Клинико-диагностическое значение компонентов комплемента при крапивнице и атопическом дерматите у детей Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 616.5-056.3-053.3:616.15

© К.В. Шапошникова, О.А. Башкина, О.В. Логунов, А.В. Кокуев, 2013

К.В. Шапошникова1, О.А. Башкина2, О.В. Логунов3, А.В. Кокуев1

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ КОМПОНЕНТОВ КОМПЛЕМЕНТА ПРИ КРАПИВНИЦЕ И АТОПИЧЕСКОМ ДЕРМАТИТЕ У ДЕТЕЙ

:ГБУЗ АО «Областная детская клиническая больница имени Н.Н. Силищевой», г. Астрахань

2ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России 3ФБУН «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии

имени Г.Н. Габричевского» Роспотребнадзора

Представлены результаты собственных исследований, направленных на поиск изменений показателей системы комплемента и интерлейкинов (IL-4, IL-6, IL-8) у детей с крапивницей и атопическим дерматитом. Проведена оценка изменений в состоянии системы комплемента у детей с вышеперечисленной патологией. Полученные результаты указывают на необходимость определения отдельных показателей системы комплемента для адекватной диагностики и дифференциальной диагностики крапивницы (иммунной и неиммунной) и ато-пического дерматита.

Ключевые слова: крапивница, атопический дерматит, комплемент, интерлейкины (IL).

K.V. Shaposhnikova, O.A. Bashkina, O.V. Logunov, A.V. Kokuev

CLINICO-DIAGNOSTIC SIGNIFICANCE COMPLEMENT COMPONENTS IN URTICARIA AND ATOPIC DERMATITIS IN CHILDREN

The results of investigation directing to the search of data changes in complement system and interleukins (IL-4, IL-6, IL-8) in children with urticaria and atopic dermatitis are given. The value of changes in the condition of complement system in children with this pathology are represented. The results showed the necessity to define some data of complement system for adequate and differentiated diagnostics of urticaria (immune and non-immune) and atopic dermatitis.

Key words: urticaria, atopic dermatitis, complement, interleukins (IL).

Введение. В последние годы все большее внимание исследователей при возникновении и про-грессировании заболеваний различной этиологии привлекает состояние факторов врожденного иммунитета, среди которых одно из ведущих мест занимает система комплемента [2, 14].

Комплемент является одним из основных гуморальных факторов врожденного иммунитета, представляющих собой систему из 9 последовательно активирующих друг друга белков и трех инги-бирующих сывороточных белков [7, 15].

Основными функциями компонентов комплемента являются: лизис бактерий, вирусов, грибов, соматических клеток; хемотаксическое действие для фагоцитов; опсонизация чужеродного антигена и усиление фагоцитоза; дегрануляция клеток (эозинофилов, базофилов); участие в регуляции иммунного ответа за счет регуляции пролиферации Т и В-лимфоцитов, активации и дифференцировки В-лимфоцитов, индукции Т-клеток.

Большинство компонентов комплемента является неактивными проферментами, которые активируются после протеолиза. Они реагируют в следующем порядке C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9. Активированные компоненты комплемента вызывают различные эффекты:

• разрушают измененные клетки организма, клетки грамотрицательных бактерий и оболо-чечные вирусы (в результате образования мембраноатакующих комплексов МАК, формирующих трансмембранные каналы в мембране клетки или вируса);

• усиливают фагоцитоз за счет образования на объекте фагоцитоза опсонинов (C3b, C4b и др.), взаимодействующих с рецепторами фагоцитоза;

• участвуют в аллергии при образовании C5a, С3а (называемых анафилотоксинами), которые высвобождают гистамин из тучных клеток и вызывают сокращение гладкой мускулатуры;

• вызывают хемотаксис - направленное движение клеток (С5а являются выраженным хемо-аттрактантом);

• изменяют физико-химические свойства иммунных комплексов [8].

Вышеперечисленные свойства и механизмы действия комплемента объясняют высокий интерес исследователей к состоянию его отдельных параметров и их взаимодействию между собой и имму-нокомпетентными клетками. Вместе с тем, при уточнении патогенеза многих заболеваний человеческого организма, особенно тех из них, которые предопределяют поликомпонентность, полинаправленность иммунных реакций, ориентир на изучение состояния системы комплемента может дать правильный вектор в диагностических, дифференциально-диагностических и терапевтических акцентах работы клинициста.

В настоящее время состояние системы комплемента хорошо изучено и уже дало обнадеживающие практические результаты при таких заболеваниях, как менингококковые и гонококковые инфекции (менингиты, артриты), системная красная волчанка, гломерулонефрит, наследственный и приобретенный ангионевротические отеки [2, 7].

Острая крапивница относится к числу заболеваний гетерогенных по сути, с внешне сходными клиническими проявлениями, однако коренным образом отличающимися по истинным патогенетическим линиям от «просто» атопических до «просто» инфекционных или воспалительных заболеваний. Клинически крапивница характеризуется воспалительными изменениями кожи и (или) слизистых оболочек, появлением диффузной или ограниченной сыпи в виде выраженных зудящих папул или волдырей различных размеров с зонами эритемы вокруг них [1, 11, 13, 15].

К высвобождению медиаторов, вызывающих клинические проявления крапивницы по иммунному механизму (иммунологическая крапивница) приводят анафилактический, цитотоксический и иммунокомплексный типы гиперчувствительности.

Крапивница может быть кожным проявлением инфекций, аутоиммунных и генетически обусловленных заболеваний. Инфекции могут сопровождаться развитием крапивницы по смешанному механизму (сочетание иммунных и неиммунных факторов), в том числе за счет эндогенных суперантигенов [4, 10].

В рутинной клинической практике острую крапивницу нередко идентифицируют как аллерго-дерматит, атопический дерматит, пищевую аллергию и проч. Подобная практика приводит не только к диагностическим неточностям, но и к стратегически неверному подходу к лечению и диспансерному наблюдению таких больных. При существующих подходах к обработке официальных статистических данных крапивница кодируется как аллергодерматит, хотя в МКБ 10 пересмотра крапивница имеет свой код и даже не один ^50, L50.0 Аллергическая крапивница, L50.1 Идиопатическая крапивница, L50.2 Крапивница, вызванная воздействием низкой или высокой температуры, L50.3 Дер-матографическая крапивница, L50.4 Вибрационная крапивница, L50.5 Холинергическая крапивница, L50.6 Контактная крапивница, L50.8 Другая крапивница, L50.9 Крапивница неуточненная, Т78.3 Гигантская крапивница / ангионевротический отек, Р83.8 Крапивница новорожденного, L28.2 Папулезная крапивница, Q82.2 Пигментная крапивница, L56.3 Солнечная крапивница, Т80.6 Сывороточная крапивница). Крапивница и атопический дерматит входят в группу аллергодерматозов, что с патогенетической точки зрения не всегда верно. Подобная путаница и подмена понятий усугубляет как диагностические, так и терапевтические ошибки.

В то же время изучение состояния системы и взаимодействия компонентов комплемента могло бы не только уточнить важнейшие патогенетические механизмы развития крапивницы и атопическо-го дерматита в детском возрасте, но и позволить осуществить разработку новых, перспективных в научном и практическом отношении методов дифференциальной диагностики, а, следовательно, и индивидуализировать подходы к наиболее успешной терапии [8, 9].

Цель: изучить клинико-диагностическое и патогенетическое значение компонентов системы комплемента роль у детей с острой крапивницей и атопическим дерматитом.

Материалы и методы исследования. Для решения поставленной цели определяли уровень С1, СЦ, С2, С3, С4, С5, СН50, количество С1-ингибитора и активность С1-ингибитора в плазме крови пациентов в динамике заболевания (на момент поступления, на 5-7 сутки пребывания в стационаре и при выписке) в 2 группах пациентов с крапивницей (КР) (36 больных) и с атопическим дерматитом (АД) (110 больных). В комплекс стандартизированного обследования вошло также определение уровня интерлейкинов ^-4, ^-6 и ^-8 в периферической крови.

Результаты исследования и их обсуждение. Были выявлены отклонения от нормальных значений пяти основных компонентов системы комплемента, а именно - С3, С4, С5, количества и активно-

сти С1-ингибитора. У всех обследуемых детей независимо от пола и периода заболевания выявлено повышение уровня С5 компонентов комплемента и активности С1-игибитора. Уровень С3 компонента комплемента был повышен лишь у детей с крапивницей, тогда как у детей с атопическим дерматитом он был меньше нормы (табл., рис.).

Таблица

Медианы значений компонентов комплемента в периферической крови детей _с острой крапивницей и атопическим дерматитом_

Комплемент (мг/мл, мкг/мл) В ремя забора сыворотки

при поступлении через 5-7 дней после поступления при выписке

Кр АД Кр АД Кр АД

С1 4,17 4,34 4,17 4,34 4,6 4,42

СЦ 3,67 3,875 3,6 3,785 3,87 3,875

С2 4,17 4,155 4,17 4,19 4,51 4,355

С3 3,97 0,795 3,82 0,82 4,16 0,87

С4 3,94 4,065 3,85 4,0 4,03 4,135

С5 4,5 4,56 4,6 4,64 4,77 4,725

СН50 3,85 4,05 3,91 3,965 4,06 4,045

Кол-во С1-ингибитора 134,76 161,41 177,68 168,93 176,03 171,445

Активность С1-ингибитора 233,9 231,99 259,94 236,08 223,51 220,3

Соотношение количество/активность С1-ингибитора 0,57 0,69 0,68 0,72 0,79 0,78

Примечание: Кр - группа больных острой крапивницей, АД - группа больных атопическим дерматитом.

Уровень С3 компонента комплемента у детей с крапивницей и АД

■ при поступлении

через 5-7 дней ЙИ при выписке

Рис. Сравнительная характеристика содержания С3 компонента комплемента у больных острой крапивницей и атопическим дерматитом в динамике наблюдения

Известно, что компоненты С3 и С5 являются анафилотоксинами и приводят к высвобождению вазоактивных аминов, таких, как гистамин, из тучных клеток и базофильных гранулоцитов крови. Это сопровождается сокращением гладкой мускулатуры и усилением сосудистой проницаемости и, как следствие, приводит к основным клиническим проявлениям крапивницы.

Выявлены статистически достоверные отличия уровня С3 компонента комплемента у больных острой крапивницей и атопическим дерматитом (р < 0,01), причем данная тенденция сохранялась в течение всего периода наблюдения.

С3 является ключевым компонентом всей системы комплемента, белком острой фазы воспаления, представляя собой важнейшую часть защитной системы против чужеродных антигенов. Актива-

АД

ция С3 компонента приводит к инициации эффекторного звена, формирующего из компонентов С5-С9 токсичного для клеток мембраноатакующего комплекса.

Как показывают ранее полученные данные отечественных и зарубежных исследователей, содержание С3 в сыворотке крови может снижаться в условиях воспалительного процесса вследствие его повышенного потребления при активации системы комплемента, что может быть указанием на активацию [5, 16].

Вместе с тем, существует представление, что компонент С3, образующийся при каскаде расщепления, является мощным хемотаксическим фактором для фагоцитов. Он направляет движение фагоцитов в очаг воспаления, стимулирует выброс из макрофагов медиаторов воспаления, вызывает де-грануляцию базофилов и тучных клеток с высвобождением гистамина [6, 8].

Исследования показали, что при крапивнице имела место аллергическая реакция 2 типа с участием системы комплемента, в отличие от атопического дерматита, в основе которого лежит реаги-новый механизм воспалительного процесса, с гиперпродукцией иммуноглобулина Е. Вместе с тем, низкие значения С3 компонента комплемента при АД свидетельствуют о повышенном потреблении и активации всей системы комплемента. Выявлены значительные корреляционные связи между уровнем С3 компонента комплемента и уровнем провоспалительного цитокина - ^-8, наиболее значимые в группе больных АД (г = -0,811, р < 0,01).

Схожая тенденция и корреляционные связи установлены между С9 компонентом комплемента и ^-8, в обеих группах обследованных пациентов с острой крапивницей и атопическим дерматитом (г = -0,644, р < 0,01, и г = -0,475, р < 0,01 - р<0,05, соответственно).

Известно, что ^-8 относится к хемокинам и играет роль хемоаттрактанта для нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов и эозинофилов, вызывает миграцию нейтрофилов и базофилов в очаг воспаления и их дегрануляцию, с высвобождением преформированных медиаторов, выделением супероксидного радикала. ^-8 продуцируется мононуклеарными фагоцитами, полиморфноядерными лейкоцитами, эндотелиальными клетками и другими типами клеток в ответ на различные стимулы, включая бактерии, вирусы и продукты их метаболизма, в том числе провоспалительные цитокины. При некоторых заболеваниях ^-8 работает как аутоантиген, обусловливая длительное, хроническое течение заболевания, что, по-видимому, имеет место и в патогенезе атопического дерматита [3]. При острой крапивнице подобных корреляционных связей не выявлено.

Не исключено, что недавнее обнаружение инициации аллергенами окружающей среды иммунного ответа на эндогенные антигены (аутоаллергены) человека связано с активацией антигенпрезен-тирующих клеток (АПК) иммунными комплексами, которые расположены на бактериях в виде им-муноглобулинового покрова, то есть возможно развитие аутоиммунного процесса при смешанной этиологии атопического дерматита [8].

Показатели системы комплемента могут предоставить исчерпывающую информацию не только о классическом пути активации и формировании мембраноатакующего комплекса (МАК), или о характере воспалительных эффектов при атопической патологии, но и об альтернативном пути активации комплемента, что имеет важное не только фундаментальное, но прикладное значение. Так, известно, что дефицит фактора D ассоциируется с возвратной пиогенной инфекцией, пропердина - с возвратной пиогенной инфекцией и фулминантной формой менингококцемии, а дефицит фактора Н -с пиогенной инфекцией и гломерулонефритом.

Врожденный дефицит С1-ингибитора комплемента ассоциируется с наследственным ангионев-ротическим отеком, а приобретенный дефицит С1-ингибитора комплемента, как правило, наблюдается у больных с лимфопролиферативными нарушениями.

Наиболее информативным скрининговым тестом для выявления дефицита комплемента является гемолитический тест - определение СН-50. При нулевом СН-50 следует думать о дефиците первых восьми компонентов комплемента - от С1 до С8, а если он составляет 25-50 % нормы - о дефиците С9.

Результаты проведенного исследования уровня СН50 у больных атопическим дерматитом в динамике наблюдения представлены в таблице 1. По литературным данным, дефицит фактора I, или фактора Н, ассоциируется с потреблением СЗ комплемента и снижением уровня СН50, что и было выявлено в ходе исследования. Важное значение при интерпретации полученных результатов имеет определение уровня С1-ингибитора комплемента, который осуществляет защиту собственных клеток при активации комплемента [8]. Врожденный дефицит С1-ингибитора ведет к развитию хронической и спонтанной активации комплемента с манифестными и возвращающимися эпизодами отека [12]. Дефицит С1-ингибитора комплемента ассоциируется со снижением уровня С4 и может быть выявлен с помощью функционального метода или количественного определения специфического белка. В то

же время сниженное количество СЗ и/или С4 с отрицательными результатом СН50 свидетельствует о том, что в данной ситуации произошло потребление комплемента.

Как показало проведенное исследование, уровень С1-ингибитора в сравниваемых группах больных АД находился на нижних показателях референтных значений (150-350 мкг/мл). Показатель количества С1-ингибитора был снижен у большинства больных до и во время лечения у детей разных возрастных групп, в равной степени как у мальчиков, так и у девочек. Напротив, активность С1-ингибитора была повышена у больных острой крапивницей. Таким образом, при снижении количества С1-ингибитора, активность его повышена, что, возможно, связано с длительным течением заболевания (хронические формы) и с неблагоприятным прогнозом течения данной патологии.

Обратили на себя внимание существенные различия в соотношении количества и активности С1-ингибитора в остром периоде у больных острой крапивницей и атопическим дерматитом, нивелировавшиеся при достижении клинического выздоровления и выписке больных из стационара (табл.).

Полученные результаты исследования могут иметь не только фундаментальное, но и прикладное значение, например, для изучения возможных методов коррекции выявленных нарушений.

Известно, что при дефиците С1-ингибитора комплемента введение полусинтетического андро-гена (например, даназола) ассоциируется со снижением у больных частоты ангионевротического отека и увеличением уровня С1-ингибитора комплемента. Использование этих препаратов у детей не рекомендуется из-за их андрогенного действия, что требует дальнейших исследований в этой области. Больные с дефицитом ранних компонентов комплемента относятся к группе риска развития аутоиммунных заболеваний, что должно отразиться в динамичном диспансерном наблюдении.

Заключение. Полученные данные могут иметь большое значение при разработке лабораторной дифференциальной диагностики крапивницы и атопического дерматита. Изменения в системе комплемента, сохраняющиеся на весь период заболевания, делают возможным использование результатов исследований у детей на разных этапах лечения. Эти данные могут способствовать определению наиболее приемлемой тактики лечения детей с крапивницей и атопическим дерматитом и, как следствие, приводить к улучшению качества жизни детей с указанной патологией.

Список литературы

1. Балаболкин, И. И. Атопия и аллергические заболевания у детей / И. И. Балаболкин // Педиатрия : журнал им. Г. Н. Сперанского. - 2003. - № 6. - С. 1-4.

2. Балаболкин, И. И. Крапивница и ангионевротические отеки у детей / И. И. Балаболкин // Педиатрия : журнал им. Г. Н. Сперанского. - 2009. - Т. 87, № 2 - С. 110-115.

3. Борзова, Е. Ю. Клинико-патогенетические особенности аутоиммунной формы хронической крапивницы : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е. Ю. Борзова. - М., 2004. - 30 с.

4. Булина, О. В. Параметры цитокинового звена иммунитета у детей старшего возраста при атопическом дерматите / О. В. Булина, И. А. Горланов, Н. М. Калинина // Аллергология. - № 1. -2004. - С. 25-29.

5. Вавилова, Л. М. Система комплемента. Механизмы активации и регуляции, значение в биологии и медицине / Л. М. Вавилова, Т. В. Голосова // Итоги науки и техники. Серия : Иммунология. -М. : ВИНИТИ, 1990. - Т. 24. - 160 с.

6. Детская аллергология / под ред. А. А. Баранова, И. И. Балаболкина. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 688 с.

7. Земсков, А. М. Клиническая иммунология: учебник для вузов / А. М. Земсков,

B. М. Земсков, А. В. Караулов. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 432 с.

8. Карулов, А. В. Иммунология, микробиология и иммунопатология кожи / А. В. Карулов,

C. А. Быков, А. С. Быков. - М. : БИНОМ, 2012. - 329 с.

9. Образцов, А. С. Крапивница у детей : вопросы патогенеза, клиники, диагностики и лечения : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. С. Образцов. - М., 2006. - 20 с.

10. Павлова, О. В. Особенности этиологии, патогенеза и лечения хронической крапивницы в зависимости от роли стрессовых факторов в ее развитии : автореф. дис. . канд. мед. наук / О. В. Павлова. - М., 2001. - 29 с.

11. Ревякина, В. А. Крапивница в практике педиатра / В. А. Ревякина // Лечащий врач. - 2007. -№ 4.- С. 22-25.

12. Страхова, М. С. Аллергические отеки и крапивница у детей / М. С. Страхова // Российский медицинский журнал. - 2001. - № 1 - C. 31-34.

13. Феденко, Е. С. Крапивница - актуальная проблема клинической аллергологии / Е. С. Фе-денко // Аллергология. - 2002. - № 4. - C. 31-35.

14. Хаитов, Р. М. Руководство по клинической иммунологии : иммунодиагностика заболеваний иммунной системы / Р. М. Хаитов. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 352 с.

15. Ярилин, А. А. Иммунология : учебник. / А. А. Ярилин. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с.

16. Dierich, M. P. Structural and functional relationships among receptors and regulators of the complement system / M. P. Dierich, T. F. Schulz, A. Eigentler et al. // Mol. Immunol. - 1988. - Vol. 25, № 11. - P. 1043-1051.

Шапошникова Ксения Владимировна, врач-педиатр детского хирургического отделение № 2, ГБУЗ АО «Областная детская клиническая больница имени Н.Н. Силищевой», Россия, 414011, г. Астрахань, ул. Медиков, д. 6, тел.: (8512) 54-37-52, е-mail: [email protected].

Башкина Ольга Александровна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой факультетской педиатрии, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 38-50-66, е-mail: [email protected].

Логунов Олег Владимирович, заведующий клинико-диагностическим центром, ФБУН «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Г.Н. Габричевского» Роспотребнад-зора, Россия, г. Москва, ул. Адмирала Макарова, д. 10, тел.: (495) 452-18-16, е-mail: [email protected].

Кокуев Александр Викторович, кандидат медицинских наук, заместитель главного врача по медицинской части, ГБУЗ АО «Областная детская клиническая больница имени Н.Н. Силищевой», Россия, 414011, г. Астрахань, ул. Медиков, д. 6, тел.: (8512) 61-87-72, е-mail: [email protected].

УДК 616-002.73:612.017

© М.Ю. Юшин, А.Г. Давыдов, В.В. Анохина, О.В. Дегтярев, З.Я. Ибадулаев, 2013

М.Ю. Юшин1, А.Г. Давыдов1, В.В. Анохина1, О.В. Дегтярев12, З.Я. Ибадулаев1

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ КЛАССА G В СЫВОРОТКАХ КРОВИ ДОНОРОВ АСТРАХАНСКОЙ ОБЛАСТИ И БОЛЬНЫХ ЛЕПРОЙ К СПЕЦИФИЧЕСКОМУ ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКОМУ АНТИГЕНУ MYCOBACTERIUM LEPRAE - DIS-BSA И АНТИГЕНУ ИЗ MYCOBACTERIUM LUFU

:ФГБУ «Научно-исследовательский институт по изучению лепры» Минздрава России, г. Астрахань 2ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России

Проведено сравнительное изучение наличия специфических антител к M. leprae у больных лепрой с регрессом заболевания и здорового населения Астраханской области - доноров крови к видоспецифическому полусинтетическому аналогу фенольного гликолипида-1 M. leprae - Dis-BSA и антигену из M. lufu. Исследование показало, что антитела класса G к Dis-BSA присутствуют в сыворотках крови у 51,1 %, а к антигену из M. lufu у 52,3 % доноров крови. Значительно более низкие показатели наличия антител зарегистрированы при обследовании больных лепрой с регрессом заболевания. На антиген Dis-BSA он составил 13,3 %, а на антиген из M. lufu - 17,8 %. Специфические антитела к M. leprae в сыворотках крови доноров свидетельствуют о контакте с возбудителем лепры и латентной иммунизации населения. Результаты ИФА с использованием тест-антигенов Dis-BSA и M. lufu коррелируют между собой (коэффициент корреляции - 0,72). Из этого следует, что препарат из M. lufu может быть использован в качестве индикаторного тест-антигена для определения антител к M. leprae в иммуноферментном анализе.

Ключевые слова: доноры крови, больные лепрой, иммуноферментный анализ, антиген Dis-BSA, антиген M. lufu, антитела к M. leprae, латентная иммунизация.

M.Yu. Yushin, |A.G. Davydov, V.V. Anohina, O.V. Degtyarov, Z.Yu. Ibadulaev

THE COMPARATIVE INVESTIGATION OF IMMUNOGLOBULIN CLASS G CONTENT IN SERUM OF DONORS BLOOD OF THE ASTRAKHANIAN REGION AND PATIENTS WITH LEPRA TO SPECIFIC SEMISYNTHETIC ANTIGENE MYCOBACTERIUM LEPRAE - DIS-BSA AND ANTIGENE FROM MYCOBACTERIUM LUFU