebastine 20 mg and 10 mg once daily vs loratadine 10 mg once daily in the treatment of seasonal allergic rhinitis (SAR) (abstract P301) // Allergy. — 1999: 54.
13. Davies R. J. // Clin Drug Invest. — 1998 Dec. — 16 (6). — P. 413—420.
14. Hampel F., Gillen M., Rohatagi S.S. et al. // J. Clin. Pharmacol. — Oct. 2002. — Vol. 42, No. 10. — P. 1097—1104.
15. Juniper E. F., Thompson A. K., Roberts J. N. // Allergy. — 2002. — Vol. 57. — P. 201—206.
16. Kirtsreesakul V., Naclerio R. M. // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. — 2004. — Vol. 4 (1). — P. 17—23.
17. Law A. W., Reed S. D., Sundy J. S. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. — 2003. — 111. — P. 296—300.
18. Ratner P., Falques M., Chuecos F. et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. — 2005. — 138. — P. 312—318.
19. Ratner P., Hampel F., Gispert Jr and J. // Methods Find Exp. Clin. Pharmacol. — 2003. — 25 (2). — P. 111—115.
20. Ratner P., Hampel F. J., Van Bavel J., Howland W. // Int. Arch. Allergy Immunol. — 2004. — 133. — P. 371—379.
21. Ratner P. H., Lim J. C., Georges G. C. // J. Allergy Clin. Immunol. — June 2000. — P. 1101 — 1107.
22. Simons F. E. R. // Ann. Allergy, Asthma Immunology. — 1996. — Vol. 77. — P. 337—340.
23. Simons F. E. R., Fraser T. G., Reggin J. D. et al. // Clin. Exp. Allergy. — 1996. — Vol. 26. — P. 1092—1097.
24. Thompson A. K., Juniper E., Meltzer E. // Ann. Allergy, Asthma Immunology. — 2000. — Vol. 85, No. 5. — P. 338—347.
25. Van Cauwenberge P., De Velder T., Sys L. // Expert Opinion Pharmacother. — 2004. — 5 (8). — P. 8.
26. Vuurman E. F., Van Veggel L. M., Uiterwijk M. M. // Ann. Allergy. — 1993. — V. 71. — P. 121 — 126.
27. http:\\www.medlux.ru
28. http:\\www.regmed.ru
