CC BY
27
КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ МАНИФЕСТАЦИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА ПОСЛЕ ПЕРЕНЕСЕННОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА
Барбараш О. Л. 1'2, Груздева О. В.1, Акбашева О. Е. 3, Паличева Е. И.1,2, Учасова Е. Г.1, Каретникова В. Н.1,2, Федорова Т. С.3
Цель. Выявление наиболее информативных показателей углеводного и липидного обмена, ассоциированных с развитием сахарного диабета второго типа через год после перенесенного инфаркта миокарда. Материал и методы. Обследовано 200 пациентов с инфарктом миокарда (ИМ), у которых на 1-е и 12-е сутки госпитализации определяли содержание глюкозы, инсулина, индекс инсулинорезистентности (ИР), показатели липидного профиля. В течение года после перенесенного заболевания оценивали новые случаи манифестации сахарного диабета второго типа (СД). Результаты. Через год после перенесенного ИМ СД второго типа был диагностирован у 14,5% пациентов и ассоциировался с наличием в анамнезе факторов сердечно-сосудистого риска, неблагоприятным клиническим течением заболевания в острый и отдаленный периоды, нарушением липидного обмена. Высокий риск развития СД в отдаленном периоде ИМ связан с наличием ИР и возрастанием в 9,5 раз концентрации свободных жирных кислот (СЖК) в плазме крови в остром периоде заболевания.
Заключение. Значимыми факторами риска развития СД через год после перенесенного ИМ, наряду с ИР, характеризующейся гипергликемией и гипер-инсулинемией, является увеличение концентрации СЖК в госпитальном периоде заболевания. СЖК являются перспективными маркерами для стратификации риска развития СД у больных с ИМ.
Российский кардиологический журнал 2014, 3 (107): 87-94
Ключевые слова: сахарный диабет, инсулинорезистентность, инфаркт миокарда.
1ФГБУ "Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний" СО РАМН, Кемерово; 2ГБОУ ВПО Кемеровская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России, Кеме-
рово; 3ГБОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России, Томск, Россия.
Барбараш О. Л.* — д.м.н., профессор, директор, заведующая кафедрой кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии, Груздева О. В.— к.м.н., заведующая лабораторией исследований гомеостаза отдела диагностики сердечнососудистых заболеваний, Акбашева О. Е.— д.м.н., наук, доцент кафедры биохимии, Паличева Е. И.— к.м.н., ст.науч. сотрудник лаборатории исследований гомеостаза отдела диагностики сердечно-сосудистых заболеваний, доцент кафедры биохимии, Учасова Е. Г.— к.м.н., заведующая лабораторией патологией кровообращения отдела мультифокального атеросклероза, Каретникова В. Н.— д.м.н., профессор кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии, Федорова Т. С.— д.м.н., доцент кафедры биохимии.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): [email protected]
ИР — инсулинорезистентность, ИМ — инфаркт миокарда, СД — сахарный диабет, СЖК — свободные жирные кислоты, ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания, ОКС — острый коронарный синдром, РПИС — ранняя постинфарктная стенокардия, ПГТТ — пероральный глюкозотолерантный тест, ХС — холестерол, ТАГ — триацилглицеролы, ХС — ЛПНП — холестерол липопротеи-нов низкой плотности, ХС — ЛПВП — холестерол липопротеинов высокой плотности, ОСН — острая сердечная недостаточность, ИБС — ишемическая болезнь сердца.
Рукопись получена 31.01.2014 Рецензия получена 03.02.2014 Принята к публикации 10.02.2014
CLINICAL AND BIOCHEMICAL PREDICTORS OF DIABETES MELLITUS MANIFESTATION AFTER MYOCARDIAL INFARCTION
12 1 3 12 1 12 3
Barbarash O. L. ' , Gruzdeva O. V. , Akbasheva O. E. , Palicheva E. I. ' , Uchasova E. G. , Karetnikova V. N. ' , Fedorova T. S.
Aim. To identify the most informative parameters of carbohydrate and lipid metabolism which predict the manifestation of type 2 diabetes mellitus (DM-2) within one year after myocardial infarction (MI).
Material and methods. The study included 200 MI patients who underwent the assessment of glucose and insulin levels, insulin resistance (IR) index, and lipid profile at Days 1 and 12. The incidence of new DM-2 cases which manifested within a year after MI was assessed.
Results. After one year after MI, incident DM-2 was diagnosed in 14,5% of the patients. It was associated with concomitant cardiovascular risk factors, adverse clinical course of acute and longer-term MI periods, and lipid metabolism disturbances. A higher risk of incident DM-2 after MI was linked to IR and an elevation in free fatty acid (FFA) levels (9,5 times or higher) during the acute MI phase.
Conclusion. Important risk factors of incident DM-2 which manifested within a year after MI were IR (hyperglycemia and hyperinsulinemia) and elevated FFA concentration during the in-hospital MI period. FFA could be a promising marker for DM-2 risk stratification among MI patients.
Russ J Cardiol 2014, 3 (107): 87-94
Key words: diabetes mellitus, insulin resistance, myocardial infarction.
1Research Institute for Complex Cardiovascular Disease Issues, Siberian Branch, Russian Academy of Medical Sciences, Kemerovo; 2Kemerovo State Medical Academy, Kemerovo; 3Siberian State Medical University, Tomsk, Russia.
Сахарный диабет (СД) является социально-значимым заболеванием, приносящим значительный экономический ущерб обществу [1]. Основной причиной смертности пациентов с СД является раннее развитие и прогрессирование кардиоваскулярных осложнений [1]. Вместе с тем обнаружено, что при сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ), в частности при остром коронарном синдроме (ОКС) у 69—77% больных выяв-
ляется инсулинорезистентность (ИР), а у 22—45% впервые диагностируется СД 2 типа [2, 3], механизмы инициации которых остаются не изученным. В связи с этим выявление и исследование причин трансформации ИР в СД являются актуальной проблемой кардиологии и эндокринологии.
В качестве перспективных диагностических маркеров ИР при ОКС могут быть как классические
показатели углеводного обмена (гипергликемия и гиперинсулинемия), так и липидного обмена, нарушение которого рассматривается как основной фактор риска развития и прогрессирования ССЗ [2, 4]. При ОКС среди показателей липидного обмена наиболее значимы не только транспортные формы холе-стерола, но и свободные жирные кислоты (СЖК), которые обеспечивают до 70% энергетических потребностей миокарда и отражают типовые патологические закономерности, происходящие непосредственно в зоне ишемии/некроза и соответственно связанные с нарушением функционирования сердечной мышцы [5]. Перспективность изучения СЖК связана с их участием в развитии ИР [6, 7], гипергликемии, манифестации СД, при котором эндотелиаль-ная дисфункция приводит к макро-, микроангиопа-тиям, нарушению сердечно-сосудистой деятельности, инициации ранних и отдаленных кардиоваскулярных осложнений ИМ [5, 7].
Цель исследования: выявление наиболее информативных показателей углеводного и липидного обмена, ассоциированных с развитием сахарного диабета через год после перенесенного инфаркта миокарда.
Материал и методы
В исследование включено 200 пациентов (130 мужчин и 70 женщин в возрасте 61,4±1,12 лет) с диагнозом инфаркт миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST.
Протокол исследования соответствовал стандартам локального этического комитета Федерального государственного бюджетного учреждения "Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН", разработанным в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной ассоциации "Этические принципы проведения научных медицинский исследований с участием человека" с поправками 2000г и "Правилами клинической практики в Российской Федерации", утвержденными Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г. № 266. Перед проведением исследования все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании.
Критериями для включения в исследование были: наличие у пациентов острого ИМ с подъемом ST, подтвержденного согласно критериям ВНОК 2007г, госпитализированных в первые 24 часа от начала симптомов. Критериями исключения являлись наличие в анамнезе и на момент развития индексного события впервые выявленного СД 2 типа, тяжелые заболевания, влияющие на прогноз: анемия, почечная и печеночная недостаточность, онкологические и инфекционно-воспалительные заболевания в период обострения, аутоиммунные заболевания, длительное лечение кортикостероидами, летальный исход в госпитальном и постгоспитальном (в течение
12 месяцев) периодах. В таблице 1 представлена характеристика типичных факторов риска, характер течения и осложнения госпитального периода ИМ. Всем пациентам при отсутствии противопоказаний в период пребывания в стационаре была назначена комбинированная коронароактивная, антитромботи-ческая и гиполипидемическая терапия, включающая ацетилсалициловую кислоту, клопидогрель, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антиангиналь-ные препараты и статины в соответствии со стандартной практикой. В качестве реперфузионной терапии у 181 (90,5%) пациента применяли первичное чре-скожное коронарное вмешательство на инфаркт-зависимой артерии, у 12 (6%) пациентов — системный тромболизис стрептокиназой в дозе 1,5 млн. МЕ.
В течение года фиксировали осложнения после перенесенного ИМ, такие как повторные ИМ, про-грессирование стенокардии, декомпенсация сердечной недостаточности, потребовавшие госпитализации — данные события расценивали как неблагоприятный исход.
В контрольную группу были включены 33 человека без заболеваний сердечно-сосудистой системы и СД, сопоставимых по возрасту, полу с пациентами.
Оценка традиционных маркеров ИР включала определение содержание в сыворотке крови глюкозы, инсулина и С-пептида с помощью тест-систем фирмы "BCM Diagnostics" (Германия) на 1-е и 12-е сутки после развития ИМ. В эти же сроки оценивали уровень ИР с помощью структурной математической модели с вычислением индекса QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Chek Index; Katz A. et al., 2000), который рассчитывали по формуле
QUICKI=1/ [log (I0) +log (G0)],
где I0 — базальная инсулинемия (мМЕ/мл), G0 — базальная гликемия (мг/дл).
По данным A. Katz и соавт. (2000), среднее значение QUICKI, равное 0,382+0,007, соответствует нормальной тканевой чувствительности к инсулину; значение QUICKI, равное 0,331+0,010 и 0,304+0,007 — умеренной и выраженной степени тканевой ИР, соответственно [8].
С целью верификации СД в госпитальном периоде (на 12-е сутки) и через год после перенесенного ИМ пациентам проводили пероральный глюкозото-лерантный тест (ПГТТ) согласно алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД [9]: определяли гликемию натощак, а затем через 2 часа после пероральной нагрузки, которая составляла 75 г безводной глюкозы, растворенной в 300 мл воды, выпитой в течение 3—5 минут. В течение 3-х дней, предшествующих тесту, пациент находился на произвольной (неограниченной) диете и сохранял должную физическую активность, последний вечерний прием пищи содержал 30—50 г углеводов. В процессе ПГТТ не разрешалось курение. При уровне гликемии
Таблица 1
Клинико-анамнестическая характеристика пациентов, включенных в исследование
Показатель n=200 %
Пол/мужской 130 68,0
АГ в анамнезе 111 55,5
Отягощенный семейный анамнез ИБС 81 40,5
Гиперхолестеролемия 98 49,0
Клиника стенокардии до развития ИМ 111 55,5
ИМ в анамнезе 21 10,5
Острое нарушение мозгового кровообращения/транзиторные ишемические атаки в анамнезе Характеристики ИМ - Q-образующий ИМ 14 7,0
132 66,0
- Q-необразующий ИМ Локализация ИМ Задняя стенка левого желудочка 66 33,0
66 33,0
Задняя стенка левого желудочка с захватом правого желудочка 11 5,5
Передний Осложнения госпитального периода ИМ Острая сердечная недостаточность (по Killip) 81 40,5
113 56,5
I класс 55 27,5
II класс 31 15,5
III класс 3 1,5
IV класс Сопутствующие патологии Нарушения ритма
63 31,5
Ранняя постинфарктная стенокардия 14 7,0
Хронический бронхит 5 3,8
Язвенная болезнь в стадии ремиссии 15 11,3
Хронический пиелонефрит 5 3,8
натощак >7,8 ммоль/л проводили определение постпрандиальной гликемии (через 2 часа после приема пищи, содержащей 20—24 г углеводов, 6—9 г белка и 8—11 г жира). Диагностическими критериями СД, согласно рекомендациям ВОЗ, 1999—2006, являлись содержание глюкозы венозной плазмы натощак >7,0 ммоль/л или через 2 часа после ПГТТ/постпран-диально >11,1 ммоль/л, уровень HbA1c > 6,5% [9].
Концентрации СЖК, общего холестерола (ХС), три-ацилглицеролов (ТАГ), холестерола липопротеинов низкой (ХС-ЛПНП), очень низкой (ХС-ЛПОНП) и высокой плотности (ХС-ЛПВП), аполипопротеинов В и А1 оценивали с помощью тест-систем фирмы "Thermo Fisher Sientific" (Финляндия) на автоматическом биохимическом анализаторе "Konelab 30i" (Финляндия).
Статистическую обработку полученных результатов проводили c использованием пакета прикладных программ STATISTICA 6.1. и SPSS 17.0 for Windows. Результаты представлены в виде медианы (Ме) и значений 25% и 75% квартилей (Me: Q1; Q3). Использовали непараметрические критерии Манна-Уитни и Уилкоксона для количественных данных с распределением, отличным от нормального. Анализ различия частот в двух независимых группах проводили при помощи точного критерия Фишера с двусторонней доверительной вероятностью. Значение уровня р
менее 0,05 свидетельствовало о статистической значимости. Выявление наиболее информативных показателей в оценке развития ИР с определением отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ) проводили методом пошагового логистического регрессионного анализа и построением характеристической ROC-кривой с определением ее площади (АиС).
Результаты
Через год после перенесенного ИМ у 29 пациентов (14,5%) верифицирован диагноз СД 2 типа. У 5 пациентов диагноз был поставлен спустя 7 месяцев при обращении к эндокринологу, у 18 пациентов — через 9 месяцев после перенесенного ИМ при профилактическом осмотре в поликлинике по месту жительства, у 6 пациентов СД 2 типа был выявлен при плановом визите после 12 месяцев, в клинике нашего Центра (табл. 1).
У пациентов с впервые выявленным СД 2 типа в остром периоде ИМ с помощью ПГТТ выявлена нарушенная толерантность к углеводам, которую характеризовали закономерно более выраженная базальная и постпрандиальная гипергликемия и гиперинсулинемия (табл. 2). Так, постпрандиаль-ный уровень глюкозы возрастал в 1,6 раза, инсу-
Таблица 2
Базальный и постпрандиальный уровни маркеров инсулинорезистентности на 1-е и 12-е сутки развития инфаркта миокарда (Ме: Q1; Q3)
Параметры Контрольная группа (п=33) Пациенты с ИМ без СД (п=171) Пациенты с ИМ в сочетании с СД 2 типа (п=29)
Базальный Постпрандиальный 1-е сутки 12-е сутки 1-е сутки 12-е сутки
уровень уровень Базальный Постпрандиальный Базальный Постпрандиальный
уровень уровень уровень уровень
Глюкоза, 4,40 4,38 (3,40;5,80) 6,70 (5,70;8,10)а 6,40 6,08 (5,50;6,80)а 6,85 6,25 7,20 (5,50;8,70)а,о,с1
ммоль/л (3,60;5,50) (5,64;7,55)а (6,40;8,70)а (5,64;7,20)а
Инсулин, 12,50 28,12 (4,80;43,20) 11,93 12,28 28,31 (19,75;43,85)" 17,67 16,18 40,61
мМЕ/мл (8,70;18,50) (6,60;18,30) (5,96;39,1) (12,42;24,21)а0 (5,23;22,50)а0 (14,94;66,20а0с1
С-пептид, 1,20 1,78 (0,73;1,98) 1,00 (0,55;1,43) 0,98 2,33 (0,67;1,76)а 0,88 1,00 3,89 (1,65;5,66)а0с1
нг/мл (0,73;1,87) (0,58;1,40) (0,68;1,31) (0,78;1,67)
Примечание: а — статистически значимые различия параметров с группой контроля, (р<0,05); ь — статистически значимые различия параметров на 1-е и 12-е сутки, (р<0,05); 0 — статистически значимые различия между группами пациентов,(р<0,05), с1 — статистически значимые различия базального и постпрандиаль-ного уровня, (р<0,05).
Таблица 3
Показатели липидного профиля у пациентов с инфарктом миокарда в динамике госпитального периода (Ме: Q1; Q3)
Параметры Контрольная группа (п=33) Пациенты с ИМ без СД (п=171) Пациенты с ИМ в сочетании с СД 2 типа (п=29)
1 сутки 12 сутки 1 сутки 12 сутки
Общий ХС, ммоль/л 4,30 (3,50;6,10) 5,55 (4,40;6,50) а 5,40 (4,40;6,40) 5,50 (4,20;7,00) а 5,70 (4,90;6,10)
ТАГ, ммоль/л 1,13 (0,78;1,23) 1,60 (1,15;2,17) 2,05 (1,43;2,70) ь 2,75 (2,01;2,87) а0 2,57 (1,44;3,22)
ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,31 (1,02;1,72) 1,02 (0,83;1,16) 1,02 (0,84;1,16) 0,78 (0,58;0,94) а 0 0,84 (0,58;1,13)
ХС-ЛПНП, ммоль/л 2,03 (1,51;2,55) 2,74 (2,09;3,41) 2,62 (1,95;3,35) 1,98 (1,86;3,10) 2,41 (0,82;2,56)
ХС-ЛПОНП, ммоль/л 0,44 (0,33;0,53) 0,73 (0,52;0,98) 0,93 (0,65;1,23) ь 1,25 (0,91;1,30) а0 1,17 (0,65;1,46)
Апо-В, г/л 1,02 (0,76;1,25) 1,18 (0,95;1,39) 1,36 (1,08;1,64) ь 1,51 (1,19;1,72) а 1,38 (1,21;1,84)
Апо-А1, г/л 1,43 (1,29;1,73) 1,27 (1,11;1,42) 1,38 (1,18;1,74) ь 1,13 (1,06;1,22) а 1,15 (1,01;1,63)
Апо-В/Апо-А1 0,71 (0,59;1,00) 0,90 (0,75;1,12) 0,92 (0,73;1,16) 1,25 (1,12; 1,62) а 0 1,05 (0,83;1,60)
СЖК, ммоль/л 0,20 (0,10:1,10) 1,63 (1,24;2,00) а 0,54 (0,41;0,73) Ь 1,91 (1,62;2,05) а 0,90 (0,59;0,99) 0
Примечание: а — статистически значимые различия параметров с группой контроля, (р<0,05); ь — статистически значимые различия параметров на 1-е и 12-е сутки, (р<0,05); 0 — статистически значимые различия параметров между исследуемыми группами, (р<0,05).
лина — в 1,4 раза и С-пептида — в 1,9 раза относительно показателей практически здоровых лиц и в 1,2 раза, 1,4 раза и 1,7 раза, соответственно, относительно показателей пациентов без СД 2 типа.
Манифестация СД у обследованных пациентов, очевидно, связана с прогрессированием нарушенной резистентности к инсулину, диагностированной в госпитальном периоде ИМ. При анализе индекса ИР QUICKI, оцененного в остром периоде ИМ обнаружены существенные различия между группами пациентов с СД и без СД. В группе пациентов с впервые выявленным СД, индекс QUICKI составил 0,293±0,012 и соответствовал выраженной тканевой ИР, через год индекс QUICKI снижался и составил 0,280±0,014 (р=0,004). У пациентов без СД индекс QUICKI соответствовал умеренной степени ИР, как в остром периоде, так и через год после ИМ. Следует отметить, что в обеих группах пациентов индекс QUICKI был ниже значений контрольной группы (0,380±0,010).
Кроме нарушений углеводного обмена обнаружены изменения липидного обмена. Так у пациентов с дебютом СД наблюдалось увеличение концентрации ТАГ, ХС-ЛПОНП, индекса апоВ/апоА и снижение ХС-ЛПВП по сравнению с показателями пациентов без СД и лиц контрольной группы (табл. 3). Наиболее интенсивно изменялся уровень СЖК: у больных с СД установлено повышение концентрации СЖК на 1-е сутки в 9 раз, в группе пациентов без СД — в 8,2 раза по сравнению с группой контроля, при этом отмечены статистически значимые различия между показателями данных групп больных (табл. 3). К 12-м суткам заболевания у пациентов обеих групп концентрации СЖК снижались по сравнению с таковыми в 1-е сутки, но оставались выше значений контрольной группы в среднем более чем в 3,5 раза.
Развитию СД в постгоспитальном периоде способствовало наличие факторов риска ССЗ и СД в анамнезе пациентов с ИМ. Все пациенты с диабетом, выявленным через год после перенесенного ИМ,
Таблица 4
Клинико-анамнестическая характеристика пациентов в зависимости от наличия СД 2 типа, выявленного через год после перенесенного ИМ
Показатели Пациенты без СД 2 типа Пациенты с впервые р
(n=171) выявленным СД 2 типа (n=29)
Мужчины, п (%) 107 (63,0) 23 (79,0) 0,20
Возраст, годы 62,58±1,2 59,5±2,2 0,30
ИМТ кг/м2 25,5 29,02 0,04
Избыточная масса тела, п (%) 129 (75,6) 23 (79,0) 0,29
Артериальная гипертония, п (%) 126 (74,0) 24 (84,2) 0,05
Гиперхолестеринемия, п (%) 143 (84,0) 24 (84,2) 0,40
Курение, п (%) 123 (71,8) 18 (63,2) 0,22
Отягощенный семейный анамнез ИБС, п (%) 41 (23,7) 20 (68,4) 0,03
Отягощенный семейный анамнез по СД, п (%) 5 (2,9) 7 (24,1) 0,00
Клиника стенокардии до развития ИМ, п (%) 91 (53,0) 15 (52,6) 0,32
ИМ в анамнезе, п (%) 47 (27,6) 12 (42,1) 0,12
Острое нарушение мозгового кровообращения/транзиторные ишемические атаки 9 (5,5) 2(5,2) 0,36
в анамнезе, п (%)
ХСН в анамнезе, п (%) 60 (35,4) 6(21,0) 0,37
ИМ:
— Q-образующий 119 (69,6) 24 (84,2) 0,04
— Q-необразующий 52 (30,4) 5 (15,8) 0,05
Локализация ИМ:
— задний; 62 (35,61) 12 (42,1) 0,12
— задний с захватом ПЖ; 11 (6,50) 2(5,2) 0,36
— передний; 98 (55,8) 15 (52,6) 0,12
Острая левожелудочковая недостаточность при поступлении (Killip), n (%)
— I 143 (83,9) 17 (57,9) 0,043
— II 18 (10,4) 7(26,3) 0,036
— III 7(3,3) 5 (15,8) 0,022
— IV 3(2,2) 0
— нарушения ритма, n (%) 86 (50,2) 15 (52,6) 0,231
— Ранняя постинфарктная стенокардия, n (%) 10 (6,1) 7(26,3) 0,023
— Рецидив ИМ (за период нахождения в стационаре), n (%) 7 (4,4) 5 (15,8) 0,031
Примечание: р — достигнутый уровень значимости отличий между группами.
имели избыточную массу тела и артериальную гипер-тензию, а так же наследственно отягощенный анамнез по ИБС и СД (табл. 4).
Инициации СД в отдаленном периоде ИМ предшествовало более тяжелое течение госпитального периода заболевания: у пациентов с манифестацией СД наиболее часто выявлялись Q-образую-щий ИМ, признаки ОСН ГГ—ГУ класса ЮШр. Из госпитальных осложнений ИМ преобладали ранняя постинфарктная стенокардия (РПИС) и рецидив ИМ (табл. 4).
Постгоспитальный период ИМ у пациентов с манифестацией СД так же отличался более тяжелым течением. Было установлено, что у пациентов с ИМ и СД, чаще в течение года регистрируются случаи нестабильной стенокардии, повторного ИМ и декомпенсации сердечной недостаточности, потребовавшие госпитализации (табл. 5), при этом различий в проводимой терапии на постгоспитальном этапе не было выявлено. Пациенты обеих групп практически с одинаковой частотой принимали антитромбо-
цитарную (95% и 80,9% р=0,23), коронароактивную (98% и 96% р=0,46) и гиполипидемическую (89% и 75% р=0,75) терапию.
С помощью логистического регрессионного анализа выявлены факторы, имеющие наиболее тесную связь с манифестацией СД в течение года после перенесенного ИМ (табл. 6).
В ряду клинических показателей наиболее статистически значимыми параметрами оказались тяжесть острой сердечной недостаточности и размер ИМ (табл. 6). Из антропометрических показателей повышенный ИМТ так же имел тесную связь с реализацией СД. Однако наличие ИР в госпитальном периоде вносило наиболее весомый вклад в манифестацию СД и в 4 раза увеличивало риск развития СД 2 типа через год после перенесенного ИМ (табл. 7).
Наиболее информативными маркерами СД среди показателей углеводного метаболизма были концентрации глюкозы, инсулина и С-пептида, измеренные на 12-е сутки развития ИМ. Увеличение уровня глю-
Таблица 5
Неблагоприятные исходы у больных ИМ с наличием и отсутствием СД через 1 год от начала наблюдения в течение года после ИМ
Конечные точки Больные ИМ без СД Больные ИМ с СД р
(п =171) (п =29)
Нестабильная стенокардия 31 (18,1%) 9 (31%) 0,008
Повторный ИМ 19 (11%) 6 (21%) 0,003
Декомпенсация ХСН 35 (20,46%) 11 (37,93%) 0,002
Примечание: р — достигнутый уровень значимости отличий между группами.
Таблица 6
Отношение шансов (ОШ), 95% доверительный интервал (ДИ) и площадь под характеристической ДОС-кривой (АиС) при развитии сахарного диабета через год после перенесенного инфаркта миокарда (биохимические маркеры)
Показатели 1-е сутки 12-е сутки
ОШ 95% ДИ АиС р ОШ 95%-й ДИ АиС р
Глюкоза, ммоль/л 1,07 0,95-1,07 0,62 0,01 2,99 0,77-5,95 0,87 0,003
Инсулин, мМЕ/мл 1,08 0,99-1,17 0,74 0,04 2,99 1,01-1,47 0,83 0,04
С-пептид, нг/мл 1,98 1,03-1,22 0,58 0,33 1,52 0,98-1,07 0,79 0,02
ОХС, ммоль/л 1,14 1,01-1,02 0,51 0,41 0,93 0,99-1,05 0,47 0,64
ТАГ, ммоль/л 1,82 0,77-1,89 0,65 0,00 1,42 0,71-1,35 0,58 0,04
ХС-ЛПВП, ммоль/л 0,87 0,98-1,04 0,42 0,86 0,42 0,99-1,00 0,48 0,22
ХС-ЛПНП, ммоль/л 0,99 0,47-3,60 0,47 0,96 0,51 0,80-1,23 0,34 0,02
ХС-ЛПОНП, ммоль/л 3,74 0,59-1,64 0,65 0,00 2,18 1,09-1,51 0,58 0,04
Апо В, г/л 1,20 0,17-4,40 0,61 0,43 0,82 0,61-1,60 0,52 0,54
Апо А, г/л 1,05 0,96-1,04 0,48 0,96 0,80 0,83-1,57 0,49 0,60
Апо В/апо А 0,98 1,52-9,21 0,65 0,90 1,83 0,17-6,49 0,51 0,06
СЖК, ммоль/л 1,83 0,99-1,06 0,85 0,04 2,15 0,97-1,04 0,86 0,04
Примечание: р — достигнутый уровень значимости при сравнении с группой контроля.
козы и инсулина повышало риск ИР в среднем в 3 раза, а С-пептида — в 1,5 раза.
Из параметров липидного обмена концентрация СЖК имела независимую связь с развитием ИР при ИМ. Повышение уровня СЖК в 1-е сутки на 1 ммоль/л увеличивало шансы развития ИР в 1,8 раза, на 12-е сутки в 2 раза. В то время как увеличение концентрации ТАГ и ХС ЛПОНП хоть и имело статистически значимую связь с манифестацией СД, но не отличалось высокой диагностической специфичностью и чувствительностью: площадь под кривой (АиС) равная 0,65, что соответствовало неудовлетворительному качеству модели (табл. 7). Таким образом, манифестация СД в отдаленном периоде ИМ связана с тяжестью его течения на госпитальном и постгоспитальном этапах и сочетается с нарушением не только углеводного, но и липидного обменов, особенно возрастанием концентрации СЖК.
Обсуждение
ОКС продолжает ассоциироваться с высокой вероятностью развития госпитальных и постгоспитальных осложнений. В среднем 19—23% больных с острым ИМ страдают СД 2 типа [10]. Однако у зна-
чительной части пациентов диагностируется нарушение толерантности к глюкозе. Данная категория больных представляет группу высокого риска развития не только кардиоваскулярных осложнений [10, 11], но и СД.
По результатам настоящего исследования у 14,5% пациентов через год после перенесенного ИМ был диагностирован СД 2 типа. В госпитальном периоде ИМ для этих пациентов было характерно наличие выраженной степени ИР, которая проявлялась базальной и постпрандиальной гипергликемией, гиперинсулинемией и высоким уровнем С-пептида. Через год после ИМ ИР усугублялась и достигала диагностических значений СД и сочеталась с увеличение числа неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, включая развитие повторных ИМ, прогрессирующей стенокардии и декомпенсации хронической сердечной недостаточности.
Отдаленной манифестации СД предшествовало более тяжелое течение госпитального периода ИМ: наличие сердечной недостаточности, рецидивирующей ишемии и сократительной дисфункции миокарда. Полученные результаты согласуются с данными Stubbs Р. J. et а1. [12]. Авторами было установ-
Таблица 7
Отношение шансов (ОШ), 95% доверительный интервал (ДИ) и площадь под характеристической ВД^кривой ^С) при развитии сахарного диабета через год после перенесенного инфаркта миокарда (клинические данные)
Показатели ОШ 95% ДИ АиС р
Возраст, годы 0,99 0,74-3,57 0,46 0,77
Класс Киллип 1,63 0,81-1,16 0,53 0,02
Количество пораженных артерий 1,38 0,91-3,67 0,59 0,18
Фракция выброса 1,01 0,99-1,14 0,52 0,81
ИМТ 1,10 1,21-2,74 0,61 0,03
Размер ИМ 1,2 1,04-2,1 0,5 0,02
ЧКВ 0,26 0,1-1,2 0,75 0,045
Инсулинорезистентность 4,17 1,12-15,58 0,91 0,03
Примечание: р — достигнутый уровень значимости при сравнении с группой контроля.
лено, что ИР является достоверным предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в отдаленном периоде у больных с ИМ, не имеющих СД в анамнезе. При этом после внесения поправки на пол, возраст, индекс массы тела предиктивная способность ИР сохранилась. Примечателен тот факт, что авторы не обнаружили подобной закономерности для пациентов со стабильной формой ИБС.
Немаловажным аспектом для манифестации СД в отдаленном периоде ИМ могло явиться наличия факторов риска ССЗ — ожирения, артериальной гипертензии и наследственно отягощенного анамнеза по СД (табл. 2), имеющих ИР в качестве общего патогенетического звена [13]. Следует отметить, что по нашим данным с помощью регрессионного анализа наличие ИР в госпитальном периоде ИМ было ассоциировано с четырех-кратным увеличением риска развития СД 2 типа через год (ОШ 4,17 95% ДИ 1,12—15,58), что согласуется с представлениями о триггерной роли нарушений углеродного обмена в манифестации СД.
Результаты проведенного исследования позволяют рассматривать ИР не только как реакцию на катехоламиновый стресс, сопровождающий ИМ, но и патофизиологический плацдарм для формирования метаболических и нейро-эндокринных нарушений тесно связанных с неблагоприятными отдаленными исходами ОКС. Как известно, инсулин стимулирует внутриклеточный транспорт глюкозы, которая является предпочтительным субстратом для кардиомиоцитов, находящихся в условиях ишемии/ реперфузии. Экспериментальные исследования показывают, что в условиях ИР в кардиомиоцитах наблюдается снижение синтеза гликогена, обусловленное нарушением поступления глюкозы в клетку [14]. Недавно было продемонстрировано, что карди-омиоциты больных с ишемической болезнью сердца так же имеют резистентность к инсулину, опосредующую перераспределение глюкозы в сторону увеличения скорости гликолиза [14]. Активация гликолиза
в ишемизированном миокарде может быть контрпродуктивной из-за накопления активных форм кислорода и лактата, обладающих цитотоксическими эффектами. Поэтому в контексте ИМ пациенты с ИР подвергаются двойной опасности: не только важные запасы гликогена в кардиомиоцитах могут быть низкими, но и дальнейшая доставка глюкозы к ишеми-зированным кардиомиоцитам будет снижена, что влечет за собой энергодефицит клетки с последующим уменьшением ее функциональной активности.
По нашим данным ИР при ИМ сопровождалась изменением уровня СЖК — у пациентов с дебютом СД после перенесенного ИМ уровень СЖК как в острый, так и ранний восстановительный периоды заболевания оказался более высоким, чем у пациентов без диабета (табл. 4). При этом увеличение традиционных показателей липидного спектра (ХС и его транспортных ЛП, ТАГ) было одинаково выраженным у пациентов независимо от развития в последующем СД (табл. 4). По-видимому, в остром периоде ИМ избыточный выброс катехоламинов активирует гормон-чувствительную ТАГ-липазу, тем самым повышая содержание СЖК в крови и изменяя липидный статус в целом. Кроме того, причиной повышения концентрации СЖК является нарушение утилизации СЖК в кардиомиоцитах в условиях ишемии и некроза миокарда [5, 15] и накопление их в кровотоке, что способствует блокированию сигнализации инсулина и нарушению инсулин-секретирующей функции поджелудочной железы [15]. Кроме того, поступая в печень, СЖК, с одной стороны становятся субстратом для формирования триацилглицеролов и атерогенных липопротеинов, с другой стороны способствуют накоплению других метаболитов липидного обмена (цера-мидов, диацилглицеридов), усугубляющих нарушение пути передачи инсулинового сигнала и, тем самым, еще больше потенцируя ИР. В условиях нарушения регуляторного действия инсулина происходит усиление глюконеогенеза в печени и индукции гипергликемии, которая является не только адаптивной реакцией
в ответ на стресс, но и маркером отражающим степень повреждения миокарда [14, 6]. Избыток СЖК также может вызвать нарушение функций митохондрий кар-диомиоцитов, включая избыточную генерацию активных форм кислорода; увеличение внутриклеточной концентрации кальция и натрия, что способствует снижению функциональной активности клеток [5]. Формирующийся метаболический порочный круг приводит к функциональным, биохимическим и морфологическим нарушениям и в конечном итоге способствует манифестации СД и прогрессированию сердечной недостаточности.
Заключение
Манифестация СД в отдаленном периоде ИМ тесно связана с тяжестью течения госпитального
Литература
1. Ryden L, Grant PJ, Anker SD, et al. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2013; 39: 3035-87.
2. Deedwania P, Kosiborod M, Barrett E, et al. Hyperglycemia and acute coronary syndrome: a scientific statement from the American Heart Association Diabetes Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Anesthesiology 2008; 109 (1): 14-24.
3. Gruzdeva O, Uchasova E, Belik E, et al Lipid, adipokine and ghrelin levels in myocardial infarction patients with insulin resistance. BMC Cardiovascular Disorders 2014, 14:7.
4. Shesternja PA, Shulman VA, Nikulin SY Genetic aspects of myocardial infarction: problems and prospects. Russ J Cardiol 2012; 1 (93): 4-9 (Шестерня П. А., Шульман В. А., Никулина С. Ю. Генетические аспекты инфаркта миокарда: проблемы и перспективы. Российский кардиологический журнал 2012; 1 (93): 4-9).
5. Opie LH, Knuuti J. The adrenergic-fatty acid load in heart failure. J Am Coll Cardiol 2009; 54 (18): 1637-46.
6. Leclercq I, Da Silva Morais A, Schroyen B, et al. Insulin resistance in hepatocytes and sinusoidal liver cells: mechanisms and consequences. J Hepatol 2007, 47 (1): 142-156.
7. Gruzdeva OV, Uchasova EG, Dyleva YA, et al. Relationship between free fatty acids, insulin resistance markers, and oxidized lipoproteins in myocardial infarction and acute left ventricular failure. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 2013;6:103-111.
и постгоспитального периодов заболевания. Биохимическими предикторами СД можно считать не только гипергликемию и гиперинсулинемию, но увеличение концентрации атерогенных ТАГ, ХС ЛПОНП и СЖК. При этом повышение концентрации СЖК в остром периоде ИМ имеет более значимое прогностическое значение по сравнению с традиционными параметрами липидного обмена. ИР играет роль связывающего и, как правило, пускового механизма между определенными факторами риска острых коронарных событий и СД. Поэтому, для предупреждения манифестации метаболических нарушений в СД у пациентов с ИМ целесообразно как можно более раннее выявление ИР, а также проведение комплексной коррекции ИР и связанных с ней нарушений.
8. Katz A, Nambi SS, Mather K, et al. Quantitative insulin sensitivity check index: a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:2402-2410.
9. Diabetes mellitus: diagnosis, treatment, prevention. Edited by Academician of RAS and RAMS I. I. Dedov, Professor M. V. Shestakova. MIA: Moscow; 2012. 800 s (Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика. Под редакцией академика РАН и РАМН И.И. Дедова, профессора М. В. Шестаковой. МИА: Москва; 2012. 800 с.)
10. Penn L, White M, Oldroyd J, et al. Prevention of type 2 diabetes in adults with impaired glucose tolerance: the European Diabetes Prevention RCT in Newcastle upon Tyne, UK. BMC Public Health. 2009; 9: 342.
11. Karetnikova VN, Belenkova YA, Zykov MV, et al. Blood glucose levels as a marker of prognosis in patients with myocardial infarction segment elevation ST. Cardiology 2012; 52 (1); 26-31 (Каретникова В. Н., Беленькова Ю. А., Зыков М. В., Кашталап В. В., Груздева О. В., Барбараш О. Л. Уровень гликемии как маркер прогноза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Кардиология 2012; 52 (1); 26-31).
12. Stubbs PJ, Alaghband-Zadeh J, Laycock JF. Significance of an index of insulin resistance on admission in non-diabetic patients with acute coronary syndromes. Heart 1999; 82 (4): 443-7.
13. Schwarz PE, Li J, Lindstrom J, et al. Tools for predicting the risk of type 2 diabetes in daily practice. Horm Metab Res. 2009; 41: 86-97.
14. Grossman AN, Opie LH, Beshansky JR, et al. Glucose-insulin-potassium revived: current status in acute coronary syndromes and the energy-depleted heart. Circulation 2013; 127 (9): 1040-8.
15. Lopaschuk G, Ussher J, Folmes C, et al. Myocardial fatty acid metabolism in health and disease. Physiol. Rev 2010; 90: 207-58.
