CC BY
0
DOI: https://doi.org/10.17650/1726-9776-2023-19-4-104-113
Клинико-экономическая эффективность использования иммунотерапевтических препаратов у пациентов с уротелиальным раком в условиях системы здравоохранения России
BY 4.0
И.С. Крысанов1, 2, Е.В. Макарова2, Д.В. Куркин2, В.Ю. Ермакова3
ФГБОУ ВО «Российский биотехнологический университет»; Россия, 125080 Москва, Волоколамское шоссе, 11; 2ФГБОУВО «Российский университет медицины» Минздрава России; Россия, 127473 Москва, Делегатская ул., 20/1; 3ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); Россия, 119435Москва, ул. Большая Пироговская, 2, стр. 4
Контакты: Иван Сергеевич Крысанов krysanov-ivan@mail.ru
Цель исследования - провести фармакоэкономическую оценку применения схем химиотерапии GC (гемцитабин, цисплатин) и GemCarbo (гемцитабин, карбоплатин) в сравнении с использованием иммунотерапевтических препаратов атезолизумаба, пембролизумаба или авелумаба у пациентов с местно-распространенным или метастатическим уротелиальным раком.
Материалы и методы. Проведены фармакоэкономический анализ «затраты-эффективность», анализ чувствительности к изменениям исходных параметров модели.
Результаты. Анализ данных литературы позволяет сделать вывод о лучшей клинической эффективности и безопасности иммунотерапевтических препаратов в сравнении с химиотерапией у пациентов с уротелиальным раком. Затраты на лекарственные препараты были значительно ниже для платиносодержащей химиотерапии (103 625,61 руб. для GC и 88 733,63 руб. для GemCarbo) в сравнении с курсом иммунотерапии (950 092,39 руб. для атезолизумаба, 953 340,21 руб. для пембролизумаба, 1 328 999,43 руб. для GC + авелумаб). Однако стоимость лечения осложнений, ™ возникающих на фоне платиносодержащей химиотерапии, более чем в 20 раз превосходила стоимость лечения
^ осложнений при применении иммунотерапии: 578 853,02 руб. против 15 336,78-26 994,52 руб.). Анализ «затраты-
* эффективность» показал преимущество атезолизумаба, для которого коэффициент затраты-эффективность соста-
сч вил 53 230,69 руб. на 1 мес жизни пациента. Атезолизумаб оказался выгодней стандартной химиотерапии 1-й линии
сЗ GC на 10 671,80 руб., а также курсов иммунотерапии с применением пембролизумаба на 9697,57 руб. и GC + авелу-
маб на 10 824,66 руб. Наибольшие затраты были характерны для курса химиотерапии GemCarbo - на 18 522,82 руб. выше, чем для атезолизумаба. Анализ чувствительности, проведенный в отношении коэффициента затраты-эффективность, продемонстрировал устойчивость разработанной модели к увеличению стоимости курса с атезолизумабом в до +18 % и снижению общей выживаемости при применении этого курса до -15 %.
Заключение. Атезолизумаб является клинически эффективной и экономически оправданной опцией для терапии ос взрослых пациентов с местно-распространенным или метастатическим уротелиальным раком с экспрессией PD-L1
о >5 % в рамках системы здравоохранения России.
св
u
со
Ключевые слова: уротелиальный рак, атезолизумаб, пембролизумаб, авелумаб, карбоплатин, гемцитамин, иммунотерапия
Для цитирования: Крысанов И.С., Макарова Е.В., Куркин Д.В., Ермакова В.Ю. Клинико-экономическая эффективность использования иммунотерапевтических препаратов у пациентов с уротелиальным раком в условиях системы здравоохранения России. Онкоурология 2023;19(4):104-13. Э01: https://doi.org/10.17650/1726-9776-2023-19-4-
104-113
JN
it -
Clinical and economic effectiveness of using immunotherapeutic drugs in patients with urothelial carcinoma in the healthcare system of the Russian Federation
I.S.Krysanov1'2, E.V.Makarova2, D.V. Kurkin2, V.Yu. Ermakova3
1Russian Biotechnological University; 11 Volokolamskoe Shosse, Moscow 125080, Russia;
2Russian University of Medicine, Ministry of Health of Russia; 20/1 Delegatskaya St., Moscow 127473, Russia;
3I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University); Build. 4, 2 Bol'shaya
Pirogovskaya St., Moscow 119435, Russia
Contacts: Ivan Sergeevich Krysanov krysanov-ivan@mail.ru
Aim. To perform pharmacoeconomic evaluation of chemotherapy schemes GC (gemcitabine, cispLatin) and GemCarbo (gemcitabine, carboplatin) in comparison with immunotherapy drugs atezolizumab, pembrolizumab or avelumab in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma.
Materials and methods. Pharmacoeconomic cost-effectiveness analysis, sensitivity analysis in context of changes of initial model parameters were performed.
Results. Literature data analysis allows to make a conclusion of better clinical effectiveness and safety of immunotherapy drugs compared to chemotherapy in patients with urothelial carcinoma. Cost of medications was significantly lower for platinum-based chemotherapy (103,625.61 rubles for GC and 88,733.63 rubles for GemCarbo) compared to a course of immunotherapy (950,092.39 rubles for atezolizumab, 953,340.21 rubles for pembrolizumab, 1,328,999.43 rubles for GC + avelumab). However, the cost of treatment of complications arising during platinum-based chemotherapy was more than 20-fold higher than cost of treatment of immunotherapy complications: 578,853.02 rubles versus 15,336.7826,994.52 rubles). Cost-effectiveness analysis favored atezolizumab for which cost-effectiveness ratio was 53,230.69 rubles for 1 month of patient's life. Atezolizumab had better value than standard 1st line GC chemotherapy by 10,671.80 rubles, as well as immunotherapy courses using pembrolizumab by 9,697.57 rubles and GC + avelumab by 10,824.66 rubles. The highest costs were observed for GemCarbo chemotherapy course: it is 18,522.82 rubles more expensive than atezolizumab course. Sensitivity analysis performed for the cost-effectiveness ratio showed stability of the developed model in regards to increased cost of atezolizumab course up to +18 % and decrease in overall survival with this course up to -15 %. Conclusion. Atezolizumab is a clinically effective and economically justified option for treatment of adults with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma and PD-L1 expression >5 % in the healthcare system of the Russian Federation.
Keywords: urothelial carcinoma, atezolizumab, pembrolizumab, avelumab, carboplatin, gemcitabine, immunotherapy
For citation: Krysanov I.S., Makarova E.V., Kurkin D.V., Ermakova V.Yu. Clinical and economic effectiveness of using immunotherapeutic drugs in patients with urothelial carcinoma in the healthcare system of the Russian Federation. Onko-urologiya = Cancer Urology 2023;19(4):104-13. (In Russ.). DOI: https://doi.org/10.17650/1726-9776-2023-19-4-104-113
Введение
Уротелиальный рак (УР) верхних мочевыводящих путей — агрессивная опухоль. На момент установления диагноза у 7 % пациентов уже имеются метастазы, 60 % случаев УР верхних мочевыводящих путей представлены инвазивными формами, в то время как при раке мочевого пузыря инвазивные формы встречаются в 15—25 % случаев [1—3].
Химиотерапия (ХТ) 1-й линии на основе циспла-тина остается стандартом лечения пациентов с метастатическим УР, не имеющих противопоказаний [4, 5]. При этом у большинства больных со временем заболевание прогрессирует. В мае 2016 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) одобрило 5 иммунологических препаратов для применения у пациентов с рецидивирующим УР [6]. При этом 2 препарата (атезолизумаб, пембролизумаб) были одобрены в качестве 1-й линии терапии для па-
циентов, не имеющих возможности получить ХТ цис-платином. Эти лекарственные средства являются ингибиторами иммунных контрольных точек PD-1/PD-L1 (белок программируемой клеточной смерти 1/лиганд к рецептору программируемой клеточной смерти 1). Блокируя взаимодействие этих белков, препараты восстанавливают клеточные и гуморальные реакции, ассоциированные с противоопухолевым иммунитетом, таким образом подавляя онкогенез [7, 8].
Использование ХТ на основе цисплатина связано с высокой токсичностью у пациентов с УР, особенно при наличии сопутствующих заболеваний, снижающих способность переносить агрессивную терапию [9]. Таким образом, число кандидатов на ХТ в режиме GC (гемцитабин, цисплатин) оказывается ограниченным. По результатам клинических исследований можно утверждать, что для иммунотерапии характерно меньшее количество осложнений по сравнению с платино-содержащими режимами. Таким образом, ингибиторы
ео cv
«N «t
es
u е*
U
со cv
GC
+
Гемцитабин + карбоплатин / Gemcitabine + carboplatin
Стоимость лечения осложнений на фоне платиносодержащей химиотерапии / Cost of treatment of complications during platinum-based chemotherapy
Атезолизумаб / Atezolizumab
Пембролизумаб / Pembrolizumab
GC + авелумаб / GC + avelumab
+
+
+
+
+
Стоимость лечения осложнений
на фоне атезолизумаба / Costs of treatment of complications during atezolizumab therapy
Стоимость лечения осложнений
на фоне пембролизумаба / Costs of treatment of complications during pembrolizumab therapy
Стоимость лечения осложнений
на фоне GC + авелумаб / Costs of treatment of complications during GC + avelumab therapy
Модель подсчета прямых медицинских трат. GC — гемцитабин, цисплатин Model for calculation of direct medical costs. GC — gemcitabine, cisplatin
CO
cv
JN it
CS
PD-1/PD-L1 являются безопасной и эффективной альтернативой [10].
Иммунотерапия имеет ряд преимуществ и относится к дорогостоящему лечению, оказывающему большую финансовую нагрузку на бюджет здравоохранения [11]. Это подчеркивает необходимость проведения фармакоэкономического анализа разных вариантов терапии, прямых и непрямых трат для выработки стратегии лечения пациентов с УР в условиях системы здравоохранения России.
Цель исследования — провести фармакоэкономи-ческую оценку применения схемы ХТ GC и GemCarbo (гемцитабин, карбоплатин) в сравнении с использованием иммунотерапевтических препаратов атезоли-зумаба (ATZ), пембролизумаба (PEMB) или авелумаба (AVE) у пациентов с местно-распространенным или метастатическим УР с экспрессией PD-L1 >5 % в условиях системы здравоохранения России.
материалы и методы
Проведены фармакоэкономический анализ «за-траты—эффективность» [12], анализ чувствительности выбранной модели к изменению исходных параметров [13].
Для выполнения настоящего клинико-экономиче-ского анализа были построены модели лечения взрослых пациентов с местно-распространенным или метастатическим УР и экспрессией PD-L1 >5 % в условиях системы здравоохранения России. Построенные 5 моделей в числе прямых медицинских затрат учитывали затраты на лекарственную терапию, иммунологическую диагностику, лечение осложнений (см. рисунок).
Модели включали 5 наиболее распространенных вариантов терапии 1-й линии на основании российских и европейских практических рекомендаций [3, 4]. Медианы длительности лечения получены из данных крупных клинических исследований (табл. 1) [14—18].
u et
U
со cv
Таблица 1. Схемы лечения пациентов с уротелиальным раком Table 1. Treatment schemes for patients with urothelial carcinoma
Курс Международное непатентованное название Режим дозирования частота
Course Dosage regimen | Frequency
Химиотерапия Chemotherapy
GC Гемцитабин Gemcitabine 1000 мг/м2 внутривенно в 1, 8, 15-й дни 1000 mg/m2 intravenously on days 1, 8, 15 Цикл повторяют каждые 4 нед, медиана 4 цикла Cycle is repeated every 4 weeks, median 4 cycles
Цисплатин Cisplatin 70 мг/м2 внутривенно в 1(2)-й день 70 mg/m2 intravenously on day 1(2)
GemCarbo Гемцитабин Gemcitabine 1000 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни 1000 mg/m2 intravenously on days 1 and 8 Цикл повторяют каждые 3 нед, медиана 4 цикла
Карбоплатин Carboplatin AUC 4-5 в 1-й день AUC 4-5 on day 1 Cycle is repeated every 3 weeks, median 4 cycles
Окончание табл. 1 End of table 1
Курс Course Международное непатентованное название Режим дозирования частота
Dosage regimen Frequency
Immunotherapy
ATZ Атезолизумаб Atezolizumab 840 мг внутривенная инфузия или 1200 мг внутривенная инфузия 840 mg intravenous infusion or 1200 mg intravenous infusion Каждые 2—3 нед, медиана 3,0 мес Every 2—3 weeks, median 3.0 months
PEMB Пембролизумаб Pembrolizumab 200 мг внутривенная инфузия 200 mg intravenous infusion Каждые 3 нед, медиана 3,5 мес Every 3 weeks, median 3.5 months
Гемцитабин Gemcitabine 1000 мг/м2 внутривенно в 1, 8, 15-й дни 1000 mg/m2 intravenously on days 1, 8, 15 Цикл повторяют каждые 4 нед Cycle is repeated every 4 weeks
GC + AVE Цисплатин Cisplatin 70 мг/м2 внутривенно в 1(2)-й день 70 mg/m2 intravenously on day 1(2)
Авелумаб Avelumab 800 мг внутривенная инфузия 800 mg intravenous infusion Каждые 2 нед, после 4 циклов GC, до 24,9 нед Every 2 weeks, after 4 GC cycles, up to 24.9 weeks
Примечание. AUC — площадь под кривой зависимости концентрации свободного карбоплатина в плазме от времени. Note. AUC — area under the free carboplatin plasma concentration versus time curve.
Таблица 2. Цены на лекарственные химио- и иммунопрепараты Table 2. Prices of chemotherapy and immunotherapy drugs
(международное юпатещтаатое название) Форма выпуска Pharmaceutical form Цена, руб. Price, rubles Цена с учетом НДС и ТН, руб. Price with VAT and WP, rubles
Тецентрик® (атезолизумаб) Tecentriq® (atezolizumab) 1200 мг/20 мл флакон, № 1 1200 mg/20 mL vial, No. 1 215 930,09 за флакон 215,930.09 per vial 265 657,71 за флакон 265,657.71 per vial
Тецентрик® (атезолизумаб) Tecentriq® (atezolizumab) 840 мг/14 мл флакон, № 1 840 mg/14 mL vial, No. 1 151 151,06 за флакон 151,151.06 per vial 185 960,39 за флакон 185,960.39 per vial
Китруда® (пембролизумаб) Keytruda® (pembrolizumab) 25 мг/мл флакон 4 мл, № 1 25 mg/mL vial 4 mL, No. 1 154 977,50 за флакон 154,977.50 per vial 190 668,04 за флакон 190,668.04 per vial
Бавенсио® (авелумаб) Bavencio® (avelumab) 20 мг/мл флакон 10 мл, № 1 20 mg/mL vial 10 mL, No. 1 49 800,00 за флакон 49,800.00 per vial 61 268,69 за флакон 61,268.69 per vial
Гемцитабин Gemcitabine 10 мг/мл флакон 4 мл, № 1 10 mg/mL vial 4 mL, No. 1 3,62 за 1 мл 3.62 per 1 mL 4,45 за 1 мл 4.45 per 1 mL
Цисплатин Cisplatin 0,5 мг или 1,0 мг/мл флаконы разного объема 0.5 mg 05 1 mg/mL vials of varying volume 8,26 за 1 мл 8.26 per 1 mL 10,10 за 1 мл 10.10 per 1 mL
Карбоплатин Carboplatin 10 мг/мл флаконы разного объема 10 mg/mL vials of varying volume 6,70 за 1 мл 6.70 per 1 mL 8,26 за 1 мл 8.26 per 1 mL
со cv
JN êt
CS
U
et
U
CO
cv
Примечание. Источник цен — Государственный реестр лекарственных средств [19]. НДС — налог на добавленную стоимость; ТН — средневзвешенная предельная оптовая надбавка.
Note. Prices are taken from the State Register of Medicinal Remedies [19]. VAT — value added tax; WP — weighted average wholesale price.
Следующим этапом был проведен подсчет затрат на лекарственные препараты. Данные взяты из Государственного реестра лекарственных средств на февраль 2023 г. (табл. 2) [19].
Расчетная стоимость лабораторной диагностики экспрессии белка PD-L1 иммуногистохимическим методом с учетом расходных материалов и начисления заработной платы медицинскому персоналу составила 13 004,00 руб.
Для подсчета стоимости осложнений частота развития нежелательных явлений была взята из работ H.H. Sung и соавт., A.V Balar и соавт., J. Bellmunt и соавт., T. Powles и соавт. [17, 18, 20, 21]. Был выбран метод расчета стоимости 1 случая лечения (СС) на основании кли-нико-статистических групп (КСГ) согласно Методическим рекомендациям по способам оплаты медицинской помощи за счет средств обязательного медицинского страхования (от 26.01.2023) [22] по формуле:
СС = БС х КД х КЗКСГ х КУСмо + БС х КД* х КСПЛ,
где: БС (базовая ставка) — размер средней стоимости законченного случая; КД — коэффициент дифференциации; КЗКСГ — коэффициент затратоемкости по КСГ; КУСмо — коэффициент уровня медицинской организации, в которой был пролечен пациент; КСЛП — коэффициент сложности лечения пациента [22].
В рамках базовой программы обязательного медицинского страхования по профилю «онкология» (п. 4) БС равна 104 007,1 руб. Согласно рекомендациям фонда обязательного медицинского страхования, сумма была умножена на коэффициент 0,65 для круглосуточного стационара. Таким образом, БС составила 67 604,61 руб.
В табл. 3, 4 представлены расчеты затрат на лечение осложнений на фоне платиносодержащей химиотерапии и иммунотерапии.
Таблица 3. Стоимость лечения осложнений на фоне платиносодержащей химиотерапии Table 3. Cost of treatment of complications during platinum-based chemotherapy
CO
cv
JN it
CS
u <
u
со cv
Базовая ставка 67 604,62 руб.
Base rate 67,604.62 rubles
Всего 578 853,02 руб.
Total 578,853.02 rubles
Примечание. Здесь и в табл. 4: КСГ — клинико-статистическая группа. Note. Here and in table 4: CSG — clinical-statistical group.
Нежелательное явление частота, % Frequency, % коэффициент затратоемкости Input intensity ratio
CSG Уровень 1 Уровень 2 Уровень 3 Уровень 4 Уровень 1 Уровень 2 Уровень 3 Уровень 4
Grade l Grade 2 Grade З Grade 4 Grade l Grade 2 Grade З Grade 4
st05.001 Анемия Anaemia 49 27 5 0 0,94 0,94 5,32 5,32
st05.001 Лекопения Leukopenia 20 15 2 3 0,94 5,32 5,32 5,32
st05.001 Нейтропения Neutropenia 12 7 7 3 0,94 0,94 0,94 5,32
st05.001 Лимфопения Lymphopenia 14 39 22 3 0,94 0,94 0,94 5,32
st05.003 Тромобоцитопения Thrombopenia 19 0 0 2 4,5 4,5 4,5 4,5
st1S.001 Повышение уровня креатинина Increased creatinine level 19 9 0 0 1,66 1,82 1,82 1,82
st1S.001 Снижение клиренса креатинина Decreased creatinine clearance 25 35 4 0 1,66 1,82 1,82 1,82
st04.001 Тошнота Nausea 22 31 12 0 0 0,89 0,89 0,89
st04.002 Рвота Vomiting 19 15 14 0 2,01 2,01 2,01 2,01
st04.002 Диарея Diarrhea 9 3 2 0 2,01 2,01 2,01 2,01
Таблица 4. Стоимость лечения осложнений на фоне иммунотерапии Table 4. Cost of treatment of complications during platinum-based immunotherapy
КСГ Наименование КСГ Коэффициент Частота, % Стоимость на 1 пациента, руб.
CSG Frequency, %
..........""""*" Cost per 1 patient, rubles
Атезолизумаб Atezolizumab
st35.004 Другие болезни эндокринной системы, взрослые (гипотиреоз) Other disorders of the endocrine system, adults (hypothyroidism) 1,25 0,07 5915,40
st05.001 Анемии (уровень 1) Anaemias (grade 1) 0,94 0,05 3177,42
st05.003 Нарушения свертываемости крови Blood clotting disorders 4,5 0,03 9126,62
st27.004 Другие болезни органов пищеварения, взрослые Other disorders of the digestive organs 0,59 0,22 8775,08
Базовая ставка Base rate 67 604,615 руб. 67,604.615 rubles
Всего Total 26 994,52 руб. 26,994.52 rubles
Пембролизумаб
Pembrolizumab
st05.001 Анемии (уровень 1) Anaemias (grade 1) 0,94 0,22 13 980,63
st27.004 Другие болезни органов пищеварения, взрослые Other disorders of the digestive organs 0,59 0,034 1356,14
Базовая ставка Base rate 67 604,62 руб. 67,604.62 rubles
Всего Total 15 336,78 руб. 15,336.78 rubles
Авелумаб
Avelumab
st35.004 Другие болезни эндокринной системы, взрослые (гипотиреоз) Other disorders of the endocrine system, adults (hypothyroidism) 1,25 0,116 9802,66
st05.001 Анемии (уровень 1) Anaemias (grade 1) 0,94 0,11 6990,31
st27.004 Другие болезни органов пищеварения, взрослые Other disorders of the digestive organs 0,59 0,44 17 550,15
st30.005 Другие болезни, врожденные аномалии, повреждения мочевой системы и мужских половых органов Other disorders, congenital anomalies, injuries of the urinary system and male sex organs 0,64 0,172 7441,91
Базовая ставка Base rate 67 604,62 руб. 67,604.62 rubles
Всего Total 41 785,06 руб. 41,785.06 rubles
CO
cv
<N et
GS
U
ex и
со cv
Результаты
Анализ затрат. Затраты на ХТ были заметно ниже, чем на иммунотерапию. Не было значительной разницы между стоимостью 2 вариантов платиносодержащей ХТ. Стоимости курсов ATZ и PEMB были примерно равны. Курс AVE после 4 циклов GC оказался наиболее дорогим вариантом лечения (табл. 5).
Анализ «затраты—эффективность». В качестве критерия эффективности были выбраны показатели общей выживаемости (ОВ), полученные из результатов крупных
рандомизированных клинических исследований и мета-анализов [23]. При проведении анализа «затраты-эф-фективность» преимущество показал курс ATZ, для которого коэффициент затраты-эффективность составил 59 281,15 руб. на 1 мес жизни пациента. Таким образом, ATZ оказался выгодней стандартной ХТ 1-й линии GC на 4621,35 руб., а также курсов иммунотерапии PEMB на 3647,12 руб. и GC + AVE на 4774,20 руб. Наибольшие затраты были характерны для курса ХТ GemCarbo — на 12 502,36 руб. выше, чем для ATZ (табл. 6).
со cv
сч «t
GS
и
ex и
со CV
Таблица 5. Расчет прямых медицинских затрат на лечение пациентов с уротелиальным раком (цены в рублях с учетом налога на добавленную стоимость и средневзвешенной предельной оптовой надбавки)
Table 5. Calculation of direct medical costs for treatment ofpatients with urothelial carcinoma (prices in rubles taking into account value added tax and weighted average wholesale price)
Курс Стоимость лекарственного средства Стоимость лечения нежелательного явления Стоимость диагностики Прямые затраты Direct costs
Drug price Cost of adverse event treatment Cost of diagnostics
Химиотерапия
Chemotherapy
GC 103 625,61 578 853,02 - 682 478,64
GemCarbo 88 733,63 578 853,02 - 667 586,66
Иммунотерапия
Immunotherapy
Атезолизумаб Atezolizumab 950 092,39 26 994,52 13 004,0 1 102 629,36
Пембролизумаб Pembrolizumab 953 340,22 15 336,78 13 004,0 981 681,00
GC + авелумаб GC + avelumab 1 328 999,43 41 785,06 - 1 370 784,50
Примечание. Здесь и в табл. 6: GC — гемцитабин, цисплатин; GemCarbo — гемцитабин, карбоплатин. Note. Here and in table 6: GC — gemcitabine, cisplatin; GemCarbo — gemcitabine, carboplatin.
■
Таблица 6. Анализ «затраты—эффективность» Table 6. Cost—effectiveness analysis
Курс Course Прямые медицинские затраты, руб. Общая выживаемость, мес Overall survival, months шнии CER, rubles per 1 month of patient's life
Chemotherapy
GC 682 478,64 10,68 63 902,49
GemCarbo 667 586,66 9,3 71 783,51
Immunotherapy
Атезолизумаб Atezolizumab 1 102 629,36 18,6 59 281,15
Пембролизумаб Pembrolizumab 981 681,00 15,6 62 928,27
GC + авелумаб GC + avelumab 1 370 784,50 21,4 64 055,35
Примечание. Здесь и в табл. 7: CER — коэффициент затраты—эффективность. Note. Here and in table 7: CER — cost—effectiveness ratio.
Таблица 7. Результаты анализа чувствительности, руб. Table 7. Results of sensitivity analysis, rubles
Изменение параметров ±5 % ±10 % ±15 % ±20 %
CER для курса с атезолизумабом при повышении цены CER for atezolizumab course with increased price 62 245,20 65 209,26 68 173,32 71 137,37
CER для курса с атезолизумабом при снижении общей выживаемости CER for atezolizumab course with decreased overall survival 62 401,20 65 867,90 69 742,52 74 101,43
Анализ чувствительности модели. На следующем этапе исследования был проведен анализ чувствительности [24], цель которого — определить чувствительность модели (чувствительность коэффициента затраты-эф-фективность) к изменению основных исходных параметров: стоимости курса терапии на 1 пациента с УР и показателя ОВ. Анализ чувствительности продемонстрировал устойчивость разработанной модели к увеличению стоимости курса ATZ до +6 %, снижению ОВ при применении этого курса до —5 % (табл. 7).
Обсуждение
Химиотерапия с использованием препаратов платины является стандартом лечения УР в 1-й линии. Эффективность комбинации GC была доказана в исследовании H. von der Maase и соавт. [14], тогда как M. De Santis и соавт. [15] изучили использование схемы GemCarbo. Однако большое количество серьезных осложнений оставляло под вопросом безопасность данных схем.
Атезолизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на PD-L1. В мае 2016 г. ATZ был одобрен FDA для использования в 1-й линии у пациентов с метастатическим УР, имеющих противопоказания к применению цисплатина, и позволил значительно улучшить исходы пациентов.
В исследование IMvigor210 были включены 119 пациентов с прогрессированием заболевания в процессе или после ХТ на основе платины либо в течение 12 мес после завершения терапии. ATZ вводили внутривенно в дозе 1200 мг/сут в течение 3-не-дельного цикла. Лечение продолжалось до прогресси-рования заболевания или неприемлемой токсичности. При медиане наблюдения 14,4 мес частота объективного ответа составила 14,8 %, в том числе у 17 (5,5 %) пациентов достигнут полный ответ. При этом наибольшая частота объективного ответа отмечена в группе высокой экспрессии PD-L1 (26 %), включая 12 случаев полного ответа у пациентов с более чем 5 % экспрессией PD-L1. У большинства пациентов (84 %) с объективным ответом на лечение достигнута долгосрочная ремиссия. При завершении исследования частота
объективного ответа для когорты ATZ составила 23 %. Медиана ОВ достигла 15,9 мес, 21 % пациентов продолжали лечение более года. Медиана ОВ не зависела от статуса PD-L1: 12,3 мес против 19,1 мес при экспрессии >5 и <5 % соответственно.
В испытании III фазы IMvigor130 провели сравнение ATZ с ХТ на основе платины или без нее. Были включены нелеченые пациенты в возрасте 18 лет и старше с местно-распространенным или метастатическим УР (n = 1213). Группа А получала ATZ в сочетании с ХТ, группа B — ATZ в монорежиме, группа С — плацебо + ХТ на основе препаратов платины. Выживаемость без прогрессирования в группе А составила 8,2 мес (95 % доверительный интервал (ДИ) 6,5—8,3), в группе С - 6,3 мес (95 % ДИ 6,2-7,0) (р = 0,007). Медиана ОВ в группе А составила 16,0 мес (95 % ДИ 13,9-18,9), в группе В - 15,7 мес (95 % ДИ 13,1-17,8), в группе С -13,4 мес (95 % ДИ 12,0-15,2) (р = 0,027 между группами А и С). Авторы предположили, что добавление ATZ к ХТ на основе препаратов платины в качестве терапии 1-й линии увеличивает выживаемость без прогрессирования у пациентов с метастатическим УР [17].
На основании данных рандомизированных клинических исследований схема ATZ была включена в клинические рекомендации как вариант 1-й линии терапии у пациентов с УР. Анализ данных крупных исследований позволяет сделать вывод о хорошей клинической эффективности иммунотерапии у пациентов с УР, в том числе без предварительного использования ХТ.
В проведенной нами работе показано, что стоимость лечения осложнений на фоне ХТ (578 853,02 руб.) значительно превышает стоимость лечения осложнений при использовании иммунологических препаратов (15 336,78-26 994,52 руб.). Несмотря на высокую стоимость иммунотерапии, анализ соотношения затрат и эффективности показал преимущество использования ATZ у взрослых пациентов с местно-распростра-ненным или метастатическим УР. Дальнейшие исследования в отношении клинической и экономической эффективности, безопасности необходимы для разработки лучших практик и стандартов лечения.
ео cv
«N et
es
u е*
U
со cv
Заключение
Затраты на лекарственные препараты были значительно ниже для курса платиносодержащей ХТ (103 625,61 руб. для GC и 88 733,63 руб. для GemCarbo) по сравнению с курсом иммунотерапии (1 102 629,36 руб. для ATZ, 953 340,21 руб. для PEMB, 1 328 999,43 руб. для GC + AVE). Однако стоимость лечения осложнений, возникающих на фоне платиносодержащей ХТ, более чем в 20 раз превосходила стоимость лечения осложнений при применении иммунотерапии (578 853,02 руб. против 15 336,78—26 994,52 руб.).
При проведении анализа «затраты-эффектив-ность» преимущества показал курс ATZ, для которого коэффициент затраты—эффективность составил 59 281,15 руб. на 1 мес жизни пациента. Таким образом, ATZ оказался выгодней стандартной ХТ 1-й линии GC на 4621,35 руб., а также курсов иммунотерапии PEMB на 3647,12 руб. и GC + AVE на 4774,20 руб. Наибольшие
затраты были характерны для курса ХТ GemCarbo — на 12 502,36 руб. выше, чем для ATZ.
Анализ чувствительности, проведенный в отношении коэффициента затраты—эффективность, продемонстрировал устойчивость разработанной модели к увеличению стоимости курса ATZ до +6 % и снижению ОВ при применении этого курса —5 %.
Использование ATZ в качестве 1-й линии тера-пииу взрослых пациентов с местно-распространен-ным или метастатическим УР с экспрессией PD-L1 >5 % является клинически эффективной и экономически оправданной опцией в рамках системы здравоохранения России, так как позволяет снизить расходы на лечение осложнений ХТ и пролечить большее число пациентов с УР, что полностью соответствует достижению целевых показателей федеральной программы «Борьба с онкологическими заболеваниямия».
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
со cv
JN it
CS
u
et u
со cv
1. Kaseb H., Aeddula N.R. Bladder Cancer. 2022. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2022. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK536923/.
2. Состояние онкологической помощи населению России в 2020 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадо-вой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. 239 с.
State of oncological care in Russia in 2020. Eds.: AD. Kaprin, V.V. Starinskiy, A.O. Shachzadova. Moscow: MNIOI im. P.A. Ger-tsena - filial FGBU "NMITS radiologii" Minzdrava Rossii, 2021. 239 p. (In Russ.).
3. Рак мочевого пузыря. Клинические рекомендации 2022. Bladder cancer. Clinical guidelines 2002. (In Russ.).
4. Гладков О.А., Матвеев В.Б., Митин Т. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака мочевого пузыря. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO 2020;10(3s2-1):542-55.
DOI: 10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-32 Gladkov O.A., Matveev V.B., Mitin T. et al. Practical guidelines on drug treatment of bladder cancer. Zlokachestvennye opukholi: Prakticheskie rekommendatsii RUSSCO = Malignant Tumors: RUSSCO Practical Guidelines 2020;10(3s2-1):542-55. (In Russ.). DOI: 10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-32
5. Cathomas R., Lorch A., Bruins H.M. et al. EAU Muscle-invasive, Metastatic Bladder Cancer Guidelines Panel. The 2021 Updated European Association of Urology Guidelines on Metastatic Urothelial Carcinoma. Eur Urol 2022;81(1):95-103.
DOI: 10.1016/j.eururo.2021.09.026
6. Do O.A., Ferris L.A., Holt S.K. et al. Treatment of metastatic urothelial carcinoma after previous cisplatin-based chemotherapy for localized disease: a retrospective comparison of different chemotherapy regimens. Clin Genitourin Cancer 2021;19(2):125-34. DOI: 10.1016/j.clgc.2020.10.006
7. Logothetis C.J., Dexeus F.H., Finn L. et al. A prospective randomized trial comparing MVAC and CISCA chemotherapy for patients with metastatic urothelial tumors. J Clin Oncol 1990;8(6):1050-5. DOI: 10.1200/JCO.1990.8.6.1050
8. Fischer C., Hofmann R., Hegele A. Chemotherapy of locally advanced or metastatic urothelial cell carcinoma: monocentric real-life data. Cancer Manag Res 2020;12:5077-84.
DOI: 10.2147/CMAR.S231508
9. Qu H.C., Huang Y., Mu Z.Y. et al. Efficacy and safety of chemotherapy regimens in advanced or metastatic bladder and urothelial carcinomas: an updated network meta-analysis. Front Pharmacol 2020 15;10:1507. DOI: 10.3389/fphar.2019.01507
10. Galsky M.D., Stensland K.D., Moshier E. et al. Effectiveness of adjuvant chemotherapy for locally advanced bladder cancer.
J Clin Oncol 2016;34(8):825-32. DOI: 10.1200/JC0.2015.64.1076
11. Болотина Л.В., Королева Л.А. Современные подходы к лекарственной терапии рака мочевого пузыря после первого про-грессирования. Research and Practical Medicine Journal (Исследования и практика в медицине) 2015;2(2):29—34. DOI: 10.17709/2409-2231-2015-2-2-29-34
Bolotina L.V., Koroleva L.A. Modern approaches to drug therapy of bladder cancer after first progression. Issledovaniya i praktika v meditsine = Research and Practical Medicine Journal 2015;2(2): 29-34. (In Russ.). DOI: 10.17709/2409-2231-2015-2-2-29-34
12. Омельяновский В.В., Авксентьева М.В., Сура М.В. и др. Методические рекомендации по проведению сравнительной клинико-экономической оценки лекарственного препарата (новая редакция). М., 2019.
Omelyanovsky V.V., Avksentieva M.V., Sura M.V. et al. Methodological guidelines on comparative clinical-economic evaluation of a medication (new edition). Moscow, 2019. (In Russ.).
13. Омельяновский В.В., Авксентьева М.В., Хачатрян Г.Р. и др. Методические рекомендации по использованию математического моделирования в клинико-экономических исследованиях и исследованиях с использованием анализа влияния на бюджет. М., 2019.
Omelyanovsky V.V., Avksentieva M.V., Khachatryan G.R. et al. Methodological guidelines on application of mathematical modeling in clinical-economic studies and studies using analysis of budget effect. Moscow, 2019. (In Russ.).
14. Von der Maase H., Sengelov L., Roberts J.T. et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol 2005;23(21):4602-8. DOI: 10.1200/JCO.2005.07.757
15. De Santis M., Bellmunt J., Mead G. et al. Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/carboplatin and methotrexate/ carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer who are unfit for cisplatin-based chemotherapy: EORTC study
30986. J Clin Oncol 2012;30(2):191—9. DOI: 10.1200/JC0.2011.37.3571
16. Vuky J., Balar A.V., Castellano D. et al. Long-term outcomes in KEYNOTE-052: phase II study investigating first-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer. J Clin Oncol 2020;38(23):2658—66. DOI: 10.1200/JC0.19.01213
17. Balar A.V., Galsky M.D., Rosenberg J.E. et al. IMvigor210 Study Group. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2017;389(10064):67—76. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32455-2
18. Powles T., Park S.H., Voog E. et al. Avelumab maintenance therapy for advanced or metastatic urothelial carcinoma. N Engl J Med 2020;383(13):1218—30.
DOI: 10.1056/NEJMoa2002788
19. Государственный реестр предельных отпускных цен, 2023. Доступно по: http://www.grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx. State Register of Medicinal Remedies, 2023. Available at: http:// www.grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx. (In Russ.).
20. Sung H.H., Kim H., Kim R. et al. Neoadjuvant chemotherapy with gemcitabine and cisplatin followed by selective bladder preservation chemoradiotherapy in muscle-invasive urothelial carcinoma of bladder. Investig Clin Urol 2022;63(2):168—74. DOI: 10.4111/icu.20210407
21. Bellmunt J., de Wit R., Vaughn D.J. et al. KEYNOTE-045 Investigators. Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med 2017;376(11):1015—26. DOI: 10.1056/NEJMoa1613683
22. Письмо Минздрава России от 26.01.2023 № 31-2/И/2-1075 «О методических рекомендациях по способам оплаты медицинской помощи за счет средств обязательного медицинского страхования».
Letter from the Ministry of Health of Russian from 26.01.2023 No. 31-2/И/2-1075 "On methodological guidelines on the payment methods for medical care covered by compulsory health insurance". (In Russ.).
23. Ягудина Р.И., Серпик В.Г., Бабий В.В., Угрехелидзе Д.Т. Критерии эффективности в фармакоэкономическом анализе. Фармакоэкономика: теория и практика 2014;5(3):5—10. Yagudina R.I., Serpik V.G., Babiy V.V., Ugrekhelidze D.T. Effectiveness criteria in pharmacoeconomic analysis. Farmakoekonomika: teoriya i praktika = Pharmacoeconomics: Theory and Practice 2014; 5(3):5-10. (In Russ.).
24. Омельяновский В.В., Авксентьева М.В., Сура М.В. и др. Методические рекомендации по расчету затрат при проведении клинико-экономических исследований лекарственных препаратов. М., 2017. Omelyanovsky V.V., Avksentieva M.V., Sura M.V. et al. Methodological guidelines on costs calculations in clinical-economic studies of medications. Moscow, 2017. (In Russ.).
Вклад авторов
И.С. Крысанов: разработка концепции и дизайна исследования; Е.В. Макарова: обзор публикаций по теме статьи, написание текста статьи; Д.В. Куркин: статистический анализ данных; В.Ю. Ермакова: получение данных для анализа. Authors' contributions
I.S. Krysanov: developing the research concept and design; E.V. Makarova: reviewing of publications of the article's theme, article writing;
D.V. Kurkin: statistical data analysis; V.Yu. Ermakova: obtaining data for analysis.
ORCID авторов / ORCID of authors
И.С. Крысанов / I.S. Krysanov: https://orcid.org/0000-0002-3541-1120
E.В. Макарова / E.V. Makarova: https://orcid.org/0000-0003-3767-8475 m Д.В. Куркин / D.V. Kurkin: https://orcid.org/0000-0002-1116-3425 В.Ю. Ермакова / V.Yu. Ermakova: https://orcid.org/0000-0002-4822-7226
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Funding. The study was performed without external funding.
cv a
JN
et CS
U
u
со cv
Статья поступила: 08.12.2023. Принята к публикации: 30.12.2023. Article submitted: 08.12.2023. Accepted for publication: 30.12.2023.
