CC BY
20
Є
Клинико-экономическая целесообразность применения эртапенема для лечения пациентов с осложнёнными инфекциями мочeвыводящиx путей
А. С. КОЛБИН1, С. В. СИДОРЕНКО2, К. А. ЗАГОРОДНИКОВА1, В. Б. МУСАТОВ1, А. А. ЯКОВЛЕВ1
1 Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург
2 Научно-исследовательских институт детских инфекций, Санкт-Петербург
Clinical and Economic Expedience of Ertapenem Therapy of Complicated Urinary Tract Infection
A. S. KOLBIN, S. V. SIDORENKO, К. А. ZAGORODNIKOVA, V. B. MUSATOV, A. A. YAKOVLEV
St.Petersburg State University, St.Petersburg Research Institute of Children's Infections, St.Petersburg
В российски экономически условияx при помощи методов математического моделирования проведено клинико-экономическое исследование использования различный антибактериальный препаратов при лечении осложнённый инфекций мочевыводящиж путей (ОИМВП). Препаратами сравнения были эртапенем, цефтриаксон и левофлоксацин. Покачаны прямые затраты, иж структура, рассчитана эффективность затрат. Проведён альтернативный анализ и односторонний анализ чувствительности. Выявлено, что при осложнённый имфекция\ мочeвыводящиx путей, при который возбудителями являются Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и Proteus mirabilis, с клинико-экономическт позиций целесообразнее начинать лечение с цефтриаксона или эртапенема, а альтернативным средством может быть левофлоксацин. При оценке влияния приобретённой бактериальной антибиотикорезистентности на эффективность лечения (SIS модель) показано, что чувствительность бактериальный возбудителей к эртапенему соxpaняeтся значимо дольше, чем к цефтриаксону или левофлоксацину. Данный показатель может являться дополнительным обоснованием целесообразности применения эртапенема как стартовой терапии ОИМВП.
Ключевые CAoea: эртапенем, oслoжнённaя инфекция мoчeвывoдящux путей, фapмaкoэкoнoмuкa.
Clinical and economic investigation of various antibiotics use in the treatment of complicated urinary tract infection (CUTI) was performed under the Russian economic environment. The drugs of comparison were ertapenem, ceftriaxone and levofloxacin. Direct costs and their structure were shown, and the cost efficiency was calculated. Alternative analysis and one-side susceptibility analysis were performed. In complicated urinary tract infections when the major pathogens were Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae and Proteus mirabilis it was clinically and economically reasonable to start the treatment with ceftriaxone or ertapenem, while levofloxacin could be an alternative strategy. When the effects of the acquired resistance on the treatment effectiveness were evaluated (SIS model) it was shown that the pathogens susceptibility to ertapenem was preserved for a significantly longer time than that to ceftriaxone or levofloxacin (60 months). Such a parameter may serve as an additional evidence of the reasonable use of ertapenem as the starting treatment of CUTI.
Key words: ertapenem, complicated urinary tract infection, pharmacoeconomics.
Введение
Осложнённые инфекции мочевыводящих путей (ОИМВП) — одна из значимых клинических ситуаций для врача общей практики и важная составляющая работы нефролога и уролога [1—6]. Инфекции мочевыводящих путей считают осложнёнными при наличии анатомических аномалий или функциональных нарушений мочевыводящих путей, почечной паренхимы или заболеваний, усугубляющих их течение. Эта группа представлена крайне разнородными заболеваниями —
© Коллектив авторов, 2011
Адрес для корреспонденции: 199106 г. Санкт-Петербург, Васильевский остров, 21 линия, дом 8А. Санкт-Петербургский государственный университет
от тяжёлого острого пиелонефрита с явлениями обструкции и угрозой развития уросепсиса до ка-тетер-ассоциированных инфекций МВП [2—7]. К основным возбудителям ОИМВП относят представителей семейства Enterobacteriaceae, реже эти инфекции вызывают Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus spp. и Staphylococcus aureus [5—9].
Основу эмпирической терапии ОИМВП составляют фторхинолоны (ципрофлоксацин или левофлоксацин), достаточно широко применяют ингибиторозащищённые беталактамы, цефалос-порины II—III поколений (без противосинегной-ной активности), а также аминогликозиды. При неудаче стартовой эмпирической терапии или высоком риске синегнойной инфекции применя-
e
ют цефтазидим, ингибиторозащищённые уреи-допенициллины, карбапенемы, комбинации бе-талактамов с фторхинолонами или аминоглико-зидами [6—10]. Длительность такой терапии обычно составляет 1—2 недели, но при необходимости может продолжаться и до 3 недель. Таким образом, современные режимы лечения ОИМВП основаны либо на монотерапии, либо на применении комбинаций антибиотиков [11].
Фактором, существенно осложняющим рациональную антибактериальную терапию ОИМВП, стало распространение в последние годы энтеробактерий, обладающих различными механизмами устойчивости к антибиотикам. Речь идет об устойчивости к фторхинолонам и о продукции бета-лак-тамаз расширенного спектра (БЛРС), разрушающих цефалоспорины III—IV поколений и частично — защищённые пенициллины [12—14]. Наиболее надёжными средствами эмпирической терапии ОИМВП можно рассматривать карбапенемы, которые не чувствительны к действию БЛРС и не проявляют перекрестной устойчивости к фторхинолонам. В качестве аргумента против широкого применения карбапенемов обычно указывают на их способность к селекции устойчивости среди P.aeruginosa. Одним из представителей группы кар-бапенемных антибиотиков является эртапенем. В отличие от других карбапенемов (имипенема, ме-ропенема и дорипенема) эртапенем не обладает значимой активностью в отношении P.aeruginosa и других неферментирующих грамотрицательных бактерий, и, следовательно, не обладает селектирующим действием. К настоящему времени накоплен 5-летний опыт применения препарата, который назначают один раз в день в виде монотерапии, в том числе и при ОИМВП [15].
При выборе той или иной стратегии лечения (профилактика, диагностика) рекомендуется ориентироваться на данные фармакоэкономического анализа [16—18]. В связи с этим нами было проведено клинико-экономическое исследование применения эртапенема для лечения ОИМВП.
Материал и методы
Использовали общепринятую в Российской Федерации методику расчётов для клинико-экономического анализа, отражённую в отраслевых стандартах «Клинико-экономического исследования» (Общее положение ОСТ 91500.14.0001-2002) [15]. При проведении клинико-экономической оценки использовали два метода: описательный анализ и фармакоэкономиче-ский анализ [16, 17]. Под описательным анализом понимали метод определения стоимости болезни (cost of illness). При проведении фармакоэкономического анализа был применен анализ эффективности затрат (cost-effectiveness) с определением коэффициента CER (cost-effectiveness ratio), по формуле:
CER = ПЗ/ЭФ,
где CER — коэффициент «стоимость-эффект»; ПЗ — прямые затраты на терапию (в руб); ЭФ — эффективность лечения (в %).
При различиях в эффективности и стоимости одного из исследуемых режимов, по сравнению с другим режимом, был
проведён инкрементальный анализ (incremental cost-effectiveness ratios — ICERs). Данный анализ проводили для определения дополнительных затрат (по стоимости) для предотвращения 1 случая неэффективности терапии и/или 1 года сохраненной жизни [17, 18].
Стоимость лечения. ПЗ включали: клинико-лабораторные процедуры, проведённые при постановке диагноза ОИМВП; затраты на антибиотики при лечении ОИМВП; затраты на введение антибиотиков. При диагностике ОИМВП в ПЗ учитывали: консультации специалистов (клинического микробиолога, клинического фармаколога); ультразвуковые исследования (УЗИ) почек, органов брюшной полости; посевы крови, мочи и пр. Затраты на приобретение антибиотиков и других лекарственных средств были оценены на основании данных «Фарминдекс» [19]. При составлении ПЗ на одно введение антибиотика, помимо его цены из расчёта средней суточной дозы, также учитывали ПЗ на растворы, системы, катетеры и перевязочный материал.
Эффективность лечения. Основными показателями эффективности лечения ОИМВП были: 1) частота успеха лечения на фоне применения различных режимов антимикробной терапии; 2) предупреждение развития осложнений, приводящих к оперативному вмешательству, госпитализации в отделения реанимации или интенсивной терапии (ОРИТ) или развитию суперинфекции; 3) предупреждение развития приобретённой бактериальной резистентности; 4) выживаемость (число сохранённых лет жизни) [1—10].
Анализ данных клинических исследований. С целью получения данных клинических исследований для построения моделей был проведён систематический анализ литературы. Анализу были подвергнуты клинические исследования, касающиеся использования антибиотиков у пациентов с ОИМВП, находящихся на стационарном лечении вне ОРИТ. Использовали базы данных «Medline» (с 1966 по май 2010 гг.), Cochrane Controlled Trials Register, Cochrane Review (опубликованных к маю 2010 г.), базу данных клинических исследований clinical trials.gov. При проведении поиска использовали следующие ключевые слова: ertapenem, complicated urinary tract infection, microbial resistance с ограничением по следующим критериям: randomized clinical trial, humans, hospital в ряде случаев — clinical recommendations.
Критерии включения/исключения. В анализ вошли клинические исследования по лечению ОИМВП у взрослых пациентов, проходящих стационарное лечение вне ОРИТ. В анализ не вошли исследования по лечению пациентов с ОИМВП, находящихся в условиях ОРИТ, а также у детей и беременных.
Анализируемые данные. Для последующего систематического анализа в базу данных вносили следующие параметры клинических исследований: дизайн; количество исследуемых пациентов; используемые лекарственные средства; показания к использованию; доза; длительность приёма; критерии эффективности использования; смертность; выживаемость; частота развития осложнений в связи с неэффективностью проводимой антибактериальной терапии. Данные были классифицированы с позиций доказательной медицины. Применяли классификацию категорий надежности доказательств, используемую Формулярным комитетом Российской академии медицинских наук (РАМН) и Российской системой стандартизации в здравоохранении, согласно которой доказательства убедительны (шкала «А»), согласно однозначным результатам с низкой вероятностью ошибок, полученным в больших рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) и/или при проведении мета-анализа. Основные клинические исследования, выбранные для построения моделей, соответствующие шкале «А», приведены в табл. 1.
При построении «модели анализа решений» была использована медиана полученных данных. Для построения моделей брали только те препараты, которые были зарегистрированы на начало 2010 г. в РФ и для которых были доступны данные по чувствительности микроорганизмов в РФ — эрта-
e
Таблица 1. Основные клинические исследования по применению антибиотиков при ОИМВП, соответствующие шкале «А»
Автор, год Антибиотики Количество пациентов Ссылка
W. G. Wells и соавт., 2004 Эртапенем 473 [9]
Цефтриаксон 377
J. Peterson и соавт., 2008 Левофлоксацин 543 [20]
Ципрофлоксацин 559
K. S. Naber и соавт., 2004 Гатифлоксацин 200 274 [21]
Гатифлоксацин 400 280
Ципрофлоксацин 269
Таблица 2. Источники данных для прогнозирования микробиологической эффективности терапии в связи с развитием ОИМВП
Возбудитель Вероятность выделения в исследованиях Вероятность бактериологической неэффективности в исследованиях Вероятность резистентности в РФ Ссылка
Эртапенем
Escherichia coli 0,69 0,07 Нет данных [9, 22]
Klebsiella pneumoniae 0,09 0,14 Нет данных [9, 22]
Proteus mirabilis 0,03 0,25 Нет данных [9, 22]
Цефтриаксон
Escherichia coli 0,64 0,07 0,03 [9, 22]
Klebsiella pneumoniae 0,10 0,04 0,17 [9, 22]
Proteus mirabilis 0,03 0,12 0,18 [9, 22]
Левофлоксацин
Escherichia coli Нет данных 0,2 0,16 [19, 22]
Klebsiella pneumoniae Нет данных Нет данных 0,21 [19, 22]
Proteus mirabilis Нет данных Нет данных 0,18 [19, 22]
пенем, цефтриаксон, ципрофлоксацин, левофлоксацин и ме-ропенем.
Бактериальная резистентность. Основные возбудители ОИМВП представлены в табл. 2, в которой также приведены данные о вероятности бактериологической неэффективности антибиотиков, исходя из результатов международных клинических исследований. Полученные различия в вероятности неэффективности, скорее всего, связаны с продукцией возбудителями ОИМВП бета-лактамаз расширенного спектра. Данные о вероятности бактериологической неэффективности антибиотиков в клинике по РФ отсутствуют. В качестве показателя, характеризующего такую вероятность, использованы ограниченные данные о распространении ан-тибиотикорезистентности среди возбудителей внебольнич-ных инфекций МВП.
Структура модели. При построении «модели анализа решений» были использованы рекомендации Международного общества фармакоэкономических исследований (КРОК, 2002) [23]. Моделирование начинали с выбора антибактериальной терапии (рис. 1). Средством стартовой терапии ОИМВП был эртапенем (внутривенно в дозе 1 г в сутки в течение 3 дней с дальнейшим переходом на ципрофлоксацин перорально). Средством сравнения была стандартная терапия цефтриаксоном (внутривенно в дозе 1 г в сутки в течение 3 дней с дальнейшим переходом на приём ципрофлоксацина перорально). Альтернативным средством сравнения была терапия левофлоксацином (внутривенно в дозе 1 г в сутки в течение 5 дней). При неэффективности терапии пациенты могли получить альтернативный антибиотик — меропенем (внутривенно в дозе 1 г каждые 8 ч) [8]. Пациенты, получающие альтернативный антибиотик, были подвержены риску летального исхода из-за ОИМВП. Учитывали, что эффективность антибиотиков могла быть различной в зависимости от чувствительности микроорганизмов и формирования приобретённой резис-
тентности. Пациенты получали антибиотики в целом 10— 14 дней, из них 3 дня — внутривенно, остальное время — перорально. В случае левофлоксацина — 5 дней. Если лечение было неэффективно, то пациенту проводили смену антибиотика. При этом была смоделирована ситуация, когда больной получал меропенем внутривенно по 1 г каждые 8 ч в течение 3 дней, а затем ципрофлоксацин по 500 мг 2 раза в сутки перорально до нормализации микробиологических и лабораторных показателей в течение 48—72 ч.
Источники данных для математического моделирования. Оценочная модель определяла вероятность развития тех или иных событий и вероятность каждого исхода. Все параметры для моделей и источники данных приведены в табл. 3.
Анализ
Основной сценарий. Стоимость болезни была оценена для каждой стратегии лечения. Если менее дорогостоящая стратегия также более эффективна, то это была «доминирующая» альтернатива. Если более дорогая альтернатива была также более эффективна (ЭФ1>ЭФ2) или дороже (П31>П32), то была проведен инкрементальный анализ путем расчёта инкрементального коэффициента стоимость-эффективность (1СЕК). Если менее дорогостоящая стратегия была также более эффективной, то она была «доминирующей», и коэффициент эффективности затрат не вычислялся. Если более дорогое лечение было также более эффективным, то коэффициент эффективности был вычислен как отношение возрастающей стоимости к возрастающей эффективности [16—18].
Альтернативный сценарий. Был проведён альтернативный сценарий, в котором стоимость препаратов стартовой терапии (в сутки) была равноценной. При этом за основу была взята минимальная стоимость.
Анализ чувствительности. Были проведены многократные односторонние исследования чувствительности с целью проверки стабильности полученных результатов основного сце-
e
Рис. 1. Модель анализа решений для фармакоэкономической оценки лечения ОИМВП.
Таблица 3. Показатели и источники данных для клинико-экономической оценки лечения ОИМВП
Параметры модели
Оценка показателя
Источник данных (ссылка)
-е
Вероятность эффективности стартовой терапии: эртапенем цефтриаксон левофлоксацин Продолжительность терапии, дни: эртапенем цефтриаксон левофлоксацин ципрофлоксацин Вероятность рецидива на 4-й неделе: эртапенем левофлоксацин цефтриаксон
Вероятность эффективности терапии второй линии: меропенем Вероятность рецидива на 4-й неделе: меропенем Стоимость, руб.
Стоимость антибиотика (в сутки), руб.: эртапенем
цефтриаксон внутривенно левофлоксацин внутривенно ципрофлоксацин per os меропенем внутривенно левофлоксацин 750 мг перорально Коэффициент дисконтирования, %
0,90
0,92
0,88
3
4
5 10
0,08
0,08
0,07
0,99
0,04
1788,25
462
2759
186
5538
364
5
[9]
[9]
[20]
[9]
[9]
[20]
[20]
[9]
[9]
[8]
[8]
[19]
[19]
[19]
[19]
[19]
[19]
[16]
нария по отношению к изменениям таких ключевых параметров, как эффективность лечения, смертность, финансовые затраты. Это проводилось путём изменения параметров (в отдельности) от 75 до 125% их ценностей от полученного результата с целью вычисления рентабельности.
Модель «восприимчивый — заражённый — восприимчивый» (818-тобе1). Для оценки влияния приобретённой бактериальной резистентности к эртапенему и препаратам сравнения на эффективность лечения ОИМВП была использована модель «восприимчивый — заражённый — восприимчивый»
О
е
Таблица 4. Лечебно-диагностические процедуры при ОИМВП
Показатель Стоимость, руб.* Средняя частота
Койко-день при ОИМВП 3225 4
Консультации специалистов (клинического фармаколога, клинического микробиолога) 170 1
Микроскопия и посев мочи 120 2
Микроскопия и посев крови на среды 1000 2
Ультразвуковое исследование почек 599 1
Рентгенография почек 437 1
Инфузионная терапия 732 4
Примечание. * - усреднённые показатели Российской Федерации по данным поисковых систем, в том числе, прайс-лист, Городской клинической больницы им. С. П. Боткина, Москва.
(818-шоёе1) [24]. Результатом расчётов по данной модели были помесячные изменения в чувствительности бактерий к антибиотикам, как функция от распределения предписанных антибиотиков (т. е. выбора стратегии лечения), исходной резистентности (1-М=0), естественной скорости отмирания бактерий (под действием факторов защиты хозяина) и скорости отмирания при лечении антибиотиками. Следует отметить, что эта формула предполагает, что скорость повышения резистентности больше выражена в случае, если исходная резистентность не слишком высока и не слишком низка. Согласно математическим расчётам авторов данной модели, показатели скорости естественного отмирания бактерий и скорости отмирания при лечении антибиотиками не изменяются во времени и одинаковы для всех антибиотиков [24].
Зависимость эффективности лечения от чувствительности к антибиотикам возбудителей в разные периоды времени определяется по формуле:
рвиееевв^ = (№( / И'о) рвиееевво
где рэиссеззо — доля заражённых пациентов, успешно вылеченных согласно клиническим критериям с помощью антибиотика 1 в момент времени 1 = 0 (исходная эффективность); рэшх^ — доля заражённых пациентов, успешно вылеченных согласно клиническим критериям с помощью антибиотика 1 за 1-й (1-й, 2-й....) месяц; "0 — чувствительность в момент времени 0; — чувствительность штаммов
к антибиотикам в момент времени 1 [24]. Были последовательно проведены два вида анализа: 1) анализ базового сценария, с учётом данных о резистентности; 2) анализ альтернативного сценария.
Результаты и обсуждение
Основной анализ. Суммарные ПЗ в случае стратегии лечения левофлоксацином были оценены как наиболее высокие (40 679 руб.) по сравнению с эртапенемом (38 516 руб.) и цефтриаксо-ном (33 812 руб.). Структура ПЗ на стационар составляла большую часть от общих ПЗ, а именно от 63 до 90%. В ПЗ на стационар учитывали затраты на койко-день при ОИМВП, консультации специалистов, анализы, обследования (табл. 4). ПЗ на лекарства включали в себя ПЗ на эртапенем, цефтриаксон, левофлоксацин, ципрофлок-
Таблица 5. СЕК при лечении ОИМВП
Рис. 2. Соотношение эффективности и затрат в расчёте на одного пациента.
сацин и меропенем. При этом ПЗ на лекарства в случае стратегии лечения левофлоксацином были на 49% больше, чем ПЗ на лекарства в случае стратегии лечения эртапенемом. Разница ПЗ на лекарства между монотерапией эртапенемом и цефтриаксоном составила 55%. Показатель эффективности затрат (СЕЯ), в расчёте на одного пациента, представлен на рис. 2.
Как видно из представленных на рис. 2 данных, стратегия лечения ОИМВП цефтриаксоном доминировала над стратегией применения эртапенема (она была дешевле, а эффективность практически одинакова). При сравнении стратегии применения эртапенема и левофлоксацина, последний был дороже при практически одинаковой эффективности. В табл. 5 приведены данные по стоимости, частоте эффективного лечения (без осложнений), которые использовали для оценки СЕЯ.
Суммарные ПЗ, руб. Прирост, руб. Эффективность Повышение эффективности Анализ результата 1СЕЯ
Стратегия I
Эртапенем 38 516,07 4 704,41 0,93 0 Доминируемая стратегия
Цефтриаксон 33 811,66 0 0,93 0 Доминирующая стратегия
Стратегия II
Эртапенем 38 516,07 0 0,93 0 Доминирующая стратегия
Левофлоксацин 40 679,11 2 163,03 0,93 0 Доминируемая стратегия
О
Є
Рис. 3. Динамика изменений уровня резистентности возбудителей при ОИМВП при сравнении эртапенема и цефтриаксона.
Рис. 4. Динамика изменений уровня резистентности возбудителей при ОИМВП при сравнении эртапенема и левофлоксацина
Как видно из представленных в табл. 5 данных, цефтриаксон доминировал над эртапенемом в связи с меньшими ПЗ на лекарства. При применении стратегии с эртапенемом в сравнении с левофлоксацином эртапенем доминировал над левофлоксацином, так как был более дешевым при одинаковой эффективности.
Для оценки влияния приобретённой резистентности на эффективность лечения ОИМВП были использованы результаты модели «восприимчи-
вый — зараженный — восприимчивый» (SIS-model). При моделировании было принято, что наиболее частыми возбудителями
ОИМВП являются
Escherichia coli (в диапазоне от 64 до 69%), Klebsiella pneumoniae (9—10%), Proteus mirabilis (3%), а вероятность распространения среди них устойчивости колеблется в диапазоне от 4 до 25% в зависимости от возбудителя (см. табл. 2).
Анализ SIS модели при ОИМВП представлен на рис. 3—4, где отображены ежемесячные изменения уровня резистентности, а также эффективности препаратов.
Как видно из представленных на рис. 3 данных, при лечении ОИМВП, чувствительность к эртапене-му бактериальных возбудителей сохраняется дольше, чем к цефтриаксону (в течение 60 месяцев). Различия были не выраженны. При этом прослеживается прямая зависимость между сохранением чувствительности и эффективностью лечения ОИМВП. Обращает на себя внимание тот факт, что чувствительность в процентном соотношении выше, чем клиническая эффективность. Исходные параметры для модели SIS при лечении ОИМВП приведены в табл. 6.
Как видно из представленных на рис. 4 данных, при лечении ОИМВП, чувствительность к эртапенему бактериальных возбудителей сохраняется значимо дольше, чем к левофлоксацину (в течение 60 месяцев). Обращает на себя внимание тот факт, что чувствительность в процентном соотношении выше, чем клиническая эффективность. Исходные параметры для модели SIS при лечении ОИМВП приведены в табл. 7.
Таблица 6. Параметры для модели SIS при лечении ОИМВП эртапенемом или цефтриаксоном
Антибиотик h r po 1-wo
Эртапенем 0,137 0,103 0,9 (0,B55;0,945) 1-(0,901/0,984)
Цефтриаксон 0,137 0,103 0,92 (0,В74;0,9бб) 1-(0,890/0,984)
Примечание. Здесь и в табл. 7: И - скорость эрадикации бактерии в присутствии антибиотика; г - скорость спонтанной эрадикации; р0 - исходная эффективность; (1^0) - исходная устойчивость бактерий.
О
Таблица 7. Параметры для модели Б!Б при лечении ОИМВП эртапенемом или левофлоксацином
Антибиотик И г р0 1-и0
Эртапенем 0,137 0,103 0,9 (0,855;0,945) 1-(0,901/0,984)
Левофлоксацин 0,137 0,103 0,88 (0,836;0,924) 1-(0,883/0,984)
Таблица 8. СЕК при лечении ОИМВП эртапенемом или цефтриаксоном при альтернативном сценарии
Стратегия Суммарные ПЗ, руб. Прирост, руб. Эффективность Повышение эффективности Анализ результата 1СЕЯ
Эртапенем 34 537,32 725,66 0,927 0 Доминируемая стратегия
Цефтриаксон 33 811,66 0 0,935 0,008 Доминирующая стратегия
Таблица 9. СЕК при лечении ОИМВП эртапенемом или левофлоксацином при альтернативном сценарии
Стратегия Суммарные ПЗ, руб. Прирост, руб. Эффективность Повышение эффективности Анализ результата 1СЕЯ
Эртапенем 34 537,32 Левофлоксацин 33 788,11 749,22 0 0,927 0,928 0 Доминируемая стратегия 0,001 Доминирующая стратегия
Альтернативный сценарий. Был рассмотрен случай, когда стоимость лечения ОИМВП (в сутки) эртапенемом, цефтриаксоном или левофлоксацином была одинакова и приравнена к стоимости терапии цефтриаксоном, как наиболее низкой.
Как видно из представленных в табл. 8—9 данных, применение эртапенема, цефтриаксона или левофлоксацина было сравнимым с позиции СЕК.
Анализ чувствительности. Односторонний анализ чувствительности таких показателей, как эффективность и стоимость препаратов, показал, что эффективность затрат наиболее чувствительна к изменению уровня эффективности препарата. Односторонний анализ также показал, что при отклонении параметров результаты и выводы, полученные в ходе основного сценария, сохраняются.
Впервые в российских экономических условиях при помощи методов математического моделирования было проведено клинико-экономическое исследование использования эртапенема при лечении осложнённых инфекций мочевыделительных путей. Под ИМВП понимали разнородные заболевания — от тяжёлого острого пиелонефрита с явлениями обструкции и угрозой развития уросепсиса до катетер-ассоциирован-ных инфекций МВП. Была рассчитана суммарная стоимость, включающая стоимость лечения инфекций, с учётом таких показателей, как эффективность лечения и вероятность связанной с инфекцией смерти (атрибутивная летальность) в каждой группе лечения. Критериями эффективности терапии бактериальных инфекций были также предупреждение развития осложнений, приведших к оперативному вмешательству, госпитализации в ОРИТ (или развитию суперинфекции) и предупреждение развития вторичной бактериальной резистентности.
После проведения систематического анализа литературы была предложена модель исследования. Средством стартовой терапии ОИМВП был эртапенем с дальнейшим переходом на ци-
профлоксацин. Средствами стартовой терапии сравнения были цефтриаксон с дальнейшим переходом на приём ципрофлоксацина или левофлоксацин. Альтернативным средством сравнения был левофлоксацин. Также было учтено, что успех терапии каждым из рассматриваемых антибиотиков может изменяться со временем в связи с формированием приобретённой антиби-отикорезистентности возбудителя. Для выявления наиболее значимых показателей был рассмотрен альтернативный сценарий, в котором стоимость препаратов стартовой терапии (в сутки) была равноценной по минимальному лекарству. Чтобы оценить степень неточности результатов, был проведён детерминистический односторонний анализ чувствительности. Для оценки влияния приобретённой бактериальной резистентности на эффективность лечения ОИМВП были использованы результаты модели «восприимчивый — заражённый — восприимчивый» (818-шоёе1) для эртапенема и сравниваемых антибиотиков.
В результате анализа было показано, что структура ПЗ на стационар составляла большую часть от общих затрат — от 63 и 90%. Затраты на лечение ОИМВП левофлоксацином были оценены как наиболее высокие (40 679 руб.) по сравнению с цефтриаксоном (33 812 руб.) и эртапенемом (38 516 руб.). При оценке эффективности лечения ОИМПВ было показано, что все стратегии сравнимы. Их эффективность находилась в пределах от 92 до 93%. При анализе эффективности затрат было показано, что стратегия лечения ОИМВП цефтриаксоном доминировала над эртапенемом. При применении стратегии с эртапенемом в сравнении с левофлоксацином эртапенем доминировал над левофлоксацином, так как был более дешевым при одинаковой эффективности. Анализ 818 модели показал, что чувствительность бактериальных возбудителей к эртапе-нему сохраняется значимо дольше, чем к
e
цефтриаксону и левофлоксацину (в течение 60 месяцев). Данный показатель может оправдать целесообразность применения эртапенема при лечении ОИМВП. При анализе альтернативного сценария, когда стоимость лечения ОИМВП (в сутки) эртапенемом, цефтриаксоном или левофлоксаци-ном была одинакова и приравнена к стоимости цефтриаксона как наиболее низкой было показано, что применение эртапенема, цефтриаксона или левофлоксацина практически одинаково с точки зрения CER. Односторонний анализ чувствительности таких показателей, как эффективность и стоимость препаратов показал, что эффективность затрат наиболее чувствительна к изменению уровня эффективности препарата. Односторонний анализ также показал, что при отклонении параметров результаты и выводы, полученные при анализе основного сценария, сохраняются.
Настоящие выводы основаны на «предварительных допущениях (conservative assump-
ЛИТЕРАТУРА
1. Перепанова Т. С. Комплексное лечение и профилактика госпитальной инфекции мочевых путей: Дис. ... док. мед. наук. М.: 1996.
2. Синякова Л. А. Гнойный пиелонефрит (современная диагностика и лечение): Дисс. ... докт. мед. наук. М.: 2002.
3. Falagas M. E., Gorbach S. L. Practice guidelines: urianry tract infections. Infect Dis Clin Pract 1995; 4: 4: 241—256.
4. Hermanides H. S., Hulscher M. E., Schouten J. A. et al. Development of quality indicators for the antibiotic treatment of complicated urinary tract infections: a first step to measure and improve care. Clin Infect Dis 2008; 46: 5: 703—711.
5. Caron F. Diagnosis and treatment of community-acquired urinary tract infections in adults: what has changed. Comments on the 2008 guidelines of the French Health Products Safety Agency (AFSSAPS). Presse Med 2010; 39: 1: 42—48.
6. Nicolle L. AMMI Canada Guidelines Committee. Complicated urinary tract infection in adults. Can J Infect Dis Med Microbiol 2005; 16: 6: 349—360.
7. Naber K. G, Bergman B., Bishop M. C. et al. EAU guidelines for the management of urinary tract infections and male genital tract infections. Eur Urol 2001; 40: 576—588.
8. The Sanford guide to antimicrobial therapy. Gilbert D. N., Moellering R. C., Epiopoulos G. M., Sande M. A. Eds. / USA, 2010.
9. Wells W. G, Woods G. L., Jiang Q. et al. Treatment of complicated urinary tract infection in adults: combined analysis of two randomized, double-blind, multicentre trials comparing ertapenem and ceftriaxone followed by appropriate oral therapy. JAC 2004; 53: S2: ii67—ii74.
10. Wagenlehner F. M. E., Naber K. G. Current challenges in the treatment of complicated urinary tract infections and prostatitis. Clin Microbiol Infect 2006; 12: S3: 67—80.
11. Grabe M, Bishop M. C., Bjerklund-Johansen T. E. et al. Guidelines on urological infections. Wagenlehner 2009.
12. Spellberg B, Guidos R., Gilbert D. et al. The epidemic of antibiotic-resistant infections: a call to action for the medical community from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008; 46: 2: 155—164.
tions)» и на результатах моделирования чувствительности.
Выводы
1. При осложнённых инфекциях мочевыводящих путей, когда основными возбудителями являются Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и Proteus Mirabilis, с клинико-экономических позиций целесообразнее начинать лечение с цефтриаксона или эртапенема, а средством альтернативы может быть левофлоксацин.
2. При оценке влияния приобретённой бактериальной резистентности на эффективность лечения (SIS модель) показано, что чувствительность бактериальных возбудителей к эртапенему сохраняется значимо дольше, чем к цефтриаксону или левофлоксацину (в течение 60 месяцев). Данный показатель может являться дополнительным обснованием целесообразности применения эртапенема при стартовом лечении ОИМВП.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
Macgowan A. P. BSAC Working Parties on Resistance Surveillance. Clinical implications of antimicrobial resistance for therapy. J Antimicrob Chemother 2008; 62: Suppl 2: ii105—14.
Состояние антибиотикорезистентности в России (www.antibiotic.ru). Burkhardt O., Derendorf H., Welte T. Ertapenem: the new carbapenem 5 years after first FDA licensing for clinical practice. Expert Opin. Pharmacother 2007; 8: 2: 237—256.
Система стандартизации в здравоохранении Российской Федерации. Отраслевой стандарт клинико-экономического исследования. Общие положения 91500.14.0001-2002. Министерство Здравоохранения Российской Федерации. Приказ от 27 мая 2002 года № 163. Walley T., Haycox A., Boland A. (Eds.). Pharmacoeconomics. Elsevier Health Sciences, 2004.
Cost-effectiveness in Health and Medicine. Gold M. R., Siegel J. E., Russell L. B., Weinstein M. C. Eds. / New York: Oxford University Press. 1996
Бюллетень для оптовых покупателей и поставщиков медикаментов «Фармин-декс». (www.pharmindex.ru).
Peterson J., Kaul S., Khashab M. et al. A double-blind, randomized comparison of levofloxacin 750 mg once-daily for five days with ciprofloxacin 400/500 mg twice-daily for 10 days for the treatment of complicated urinary tract infections and acute pyelonephritis. Urology 2008; 71: 17—22.
Naber K. G., Bartnicki A., Bischoff W. et al. Gatifloxacin 200 mg or 400 mg once daily is as effective as ciprofloxacin 500 mg twice daily for the treatment of patients with acute pyelonephritis or complicated urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents 2004 Mar; 23: Suppl 1: S41—53. Sidorenko S. V., Ivanov D. V. Results of the study on antibiotic resistance emergence among pathogens of community-acquired urinary tract infections in Moscow. Phase I. Antibiot Khimioter 2005, 50: 3—10. Weinstein M., O'Brien B., Hornberger J. et al. Principles of good practice of decision analytic modeling in health care evaluation: Report of the ISPOR Task Force on Good Research Practices-Modeling Studies.Value Health 2003; 6: 9—17.
Laxminarayan R., Brown G. M. Economics of antibiotic resistance: a theory of optimal use. J Environ Econ Manage 2001; 42: 183—206.
