CC BY
68
СОВРЕМЕННЫЕ ДОСТИЖЕНИЯ БЕЛОРУССКОЙ И МИРОВОЙ МЕДИЦИНСКОЙ НАУКИ И ПРАКТИКИ Щ
Клиника, диагностика и лечение гиперпролактинемии
Хмара И.М., Чайковская А.М.
Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении, Минск, Беларусь Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Khmara I.M., Thaikovskaya A.M.
Center for Examinations and Tests in Health Service, Minsk, Belarus Beiarusian State Medical University, Minsk
Clinical picture, diagnosis and treatment of hyperprolactinemia
Резюме. Представлены сведения о первичной заболеваемости и распространенности синдрома гиперпролактинемии среди населения Беларуси, дано клинико-лабораторное определение гиперпролактинемии, обсуждаются механизмы ее развития и приведены классификация, алгоритмы диагностики. Рассматривается лечение гиперпролактинемии (терапевтический подход, в том числе в случаях развития резистентности к терапии агонистами дофамина, отмена агонистов дофамина, выполнение хирургического вмешательства, химио- и лучевая терапия). Приведены данные о мониторинге заболевания в период беременности, пери- и менопаузы, в случаях нейролептической гиперпролактинемии.
Ключевые слова: гиперпролактинемия, клиника, диагностика, лечение.
Медицинские новости. — 2021. — №8. — С. 16-26. Summary. The review provides information on the primary morbidity and prevalence of hyperprolactinemia syndrome among the population of Belarus, gives a clinical and laboratory definition of hyperprolactinemia, discusses the mechanisms of its development and provides a classification, diagnostic algorithms. The treatment of hyperprolactinemia is discussed (а therapeutic approach, including in cases of development of resistance to therapy with dopamine agonists, cancellation of dopamine agonists, surgical intervention, chemotherapy and radiation therapy). The data on monttoring the disease during pregnancy peri- and menopause, in cases of neuroleptic hyperprolactinemia are presented. Keywords: hyperprolactinemia, clinical picture, diagnosis, treatment. Meditsinskie novosti. - 2021. - N8. - P. 16-26.
Беларуси среди населения старше наблюдения и проведения лечебно-диагно-
В18 лет отмечается рост распространенности синдрома гиперпролактинемии (табл. 1). Согласно табличным данным, увеличивается заболеваемость как вследствие развития пролактинсинте-зирующей аденомы гипофиза, так и вне связи с пролактиномой.
Среди обратившихся за медицинской помощью пациентов старше 18 лет диагноз пролактиномы впервые установили в 2014 году у 235 человек, в 2015 году - у 285, в 2016 - у 367, в 2017 - у 382, в 2018 году зарегистрировано 389 новых случаев. На 01.01.2019 г. в Республике Беларусь на диспансерном учете по поводу аденомы гипофиза с синдромом гиперпролактине-мии состояло 3 246 человек старше 18 лет.
Синдром гиперпролактинемии, возникающий вне связи с аденомой гипофиза, установлен впервые в 2014 году у 160 лиц, в 2015 - у 197, в 2016 - у 224, в 2017 - у 288 человек, в 2018 году зарегистрировано 335 новых случаев. На 01.01.2019 г. в Республике Беларусь на диспансерном учете по поводу синдрома гиперпролактинемии состояло 1 620 человек старше 18 лет.
Таким образом, анализ заболеваемости показывает, что 66,7% случаев диагностированной гиперпролактинемии обусловлено развитием пролактиномы и у 33,3% пациентов выявленное повышение содержания пролактина в крови не имеет связи с опухолью гипофиза. Общее число лиц, требующих динамического
стических мероприятий, составляет 4 866 человек.
Данные литературы подтверждают, что лактотрофная аденома (пролактинома) является преобладающей причиной избытка пролактина [1-5, 13]. Вместе с тем, другие причины гиперпролактинемии должны быть исключены до постановки окончательного диагноза.
Необходимость установления причины гиперпролактинемии, выбора метода лечения, определения динамического наблюдения, а также нередко постановка со стороны пациента перед врачом-специалистом репродуктивных задач делает актуальным обзор международных подходов диагностики и лечения пациентов с гиперпролактинемией.
Гиперпролактинемия - избыточное содержание в крови пролактина, клини-
ческими проявлениями которого служат нарушение менструального цикла вплоть до аменореи у женщин, а также бесплодие, сексуальные нарушения и потеря костной массы у лиц обоего пола.
Пролактин вырабатывается лактотро-фами гипофиза, и его секреция регулируется дофамином. Дофамин поступает по портальному кровеносному тракту из гипоталамуса и связываясь с рецепторами D2-лактотрофов тормозит секрецию про-лактина. Скорость секреции пролактина составляет примерно от 200 до 536 мкг/ день/м2, а период полураспада варьирует от 25 до 50 минут. Пролактин подвергается метаболизму в печени (75%) и почках (25%), однако известно его связывание со специфическими рецепторами гонад, лимфоидных клеток и печени [13, 37].
Базальный уровень пролактина у женщин составляет в среднем 13 нг/мл,
ЛИШЛ Первичная заболеваемость и распространенность синдрома гиперпролактинемии среди населения старше 18 лет в Беларуси [6]
Год Первичная заболеваемость на 100 000 населения Распространенность на 100 000 населения
на фоне аденомы гипофиза без аденомы гипофиза на фоне аденомы гипофиза без аденомы гипофиза
2014 3,06 2,09 34,45 15,29
2015 3,65 2,55 34,85 16,14
2016 4,78 2,92 39,99 18,00
2017 4,98 3,75 44,80 21,53
2018 5,08 4,38 45,47 24,06
ЛИЦЯЯ Причины развития гипрепролактинемии
1 Физиологические Беременность, лактация, сон, стресс, коитус, физическая нагрузка
2 Патологические
2.1 Системные Первичный гипотиреоз, надпочечниковая недостаточность, хроническая почечная недостаточность, цирроз печени, эпилептический приступ, синдром поликистозных яичников, синдром ложной беременности
2.2 Гипоталамо-гипофизарные Пролактинома, плюригормональные опухоли гипофиза, киста кармана Ратке, гранулематоз-ные и инфильтративные заболевания (гистиоцитоз, саркоидоз и др.), гормонально-неактивные опухоли селлярной и параселлярной областей (краниофарингиома, менингеома, дизгерми-нома и др.) или разрастание опухоли над гипофизом, травматическое повреждение ножки гипофиза или в ходе хирургического вмешательства, синдром «пустого» турецкого седла, сосудистая патология, лучевая терапия, метастазы
2.3 Неврогенные Повреждения грудной клетки (Herpes zoster, травма грудной клетки, торакотомия, ожоги и др.), нарушения спинного мозга (эпендимома шейного отдела, tabes dorsalis, синдромы сдав-ления различной этиологии), раздражение области грудной железы и др.
2.4 Эктопическая продукция пролактина Периваскулярная эпителиоидноклеточная опухоль, тератома яичника, гонадобластома, неходжкинская лимфома, рак шейки матки, почечно-клеточный рак, колоректальный рак, бронхогенная карцинома, гипернефрома и др.
2.5 Генетическая Мутации рецептора пролактина
2.6 Медикаментозная Нейролептики (промазин, сульпирид, галоперидол); антипсихотические средства (фенотиа-зид, бутирофенон, флюбпентиксол, рисперидон, молиндон, амисульприд, кветиапин, оланза-пин); ингибиторы МАО (паргилин, хлоргилин); антиконвульсанты (фенитоин); антидепрессанты (амитриптиллин, дезипрамин, имипрамин, кломипрамин); селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, циталопрам, пароксетин); прокинетики (метоклопрамид, домперидон, бромоприд); ингибиторы синтеза допамина; блокаторы гистаминовых рецепторов типа Н2 париетальных клеток слизистой оболочки желудка (циметидин, ранитидин); эстрогены (коминированные оральные контрацептивы); антигипертензивные (верапамил, лабетол, а-метилдопа, резерпин); опиаты; анестетики; агонисты ацетилхолина; стимуляторы высвобождения катехоламинов, нейропептиды и др.
3 Идеопатическая
у мужчин - 5 нг/мл. Верхний нормальный предел уровня пролактина в сыворотке в большинстве лабораторий колеблется от 15 до 20 нг/мл. В случае, когда количество пролактина в сыворотке превышает верхний предел, предполагается гипер-пролактинемия.
Пролактин в крови представлен фракциями с различной молекулярной массой. У здоровых лиц преобладает мономерный пролактин с молекулярной массой 23 kDa и до 20% приходится на димерный или большой пролактин (45-60 kDa) и макропролактин или big-big пролактин (150-170 kDa). Макропролактин - комплекс мономерного пролактина с IgG.
Повышение пролактина в плазме может быть следствием функциональных нарушений или обусловлено нарушением дофаминергических влияний вследствие патологических причин (табл. 2).
Распространенность патологической гиперпролактинемии варьирует в разных странах от 60 до 300 случаев на 1 млн человек, до 73% случаев приходится на аденомы гипофиза, что соответствует данным, приведенным в таблице 1, для
Республики Беларусь [1, 2, 13, 21, 46]. Стандартный годовой уровень заболеваемости пролактином составляет от 2 до 5 новых случаев на 100 000 человек. У женщин этот показатель в 3 раза выше, чем у мужчин [19]. Наибольшая распространенность регистрируется среди женщин в возрасте от 25 до 34 лет.
Согласно научным публикациям, у женщин гиперпролактинемия вследствие аденомы гипофиза составляет около 78% случаев, у 17% женщин она регистрируется на фоне синдрома поликистозных яичников, причем в различном проценте до 14% случаев диагностируется на фоне вторичной аменореии. При сексуальной дисфункции у мужчин гиперпролактине-мию выявляют примерно в 10-20% случаев.
Пролактиномы составляют 40-50% опухолей гипофиза [2, 19, 21, 39, 46, 56]. Микропролактиномы (до 10 мм) встречаются в 5 раз чаще, чем макроаденомы (>10 мм).
У женщин в возрасте 25-44 лет про-лактинсинтезирующие опухоли встречаются в 10 раз чаще, чем у мужчин. Эти половые различия утрачиваются у женщин в постменопаузальном пери-
оде. Возрастной пик диагностирования пролактином приходится на 30 лет у женщин, у мужчин - после 50 лет. В редких случаях пролактиномы могут быть одним из проявлений наследственно-обусловленного заболевания, как синдром множественной эндокринной неопла-зии 1-го типа, или диагностироваться в рамках семейных изолированных пролактином.
Гиперпролактинемия имеет различный механизм [7, 13, 27, 39, 41]. Гипоталамический контроль секреции пролактина в основном ингибируется фактором, ингибирующим пролактин, и дофамин является основным ингибитором, который действует через рецептор дофамина типа 2 (D2), расположенный на лактотрофах. Тиротропин-рилизинг гормон (ТРГ) выступает мощным про-лактин-рилизинг-фактором. Другими факторами, высвобождающими пролак-тин, являются вазоактивный кишечный пептид (VIP), эндотелиальный фактор роста и антагонисты дофамина.
Гиперпролактинемия у одной трети пациентов с заболеваниями почек разви-
вается вследствие снижения выделения и повышения продукции пролактина.
При первичном гипотиреозе нередко отмечается умеренная гиперпролакти-немия, обусловленная гиперплазией гипофиза при длительном существовании гипотиреоза или неадекватном его лечении.
В случаях семейного анамнеза или сочетания пролактиномы с другими эндокринными заболеваниями следует провести генетические исследования для исключения мутации гена-супрессо-ра AIP (семейные формы пролактиномы), или гена MEN1 (сочетание с другими опухолями желез внутренней секреции), или гена PRKAR1A (Carney комплекс). Однако пролактиномы чаще носят спорадический характер [9, 13, 19, 27].
Механизм гиперпролактинемии при применении лекарственных средств заключается в их антидофаминовом действии. Верапамил вызывает гипер-пролактинемию в 8,5% случаев, предположительно, за счет блокады рецепторов допамина. Метоклопрамид-индуциро-ванная гиперпролактинемия также развивается в результате блокирования допаминовых рецепторов. Рисперидон, галоперидол, домперидон, сульпирид являются антоганистами допаминовых рецепторов. Ингибирование продукции дофамина обусловливает героин, морфин, энкефалин и его аналоги. Опиаты и кокаин воздействуют через ^-рецепторы. Эстрогены оказывают прямое влияние на транскрипцию гена пролактина, стимулируют митотическую активность лакто-трофов, блокируют апоптоз и снижают число D2-рецепторов на их мембране. К истощению допамина приводит прием резерпина, метилдопа. Трициклические антидепрессанты, амфетамин, ингибитор МАО тормозят обратный захват допамина, а фенфлирамин, луоксетин, сибутрамин подавляют обратный захват серотонина. Повышение уровня пролактина в этих случаях происходит постепенно, и для его нормализации достаточно 3-дневного перерыва терапии.
Опухоли гипофиза сопровождаются гиперпролактинемией из-за сдавления ножки гипофиза или нарушения сосудистых связей между гипофизом и гипоталамусом.
Диагноз «Идеопатическая гипер-пролактинемия» устанавливается после исключения всех возможных причин функционального повышения пролак-тина на фоне нормальной структуры гипоталамо-гипофизарной области по
данным МРТ. Примерно у 10% таких пациентов в последующем диагностируется пролактинома, в 30% случаев наблюдается спонтанная ремиссия. По данным аутопсии с проведением иммуногистохимических исследований, распространенность аденомы гипофиза составляет 10-20% с подавляющим большинством (>99%) микроаденом гипофиза и преобладанием (25-60%) лактотрофных опухолей [41].
Клиника и диагностика
Клинические проявления гипер-пролактинемии связаны с развитием гипогонадотропного гипогонадизма и галактореей [1, 2, 13, 19, 27, 37, 46, 56].
Несмотря на то, что лекарственная гиперпролактинемия зачастую протекает бессимптомно, у женщин возможна галакторея, аменорея, у мужчин - снижение либидо и эректильная дисфункция.
Гиперпролактинемия обусловливает нарушение пульсативного выброса лютеинизирующего (ЛГ) и фолликуло-стимулирующего (ФСГ) гормонов через подавление секреции гонадотропин-рилизинг гормона, что опосредованно кисспептином [15, 38, 55]. Не исключено прямое влияние пролактина на гонады.
Симптомы гипогонадизма зависят от величины повышения уровня пролактина. Пролактин в сыворотке крови, превышающий 100 нг/дл, будет иметь явный гипогонадизм с проявлением аменореи, приливов и сухости влагалища; от 50 до 100 нг/дл может вызвать аменорею или олигоменорею, а от 20 до 50 нг/дл -только укоротить лютеиновую фазу из-за недостаточной секреции прогестерона.
Жалобы женщин связаны с нарушением менструального цикла, вплоть до аменореи, выделениями из молочных желез, снижением полового влечения, фригидностью, бесплодием.
Женщины в постменопаузе с пролак-тиномами обычно не имеют функциональных симптомов. Заболевание проявляется масс-эффектами, связанными с большими опухолями, хотя пролактиномы могут быть обнаружены случайно или из-за «преждевременной» менопаузы [46, 49].
Мужчины чаще обращаются по поводу снижения или отсутствия либидо, потенции, выраженности вторичных половых признаков, бесплодия вследствие олигоспермии, гинекомастии, ожирения.
Макроаденомы могут сопровождать жалобы на головные боли, нарушение остроты зрения, а также ринорею за счет цереброспинальной жидкости, ги-дроцефальный синдром и судороги. По
сравнению с женщинами у большей части мужчин (примерно 80%) диагностируется макропролактинома, которая не связана с вовлечением экстроген-ре-цепторных механизмов [62]. Наличие галактореи у мужчин всегда указывает в пользу пролактиномы, в то время как у женщин до 50% случаев приходится на идеопатическую галакторею на фоне нормального уровня пролактина и регулярного менструального цикла.
Выявление гиперпролактинемии основано на анализе жалоб, анамнеза жизни с целью выявления системных и/или хронических заболеваний, травм, хирургических вмешательств, текущей или ранее проводимой медикаментозной/лучевой терапии, уточнения семейного анамнеза, установления возможной беременности у женщин [1, 2, 13, 19, 27, 37, 46, 48].
Клинический осмотр включает общеклиническое исследование с акцентом на установление жалоб на головную боль, состояние молочных (грудных) желез (галакторея, гинекомастия) и щитовидной железы, исследование остроты и полей зрения (битемпоральная геми-анопсия, паралич III-VI пар черепно-мозговых нервов), выявление назальной ликвореи. Галакторея присутствует у 20% мужчин с гиперпролактинемией.
Лабораторная диагностика помимо определения уровня пролактина включает исследование содержания в крови тирео-тропного гормона (ТТГ), свободной фракции тироксина (св.Т4), уровня креатинина для исключения симптоматической гиперпро-лактинемии, исследования функции печени.
У всех пациентов при макроаденомах должен быть исключен гиперсома-тотропинизм путем измерения инсулин-зависимого фактора роста 1 (ИФР-1), даже до манифестации клинических признаков акромегалии.
Для женщин детородного возраста при аменорее обязательно исследуется уровень хорионического гонадотропина (ß -хГТ).
Для повышения достоверности исследования уровня пролактина в крови следует принимать во внимание некоторые факторы.
Секреция гормона не имеет циркад-ного ритма, но носит пульсативный характер, и его уровень в крови варьирует в течение суток: возрастает во время сна, составляя до 50% от общего суточного объема, пик - в утренние часы с постепенным снижением после пробуждения. Если уровень пролактина исследуется в течение дня, то с учетом характера его секреции возможно установление концентрации гормона с превышением
верхней границы референтной нормы у здоровых лиц для данной лаборатории.
Для стандартизации лабораторного исследования рекомендуется выполнение забора крови в течение 3 часов после пробуждения. Предпочтительно натощак. Не требуется период отдыха и нахождение в горизонтальном положении перед взятием крови, однако необходимо исключить влияние стрессовых факторов на пациента, физических нагрузок и/или раздражения сосков как минимум за 30 минут.
Уровень пролактина в сыворотке крови у здоровых женщин репродуктивного возраста не превышает 20 нг/ мл (500 мЕД/л), у мужчин - 15 нг/мл (400 мЕД/л). Отметим, что 1 нг/мл соответствует 30,3 мЕД/л, или 1 мЕД/мл соответствует 21 нг/мл.
Анализ содержания пролактина в сыворотке крови позволяет делать предположения о возможной причине гиперпролактинемии, хотя бывают клинические несоответствия (табл. 3).
Стрессс при венопункции или раздражение области сосков не обусловливает превышение уровня пролактина более 60 нг/мл. Наиболее часто уровни пролактина в сыворотке крови варьируют от 25 до 100 нг/мл. Возможна регистрация и более высоких уровней.
Предлагается проведение пробы с метоклопрамидом: забор крови осуществляют исходно и после приема 10 мг препарата через 60 и 120 мин. Повышение концентрации в 6 раз и более указывает на функциональный характер гиперпролактинемии. Не рекомендуется многократное измерение уровня пролак-тина с помощью проб с тиролиберином, леводопой, домперидоном.
При гормонально неактивных опухолях содержание пролактина составляет <250 нг/ мл, причем <100 нг/мл - примерно у 80% пациентов.
В случаях определения уровня про-лактина более 60 нг/мл рекомендуется как минимум одно обязательное повторное исследование.
Уровень пролактина в крови может оказаться неизмененным или умеренно повышенным у пациентов с кистозной макроаденомой.
При больших размерах аденомы и умеренном повышении уровня пролактина рекомендуется последовательное разведение сыворотки крови для исключения ложных результатов (Ьюок-синдром).
Причина возникновения Ьюок-синдрома связана с использованием антител твердой фазы и сигнальных
антител [25]. Сигнальные антитела связываются с антигеном и далее взаимодействуют с антителами твердой фазы, образуя так называемый «бутерброд». При высоком содержании пролактина оба типа антител связываются с различными эпитопами молекулы пролактина и лишь незначительное число сигнальных антител образуют соединения с антителами твердой фазы. В результате эффекта высокой дозы определяются уровни в пределах референтной нормы или незначительно повышенные.
При предположении наличия эффекта высоких концентраций сыворотка крови подлежит разведению 1:100, однако начинать следует с 1:10 для получения точного результата. Ноок-синдром будет проявляться значительным ростом уровня пролактина с разведением пробы. При проведении проб с разведением лабораторная служба должна контролировать линейность изменения результатов исследования в диапазоне величин 0,25-200 нг/мл, что является важным для последующего адекватного сравнения результатов на фоне проводимого лечения.
У пациентов с гормонально неактивными опухолями в отличие от макропро-лактиномы концентрация пролактина не будет изменяться с разведением образца крови.
Предлагается выполнять это исследование лишь пациентам с размерами опухоли >3 см и содержанием пролак-тина в сыворотке крови <200 нг/мл.
При асимптомной гиперпролактине-мии необходимо исключение феномена макроплактинемии. В последнем случае преобладают не мономерные (гормонально активные) фракции пролактина, а >60% приходится на полимерные димеры или
комплексы молекул пролактина с иммуноглобулином класса G, обладающих большим весом и характеризующихся отсутствием биологических эффектов.
Для выявления макропролактинемии используется реакция преципитации с этиленгликолем. Макропролактин осаждается, исследуется надосадок. Точность и специфичность методики превышают 80%. Если после осаждения уровень пролактина оказывается <40%, то это указывает на макропролактинемию. Уровень пролактина >60% свидетельствует в пользу преобладания мономерного пролактина.
Макропролактинемия может быть связана с хронической почечной недостаточностью, более длительным периодом выведения и более низкой способностью к активации дофаминергической системы гипоталамуса, которая подавляет секрецию пролактина. Ее распространенность составляет от 0,2% до 19,6% по сообщениям различных авторов.
Следует отметить, что у пациентов с макропролактинемией может иметь место истинная гиперпролактинемия, которая определяет симптоматику заболевания (галакторея, гипогонадизм, бесплодие). Макропролактинемия может диагностироваться у женщин с синдромом поликистозных яичников, идеопати-ческой галактореей или у мужчин с психогенной эректильной дисфункцией.
Концентрация пролактина в случаях медикаментозной гиперпролактинемии чаще составляет <100 нг/мл. Однако лечение метоклопрамидом, рисперидо-ном, фенотиазином может приводить к повышению уровня пролактина >200 нг/ мл (>5000 мЕД/л). Повышение концентрации пролактина на фоне медикаментозной терапии происходит постепенно, и для его нормализации достаточно
ЛИШИ Вероятные интерпретации определяемого уровня пролактина в сыворотке крови
Пределы уровня пролактина Интерпретация
20 нг/мл (500 мЕД/л) Норма
60 нг/мл (<1500 мЕД/л) Физиологическая гиперпролактинемия
80 нг/мл (<2000 мЕД/л) Гиперпролактинемии неопухолевого генеза, гормонально неактивные опухоли гипофиза, сдавления ножки гипофиза, при утрате ингибирующего влияния дофамина на секрецию гормона, медикаментозной гиперпролакти-немии
>95 нг/мл (>2000 мМЕ/л) Краниофарингиома, киста кармана Ратке, саркоидоз, гистиоцитоз и метастатическое поражение гипофиза
100-200 нг/мл (>5000 мЕД/л) Микропролактинома
>250 нг/мл (>10 000 мЕД/л) Макропролактинома
>1000 нг/мл (>40 000 мЕД/л) Гигантская аденома
3-дневного перерыва. Рекомендуется повторное определение уровня пролактина через 72 часа после отмены препарата, если таковая не несет риск для пациента.
У мужчин с пролактиномами нередко снижается уровень тестостерона, который в ходе терапии нормализуется у 60-80% пациентов, что сопровождается налаживанием спермограммы [47].
Инструментальное исследование необходимо для оценки турецкого седла, гипофиза. Включает выполнение магнитно-резонансной томографии (МРТ) в режиме Т1- и Т2-взвешенных изображений, при необходимости для лучшей визуализации прибегают к контрастному усилению. На Т1-взвешенной МРТ микро- и макро-пролактиномы обычно гипоинтенсивны и иногда изоинтенсивны, но редко гиперин-тенсивны (геморрагическая трансформация). МРТ T2 более вариабельна: 80% пролактином гиперинтенсивны и примерно половина - неоднородны.
Нередко возникают сложности в оценке результатов МРТ или КТ исследований у пациентов с незначительной гиперпролак-тинемией, так как эти методы позволяют случайно диагностировать несекретирую-щие опухоли, кисты, инфаркты или даже нормальную очаговую неоднородность.
МРТ выполняется после исключения вторичных причин гиперпролактинемии или при первичном предположении на имеющуюся опухоль (головная боль, нарушение полей зрения).
У пациентов со стойкой гиперпролакти-немией на фоне медикаментозной терапии и при невозможности полной отмены препарата рекомендуется проведение МРТ головного мозга для исключения опухоли гипоталамо-гипофизарной области.
Лечение
Терапевтический подход при гипер-пролактинемии определяется причиной ее возникновения: на фоне гипотиреоза - назначение левотироксина натрия; медикаментозная - при возможности отмена препаратов, обусловливающих рост содержания пролактина в крови; в случае пролактиномы - назначение агонистов дофамина; макропролактинемия не требует терапии [1, 2, 4, 5, 19, 24, 27, 37, 48].
Лечение пролактин-секретирующей аденомы гипофиза направлено на нормализацию уровня пролактина, уменьшение размера опухоли, устранение симптомов гиперпролактинемиче-ского гипогонадизма и восстановление фертильности, предотвращение рецидива или возобновления роста опухоли.
Методом выбора является консервативная терапия с применением агонистов дофамина, которые обусловливают снижение синтеза и секреции пролактина, уменьшение размеров опухоли.
Для медикаментозной терапии используются следующие препараты.
Каберголин (таблетка по 0,5 мг) -эрголиновый селективный агонист дофаминовых (D2) рецепторов, назначаемый 1 -2 раза в неделю в начальной дозе 0,25-0,5 мг в неделю. При необходимости дозу препарата повышают, не чаще чем через 4 недели. Средняя терапевтическая доза - 1 мг в неделю. Если недельная доза превышает 1 мг, то ее рекомендуется разделить на 2 приема. В случае резистентных пролактином доза каберголина составляет 3-4,5 мг в неделю. По данным различных исследований, применение каберголина позволяет нормализовать уровень про-лактина у 86-92% пациентов обоего пола, достичь уменьшения опухоли в 62-91% случаев, восстановить овуляцию у 86-92% женщин.
Информации о взаимодействии кабер-голина и других алкалоидов спорыньи не имеется, поэтому одновременное использование этих лекарственных препаратов не рекомендуется. Не следует назначать каберголин одновременно с препаратами, обладающими дофамин-антагонистической активностью (такие как фенотиазин, бутирофенон, тиоксантен, метоклопрамид) из-за возможности снижения эффекта каберголина. Не рекомендуется сочетание каберголина с антибиотиками из группы макролидов (например, эритромицин), поскольку это может привести к увеличению биодоступности каберголина.
Бромокриптин (таблетка по 2,5 мг) -эрголиновый неселективный агонист дофаминовых рецепторов, используется более 30 лет, начальная доза составляет 0,625-1,25 мг в сутки, принимается перед сном, через 2-3 дня дозу увеличивают до 2,5 мг перед сном. В дальнейшем дозу препарата можно повышать каждые 2-3 дня на 1,25 мг до достижения дозы по 2,5 мг 2 раза в сутки, терапевтический диапазон - 2,5-7,5 мг в сутки. Таблетки принимаются во время еды. Применение бромокриптина нормализует содержание пролактина у 50-80% пациентов с микро-пролактиномами и у 50-70% - с макро-пролактиномами.
Хинаголид (таблетка по 25 и 50 мкг) -неэрголиновый селективный агонист дофаминовых рецепторов, применяется в некоторых европейских странах: 75-600 мкг/сутки внутрь 1 раз в день
перед сном вместе с приемом небольшого количества пищи. Начальная доза - 25 мкг 1 раз в сутки 3 дня, затем по 50 мкг еще 3 дня, с 7-го дня - 75 мкг. При необходимости постепенно, с интервалом 1 неделя, увеличивают дозу препарата до 150-300 мкг и выше (после 300 мкг дозу повышают на 75-150 мкг с интервалом не менее 4 недель).
Некоторым пациентам с микроаденомами и бессимптомным течением заболевания не рекомендуется назначение медикаментозной терапии ввиду малой вероятности роста опухоли. Наблюдение за пациентами с нелеченными микро-пролактиномами показало, что значительный или стойкий рост этих опухолей встречается редко, поэтому эугонадаль-ные пациенты с микропролактиномами не нуждаются в активной терапии и могут находиться под наблюдением с регулярным контролем уровней пролактина.
Точно так же аменорея в пременопа-узе у женщин с микроаденомой, которые не хотят забеременеть, могут лечиться пероральными противозачаточными средствами вместо терапии агонистами дофамина, если уровни пролактина существенно не увеличиваются и имеются доказательства отсутствия роста опухоли.
Пациентам с макропролактиномами обычно рекомендуется терапия, так как эти опухоли проявляют склонность к росту и в конечном итоге становятся агрессивными, особенно у мужчин, у которых часто наблюдается инвазия кавернозных синусов [23]. Более того, большинство макропролактином проявляется симптомами сдавления опухоли и значительно повышенным уровнем пролактина.
Прием агонистов дофамина нередко сопровождается побочными реакциями. Наиболее часты - гастроинтестинальные расстройства (запоры, тошнота, рвота), ортостатическая гипотензия, головные боли и головокружения, сонливость, нарушение контроля над побуждениями (зависимость от азарных игр, непреодолимое влечение к покупкам и тратам, компульсивное передание, повышенная сексуальная активность). Выраженность побочных эффектов и их частота ниже у каберголина. Вместе с тем негативная симптоматика проходит самостоятельно или при снижении дозы препарата. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс тяжести С по Чайлд - Пью) следует назначать каберголин в более низких дозах. Частота прекращения терапии из-за побочных эффектов выше у пациентов, принимающих бромокрип-
тин (12%) против 4% в случаях лечения каберголином [10, 61].
Сообщается, что длительный прием агонистов дофамина ассоциирован с риском развития поражения клапанов и возникновением клапанной регургитации (митральная, трикуспидальная), сердечной недостаточности, и дискутируется связь с болезнью Паркинсона [10, 57].
Основной механизм развития этого негативного действия агонистов дофамина включает в себя активацию рецепторов 5-гидрокситриптамина 2В (5-НТ2В) на сердечных клапанах, что запускает деление и пролиферацию фибробластов, приводит к утолщению клапана и клапанной дисфункции. Наименьшую афинность к 5-НТ2В-рецепторам демонстрирует бромокриптин.
В ряде научных публикаций не прослеживается повышенный риск нарушений клапанов сердца при терапии каберголи-ном в дозе до 2 мг в неделю, сообщается о частоте сердечной вульвулопатии в 0,11% [23, 24, 34, 35, 36, 52, 54]. Приводятся сведения, что терапия высокими дозами каберголина (5-12 мг в неделю) с их постепенным увеличением в течение года не привела к возникновению клапанных изменений [8, 11, 30, 43, 58, 59].
Однако у пациентов с болезнью Паркинсона на фоне приема бромо-криптина регистрировали развитие патологической регургитации, признаки фиброза сердечных клапанов и других тканей. Вместе с тем исследователи отмечают, что пролактиномы являются прерогативой женщин молодого и среднего возраста, в терапии которых редко используются дозы каберголина выше 3 мг в неделю. При болезни Паркинсона назначаются дозы не менее 3 мг в день, заболевание регистрируется среди лиц старше 60 лет, и эти пациенты имеют различные соматические болезни до манифестации заболевания.
Поскольку неизвестно, на каком уровне доз развиваются клапанные эффекты, некоторые эксперты рекомендуют оценивать всех пациентов, получающих каберголин >2 мг/неделю, с ежегодной эхокардиографией [41]. В случае приема каберголина в дозе <2 мг/неделю предлагается выполнение контрольной эхокардиографии 1 раз в 5 лет. С. СарШо и соавт. [18] рекомендует проведение скрининга с помощью клинического обследования сердечнососудистой системы, а эхокардиогра-фическое исследование выполнять в группах пациентов со слышимым шумом, длительностью лечения более 5 лет в дозе
более 3 мг в неделю и у лиц старше 50 лет, продолжающих терапию.
Субклинические клапанные аномалии, обнаруженные с помощью эхокар-диографии, не являются показателем для прекращения терапии. Если таковые обнаруживаются или прогрессируют во время наблюдения, необходимо проведение дифференциальной диагностики между клапанными аномалиями другой этиологии и причиной приема каберголина. В таких случаях терапия может быть прервана, уменьшена или поддержана на основании клинического обсуждения, в том числе с пациентом [10, 11, 18].
Как сообщалось выше, терапия аго-нистами дофамина может потребоваться пациентам психиатрических клиник при развитии у них клинических проявлений гиперпролактинемии и/или визуализации опухоли. Агонисты дофамина оказывают противоположное действие по отношению к препаратам, назначаемым для терапии в психиатрии (антагонисты дофамина), что может спровоцировать нежелательные эффекты у этой категории больных в 1-3% случаев (депрессия, анорексия, психоз, компульсивные расстройства личности, мании). Психиатрические эффекты каберголина могут быть предупреждены или блокированы назначением Р-гликопротеина [9]. Р-гликопротеин - мембранный белок из семейства АВС-переносчиков, кодируется геном АВСВ1, обеспечивает защитное действие для мозга путем эффлюксного транспорта различных веществ из клеток. Изучение полиморфизма гена АВСВ1 у больных, которым требуется применение обеих групп препаратов, может быть перспективно для выбора лечения каберголином.
У пациентов с гиперпролактинемиче-ским гипогонадизмом и снижением минеральной плотности костной ткани рассматривается возможность назначения препаратов эстрогенов или тестостерона.
Терапия агонистами дофамина эффективна примерно у 90% пациентов и позволяет достичь нормализации про-лактина, а также уменьшения размера опухоли более 50%. Вместе с тем у 18% больных с макро- и у 10% с микроаденомами не происходит нормализация уровня пролактина на фоне приема более чем 2 мг каберголина. В таких случаях прием высоких доз каберголина с их постепенным увеличением (5-12 мг/ неделю) и терапией в общей сложности до года позволяет достигнуть нормализации уровня пролактина у этих пациентов в 72-96% случаев [22, 43, 59].
В некоторых случаях у лиц, первоначально чувствительных к агонистам дофамина, с течением времени возникает резистентность к назначаемому препарату. О резистентности (критерии Molitch) судят в случаях сохранения повышенного уровня биоактивного пролактина на фоне приема максимальных доз агонистов дофамина и уменьшении опухоли <50% от исходного размера на фоне приема 7,5 мг бромокриптина ежедневно или 2,0 мг каберголина еженедельно [41].
Полная резистентность проявляется отсутствием какого-либо значимого эффекта от назначения агонистов дофамина, частичная - при снижении секреции пролактина без нормализации его уровня. Чем больше опухоль, тем больше вероятность развития резистентности к агонистам дофамина. Резистентные опухоли чаще встречаются у мужчин.
Резистентность объясняется различными этиопатогенетическими механизмами [19, 26, 41, 43, 59, 60]: снижением транскрипции гена рецептора D2, что обусловливает 4-кратное уменьшение числа рецепторов D2 на клеточной мембране. Более того, происходит снижение протеина G, что приводит к нарушению активации аденилатциклазы, и, как следствие, уменьшается способность дофамина к подавлению секреции пролактина. Среди причин развития резистентности может быть злокачественная трансформация опухоли, несоблюдение пациентом режима терапии или одновременное использование половых стероидов (тестостерон, эстрогены) с заместительной целью. В последнем случае резистентность развивается вследствие прямой активации гена пролактина, стимуляции клеточного деления, снижение числа рецепторов D2, эстрогены способны подавлять апоптоз [35, 36, 45].
При развитии резистентности предлагается смена препарата или назначение доз сверх рекомендованных при наличии клинического эффекта и переносимости препарата, хирургическое лечение, или лучевая терапия, или лечение препаратами других групп. В случае смены бромокрип-тина на каберголин клинический эффект наблюдается у 50-80% пациентов. Замена каберголина на бромокриптин редко оказывается эффективной.
Высказывается мнение, что прием высоких доз возможен неопределенно долго, если достигается снижение уровня про-лактина и сокращение размеров опухоли.
Пациентам с развитием резистентности к агонистам дофамина предлагается выполнять трансфеноидальное удаление
опухоли. Хирургическое лечение приводило к нормализации уровня пролактина, но, по сообщениям различных авторов, у 5,3-27% пациентов в послеоперационном периоде потребовалось назначение агонистов дофамина [8, 37, 60].
Лучевая терапия для лечения пролактином не является высокоэффективной, в том числе при возникновении резистентности к агонистам дофамина, и позволяет контролировать рост опухоли, но не уровень секреции пролактина.
Для борьбы с резистентностью к агонистам дофамина предлагается экспериментальное использование ингибиторов ароматазы (анастрозол) у мужчин, кломифена, тамоксифена [26, 41]. Предложено использование аналогов соматостатина (октреатид, ланреотид), в том числе в сочетании с агонистами дофамина. Однако такая терапия оказалась недостаточно эффективной в снижении уровня пролактина. Соматостатиновый рецептор подтипа 5 (SSTR5) является наиболее важным в регуляции секреции пролактина [32, 44]. Поскольку пасиреотид обладает значительной активностью в отношении SSTR5, он потенциально может быть более полезным, чем октреотид и ланреотид [32, 41, 44, 48]. Темозоломид, применяемый для лечения злокачественных неоплазий гипофиза, позволил получить улучшение у пациентов с резистентными к агонистам дофамина пролактиномами, но у некоторых больных спустя 0,5-2,5 года лечения обнаружен эффект ускользания [37, 38, 41, 48]. Учитывая токсичность препарата, его применение обычно рассматривается как терапия последней инстанции, которая должна проводиться только после установления факта резистентности к агонистам дофамина, хирургического вмешательства и лучевой терапии. Другие стратегии лечения, проходящие клинические испытания, включают использование химерных молекул (аналогов соматоста-тина и дофаминовых рецепторов D2), антагонистов рецепторов пролактина [1, 2, 7, 30, 37, 48].
Таким образом, при развитии резистентности к бромокриптину последний следует поменять на прием каберголина, и в этом случае нормализация содержания пролактина в крови будет достигнута, как минимум, в 50% случаев. При развитии резистентности к каберголину доза последнего увеличивается до необходимой для подавления секреции пролакти-на и не допускающей возникновения по-
бочных реакций, что дает эффект у 70% пациентов. Однако дозы каберголина >7 мг в неделю не дают дополнительный эффект. Хирургическое лечение может повысить чувствительность к терапии в случае резистентности. Облучение или прием темозоломида может применяться в случаях агрессивного течения опухолей даже при приеме агонистов дофамина.
Отмена терапии
Оптимальная продолжительность лечения окончательно не ясна. Принципы отмены терапии изложены в ряде публикаций [1, 2, 4, 5, 19, 22, 29, 39, 46, 48, 53]. Отмена рекомендуется не ранее, чем через 2 года (24 месяца) непрерывного лечения у всех пациентов с микро- и макропролактиномами при возможности динамического наблюдения в случаях:
- отсутствия опухоли по данным МРТ или значительного уменьшения опухоли (>50% от исходного или уменьшение размера макроаденомы до размера <10 мм);
- уровня пролактина <10 нг/мл;
- применения самой низкой дозы агонистов дофамина.
Перед полной отменой препарата рекомендуется постепенное снижение дозы.
С крайней осторожностью (нежелательно) отменять лечение агонистами дофамина у пациентов с опухолями, граничащих со зрительным перекрестом или кавернозным синусом.
Беременность требует отмены препаратов как можно раньше с момента факта ее установления, но не позднее 8 недели.
Грудное вскармливание не увеличивает частоту гиперполактинемий, поэтому предложено не возобновлять прием агонистов дофамина после беременности для установления возможности наступления ремиссии.
Отмена приема препарата рекомендуется пациентам с лекарственной ги-перпролактинемией. При невозможности прекращения лечения основного заболевания показано назначение агонистов дофамина в минимальной терапевтической дозе и снижение до максимально возможной дозы психотропного препарата.
После отмены агонистов дофамина динамический контроль пролактина осуществляется 1 раз в 3 месяца в течение 1 года, далее - ежегодно не менее 5 лет. МРТ показано при признаках роста опухоли.
По данным различных авторов, рецидив заболевания возможен у 16-70% пациентов. Частота рецидивов схожа у женщин пре- и постменопаузального
периода, несмотря на высказывание мнения о снижении выработки пролактина при наступлении менопаузы.
Рецидив заболевания возникает чаще к 12-му месяцу отмены препарата. После первого рецидива требуется не менее дополнительных 2 лет терапии, что дает эффект примерно у 30% больных. Частота ремиссии выше у пациентов, получавших каберголин, чем бромо-криптин: при микропролактиномах - 86% против 56%; при макропролактиномах -45% против 27%. В случае рецидива заболевания вероятность роста опухоли составляет менее 10%.
Сообщается об особенностях терапии гиперолактинемии на фоне приема психотропных препаратов у 6-80% таких пациентов [3, 7, 13, 17, 50, 63]. Предполагается, что агонисты дофамина снижают эффективность действия нейролептиков и могут вызывать рецидив или обострение психоза. С другой стороны, имеются данные о развитии на фоне приема каберголина по поводу пролактиномы маниакальных эпизодов с психотической симптоматикой в рамках биполярного расстройства 1-го типа, гемблинга. Причина экзацербации психопатологического процесса определяется действием агонистов дофамина и антипсихотиков посредством влияния на D2-рецепторы, которое имеет противоположную направленность.
Целесообразно проведение исследования пролактина(базального уровня)до старта специальной медикаментозной терапии. При развитии симптоматики гиперпролактинемического гипогона-дизма возможно исследование уровня пролактина у таких пациентов после 3-дневного перерыва в приеме препарата или замене его другим лекарственным средством, что следует осуществлять совместно с психиатром. Если отмена препарата невозможна или уровень пролактина был изначально повышен, то следует выполнить МРТ-исследование гипофиза.
Наиболее часто пациентам с симптоматической гиперпролактинемией требуется смена препарата на арипразол или на препарат из группы атипичных нейролептиков и назначение агонистов дофамина. Атипичные нейролептики (кветиапин, арипразол), являясь парциальными агонистами D2-рецепторов, не оказывают явного влияния на уровень пролактина и даже могут снижать его. Более того, установлено уменьшение размеров пролактиномы при приеме арипразола [12, 16].
Другие антипсихотики, такие как кватиапин, оланзапине, лурасидан, азе-напин, клозапин, оказывают умеренное влияние на повышение уровня пролак-тина и могут быть назначены вместо препаратов с выраженным влиянием на рост пролактина. У больных шизофренией при переводе на арипразол отмечалось снижение уровня пролактина в 46-80% случаев. Имеются публикации об отсутствии усугубления клинических проявлений шизофрении и биполярного расстройства на фоне приема малых доз бромокриптина или каберголина.
Прием антидепрессантов редко обусловливает рост содержания пролактина в крови (<15%), гиперпролактинемия не превышает 38 нг/мл. Атипические антидепрессанты (миансерин, бупропион, миртазапин) не вызывают гиперпролак-тинемию.
Таким образом, коррекция гиперпро-лактинемии у таких пациентов должна включать оценку клинических проявлений и не является методом первого выбора, а также назначение стандартной терапии в режиме титрования, исследование уровня пролактина исходно и через месяц с момента старта приема препарата в минимальных дозах, ведение пациента совместно с психиатром для оценки как психического статуса, так и клинико-лабо-раторных проявлений гиперпролактинемии.
Хирургическое лечение и лучевая терапия
Золотым стандартом хирургического лечения опухоли гипофиза является трансфеноидальная аденомэктомия [1, 2, 4, 5, 8, 19, 20, 34, 37, 44, 48, 51, 54]. Показанием к хирургическому лечению в случае пролактиномы является:
- увеличение размеров опухоли, несмотря на адекватную схему медикаментозной терапии;
- апоплексия гипофиза;
- непереносимость медикаментозной терапии;
- макропролактинома, резистентная к лечению агонистами дофамина;
- микроаденома, резистентная к лечению агонистами дофамина, у пациентов, планирующих беременность;
- нарушение функции глазодвигательных нервов в связи со сдавлением их опухолью;
- сохранение хиазмального синдрома, обусловленного сдавлением опухолью зрительного перекреста и зрительных нервов, и отсутствие улучшения/снижение остроты зрения на фоне медикаментозного лечения;
- пролактинома с кистозным компонентом, резистентная к лечению;
- кровоизлияние в опухоль;
- макроаденома у пациентов с психическими заболеваниями при наличии противопоказаний к назначению агони-стов дофамина;
- опухоли, прорастающие сфено-идальный синус, супрасселярным распространением;
- назальная ликворея на фоне приема агонистов дофамина.
Ликворея может возникнуть при прорастании опухоли клиновидной кости или при резком уменьшении размеров макроаденомы с назначением агонистов дофамина. В связи с тем, что ß2-трансферрин обнаруживается только в ликворе, то его выявление в носовых выделениях является очень точным инструментом для подтверждения диагноза ликвореи.
Предоперационная подготовка заключается в назначении кортико-стероидных препаратов в дозе от 8 до 16 мг (в пересчете на дексаметазон) 1 раз в сутки утром в течение 2-3 дней перед хирургическим вмешательством, коррекции общесоматических нарушений.
Критериями эффективности хирургического лечения служат:
- уровни пролактина ниже 200 нг/мл;
- размер и признаки прорастания опухоли.
В случаях микропролактином при трансфеноидальном вмешательстве по вышеуказанным показаниям излечение происходит у 70-78% пациентов, в 20% случаев имеет место рецидив. При макроаденомах эффективность составляет 38%, вероятность рецидива - 80%. Продолжительность безрецидивного периода в большинстве случаев не достигает 3 лет.
Сообщалось, что многие пациенты с частичной резистентностью к кабер-голину достигают нормализации про-лактина после хирургического удаления с использованием более низких доз, чем до операции.
Осложнения после трансфеноидаль-ного удаления опухоли редки: потеря зрения, инсульт/повреждение сосудов, менингит/абсцесс, глазодвигательный паралич, ринорея, транзиторный несахарный диабет встречаются в 0,1%, 0,2%, 0,1%, 0,1%, 1,9% и 1% случаев соответственно.
Уровень смертности после транс-феноидального удаления опухоли не превышает 0,6%. В случаях гигантских опухолей уровень смертности колеблется от 3,3% до 31,2%. Гипопитуитаризм,
обычно встречающийся у пациентов с макроаденомами до операции, усугубляется либо улучшается после хирургического вмешательства.
Таким образом, хирургическое лечение с трансфеноидальным доступом, несмотря на низкую вероятность осложнений и летальность, является вторым этапом лечения после назначения аго-нистов дофамина. Его эффективность зависит от размера опухоли и значительно ниже при макропролактиномах. В послеоперационном периоде таким пациентам нередко требуется продолжение терапии агонистами дофамина, в некоторых случаях - комплексная терапия гипопитуитаризма.
Лучевая терапия для лечения пролактином не является высокоэффективной, в том числе при возникновении резистентности к агонистам дофамина, и позволяет в большей мере контролировать рост опухоли, но не уровень секреции пролактина [1, 2, 4, 5, 8, 19, 34, 37, 48, 51, 54].
Лучевая терапия показана только для контроля роста опухоли в устойчивых к агонистам дофамина случаях, не контролируемых хирургическим вмешательством или вследствие невозможности его проведения, а также в очень редких случаях злокачественных пролактином. Установлено, что пролактиномы являются одними из наиболее радиорезистентных опухолей гипофиза и нормализация про-лактина происходит приблизительно у 30-35% пациентов после лучевой терапии. Возможно уменьшение размера опухоли, но у 90% больных отсутствует рост опухоли при динамическом наблюдении.
Лучший результат возможен у пациентов, у которых размер опухоли не превышает 4 см и находится в пределах 3 мм от зрительных нервов, хиазмы.
Метод лечения с использованием рентгеновских лучей связан с высоким риском радиационно-индуцированного гипопитуитаризма в течение 10-20 лет после терапии, возрастанием риска развития кардиоваскулярных заболеваний и вторичных опухолей.
Установлено, что частота сердечнососудистых заболеваний увеличивается со времени облучения с 4% в 5 лет до 11% в 10 лет и 21% в 20 лет. Риск вторичных опухолей мозга колеблется от 2,0% в 10 лет до 2,4% в 20 лет и 8,5% в 30 лет. Частота вероятной радиационно-индуцированной
оптической нейропатии составляет 0,8% через 10 лет. Другим редким осложнением является радиационно-индуцированный некроз окружающей ткани головного мозга, регистрируемый у 0,2-0,8% пациентов.
Таким образом, лучевая терапия выполняется только при невозможности радикальной операции или непереносимости/резистентности к лечению агонистами дофамина при агрессивных пролактиномах или пролактинокарци-номах. Перед проведением лучевой терапии рекомендуется отмена агонистов дофамина за 6-8 недель для улучшения результатов. Стереотаксическая терапия является предпочтительным методом среди способов лучевой терапии.
Химиотерапия используется как последний шанс в лечении опухолей, резистентных к агонистам дофамина, после проведения хирургического лечения и адьювантной лучевой терапии пролактинокарцином [19, 33, 37, 46].
Препаратом выбора для лечения является темозоломид. Лекарственное средство назначается внутрь и представляет алкилирующий препарат с цитотоксическим эффектом за счет метилирования ДНК. Темозоломид успешно применяется для лечения злокачественных неоплазий гипофиза с 2006 года. Терапевтическая доза составляет 150-200 мг/м2 в течение 5 дней с повторными курсами через 28 дней. Темозоломид может применяться даже при приеме агонистов дофамина.
Об агрессивном характере опухоли может свидетельствовать наличие множественных митозов, ядерной атипии, присутствие р53, Ki-6 при иммуногисто-химическом исследовании. Смертность составляет 40% в течение первого года после появления метастазов. В этих случаях химиотерапия включает применение таких препаратов, как прокар-базин, винкрестин, цисплатин, этопозид. Другие стратегии лечения, проходящие клинические испытания, включают использование антибластических лекарств, таких как mTOR и ингибиторы тирозин-киназы [13, 48].
Рекомендации об использовании монотерапии темозоломидом в качестве химиотерапии первой линии для агрессивных опухолей гипофиза и карцином гипофиза могут рассматриваться после документированного роста опухоли. Первая оценка ответа на лечение проводится после 3 циклов в стандартной схеме дозирования: 150-200 мг/м2 в течение 5 последовательных дней каждые
28 дней. Если было продемонстрировано рентгенологическое прогрессирование, лечение темозоломидом прекращается. У пациентов, отвечающих на темозо-ломид первой линии по оценке после 3 циклов, лечение должно продолжаться в течение по крайней мере 6 месяцев. Предполагается, что у лиц с быстрым ростом опухоли, у которых максимальные дозы лучевой терапии не были достигнуты, следует использовать комбинацию темо-золомида с лучевой терапией (протокол Stupp). Пациенты, у которых развивается рецидив после ответа на лечение темозоломидом, проходят повторный курс из 3 циклов темозоломида. При последующем наблюдении за агрессивной опухолью гипофиза рекомендуется, чтобы визуализация (МРТ) проводилась каждые 3-12 месяцев, исходя из предшествующей скорости роста опухоли и/или местоположения (близость к жизненно важной области).
Беременность и гиперпролактине-
мия
Гиперпролактинемия подавляет выделения целпептина (kisspeptin) - белка, синтезируемого в аркуатных и пери-вентрикулярных ядрах гипоталамуса и стимулирующего выработку гонадотро-пин-рилизин гормона (ГРГ). Подавление выработки ГРГ нарушает амплитуду и пульсирующий характер продукции люте-инизирующего гормона и, как следствие, является причиной гипогонадотропного гипогонадизма.
На фоне проводимой терапии аго-нистами дофамина пациенткам репродуктивного возраста целесообразно рекомендовать использование барьерных контрацептивов, так как после нормализации уровня пролактина фертильность восстанавливается [1, 2, 14, 28, 29, 37, 40, 48, 52].
В период беременности наблюдение за пролактиномами определяется их ростом вследствие высокой концентрации в крови эстрогенов и заключается в контроле зрительных нарушений и за наличием головной боли.
Для предупреждения неврологических осложнений из-за роста опухоли гипофиза во время беременности под влиянием повышенной концентрации плацентарного эстрадиола необходимо стремиться к максимальному уменьшению размера новообразования в ходе фармакотерапии на этапе планирования беременности.
Планирование беременности благоприятно при нормализации уровня
пролактина и уменьшении размеров опухоли <10 мм.
Резистентность к лечению требует решения вопроса о хирургическом лечении до зачатия. Однако требуется взвесить риск возникновения гипопи-туитаризма и потенциальную пользу оперативного вмешательства.
При наступлении беременности у женщин с микропролактиномами на фоне приема агонистов дофамина возможно увеличение опухоли в 5% случаев, с макропролактиномами - в 31%. Преге-стационное хирургическое лечение или лучевая терапия снижает этот показатель до 2,8-4,3%.
При подтверждении факта наступления беременности требуется отмена агонистов дофамина не позднее 8-й недели, оптимально - до 6-й недели. Рекомендуется прекращение агонистов дофамина сразу же после установления беременности.
Обсуждается значение приема аго-нистов дофамина на ранний эмбриогенез и потенциальный риск развития маль-формаций. Установлено проникновение бромокриптина через плаценту в исследовании на человеке, для каберголина - у животных, которые перенесены на людей. В связи с длительным периодом полураспада каберголина (63-69 часов) после прекращения приема препарата в течение 30 дней в крови определяется его присутствие. По этой причине предпочтительно назначение бромокриптина женщинам, планирующим беременность. В идеале каберголин следует отменить за 30 дней до планируемой беременности. Вместе с тем не установлено нарушений у плода при развитии беременности на фоне приема каберголина. Сравнительное исследование, выполненное в США M.E. Molitch и соавт. [40], не выявило различий между женщинами, принимающими каберголин, и общей популяцией по частоте выкидышей, преждевременных родов, многоплодных беременностей и врожденных аномалий. Сообщалось об одиночных случаях неопущения яичек, деформации стоп и смерти плода у женщины с преэклампсией. Обсуждается влияние принимаемого лечения на формирование дофаминергических механизмов головного мозга плода. При контрольном обследовании детей, выполненном в различные сроки от рождения и до 12 лет, рожденных от матерей, принимавших агонисты дофамина, были описаны по одному случаю идеопатиче-ской гидроцефалии, преждевременного
пубертата, туберозного склероза и гипердинамического синдрома, по два случая легкой, а также выраженной задержки нервно-психического развития и судорожного синдрома [29, 52].
A. Glezer и соавт. [29] предложили схему ведения беременных с пролакти-номами: во время беременности за пациентками с пролактиномами ведет контроль акушер-гинеколог, эндокринолог и офтальмолог. Осмотр осуществляется при микропролактиномах не реже 1 раза в триместр, при макропролактиномах -ежемесячно; периметрия - 1 раз в 2-3 месяца. Контроль уровня пролактина и МРТ-исследование - после родораз-решения.
Прогрессирование зрительных нарушений и/или головная боль могут потребовать выполнения МРТ гипофиза без контрастирования после 1-го триместра беременности, возобновление приема бромокриптина, при непереносимости -каберголина (вне показаний инструкции), и заместительную терапию вторичной недостаточности. Апоплексия гипофиза, по данным МРТ является показанием для нейрохирургического вмешательства. При прогрессировании симптоматики вследствие роста опухоли и отсутствия ее динамики в ходе консервативной терапии требует рассмотрения нейрохирургическое лечение во 2-м триместре или досрочное родоразрешение после 37 недели при благоприятном течении беременности.
У пациенток с макропролактино-мами при наступлении беременности, особенно в случае расположения опухоли близко к хиазме или кавернозным синусам, целесообразно продолжение медикаментозного лечения.
При появлении симптоматики, свидетельствующей о росте опухоли, терапия агонистами дофамина возобновляется. При подозрении на рост опухоли в период беременности проводится МРТ головного мозга без контрастирования.
При отсутствии ответа на проводимое лечение трансфеноидальное удаление опухоли рекомендовано во втором триместре беременности.
Грудное вскармливание не имеет связи с прогрессией опухоли и может быть допущено у женщин, которые не получали агонисты дофамина во время беременности [14, 29, 40]. Период грудного вскармливания следует ограничить до 12 месяцев.
Хинаголид имеет низкий уровень безопасности, и его не следует на-
значать женщинам, планирующим беременность.
Нужно отметить, что исследование уровня пролактина во время беременности не имеет диагностической значимости, так как содержание гормона в крови возрастает пропорционально срокам гестации, нет зависимости между уровнем пролактина во время беременности и увеличением массы опухоли. M.E. Molithc и соавт. [40] сообщали о снижении концентрации пролактина при росте размера опухоли, что сопровождалось нарастанием головной боли и ограничением полей зрения.
После родоразрешения необходимо провести контрольное исследование уровня пролактина и МРТ так как в послеродовом периоде нередко имеет место уменьшение размеров опухоли, вплоть до ее исчезновения, из-за высокого уровня эстрогенов, вызывающих некроз и апоптоз. В перинатальном периоде может быть развитие синдрома Шихана (послеродового инсульта гипофиза при массивном кровотечении), что становится причиной самоизлечения аденомы. По данным различных исследований, возникновение ремиссии после родоразрешения возможно в 10-68% случаев, в среднем - у 27% женщин [29, 40]. Уровень пролактина снижается к 4-6-й недели после родоразрешения у здоровых женщин, находится в пределах 200-320 нг/мл.
Таким образом, пролактинома не является противопоказанием к беременности с последующим грудным вскармливанием новорожденного, однако требует планирования и постоянного клинического и нейроофтальмологиче-ского мониторирования.
Менопауза и гиперпролактинемия
Пролактинома у женщин в период менопаузы наиболее часто диагностируется как макроаденома, нередко имеет инва-зивный рост и сопровождается высокими уровнями гормона в сыворотке крови [1, 2, 4, 27, 37, 46]. Такие клинические проявления требуют длительной терапии агонистами дофамина.
Отмена медикаментозной терапии при макропролактиноме в этой возрастной группе возможна при терапии в течение 5 лет. Прием лекарственного средства продолжается в минимальной дозе при инвазии кавернозного синуса.
Через год после отмены терапии регистрируется высокая доля пациенток с нормальным уровнем пролактина. Од-
нако спустя 5 лет лишь незначительное число пациенток остается в ремиссии.
У пациенток с микропролактиномами в менопаузе возможна отмена терапии с последующим динамическим контролем в течение 5 лет. В настоящий момент стратегия ведения микропролактином в менопаузальном периоде предлагает не назначать агонисты дофамина при гиперпролактинемии, если ранее была достигнута ремиссия с последующей отменой препарата. Это мнение основывается на том, что у части женщин в менопаузе снижается уровень пролак-тина, а также не доказана связь между концентрацией пролактина и раком молочной железы, отсутствуют сведения о замедлении снижения минеральной плотности костной ткани и частоты переломов при нормализации содержания пролактина, а также нет сведений об улучшении метаболического синдрома под влиянием агонистов дофамина.
Предлагается не назначать агонисты дофамина пациенткам в перименопаузу с галакторей I степени по ВОЗ и наличием или отсутствием менструального цикла, а также у женщин в период менопаузы из-за низкой вероятности роста опухоли, особенно при возможности дальнейшего медицинского наблюдения.
1игантские пролактиномы - опухоли 4 см и более. На их долю приходится 2-3% всех пролактином. Чаще диагностируются у мужчин среднего возраста и имеют более агрессивное течение у них по сравнению с женщинами. Выявляются при нарушении зрения или появлении упорной головной боли или симптоматики, связанной со сдавлением черепно-мозговых нервов и зрительного перекреста, носовых кровотечений, клиники гипопитуитаризма [20, 25, 27, 33, 39, 49, 51, 56].
Для терапии гигантских аденом требуется назначение агонистов дофамина и нередко - хирургическое вмешательство или лучевая терапия. Темозоломид может быть назначен при агрессивном течении опухоли и неэффективности вышеперечисленных методов терапии.
Критериями эффективности лечения служат уменьшение размеров опухоли, нормализация уровня пролактина и достижение эугонадизма. Из-за больших размеров опухоли у таких пациентов на первом месте должно стоять монитори-рование размеров опухоли и синдрома сдавления.
Вследствие достаточно быстрого наступления терапевтического эффекта,
агонисты дофамина могут быть назначены первыми, несмотря на наличие зрительных нарушений. Если в течение 15-30 дней не зарегистрировано положительной динамики, проводится хирургическое лечение.
Старт с каберголина является предпочтительным при подобных размерах опухоли. Доза, приводящая к уменьшению размеров опухоли, варьирует от 2,5 до 7,5 мг в неделю. Динамика (сокращение) размера опухоли отмечается на 20-й неделе приема препарата.
Агонисты дофамина в 30% случаев уменьшают диаметр опухоли или в 50-65% обусловливают уменьшение ее объема, нормализуют уровень пролакти-на у 51-84% пациентов.
Хирургическое лечение гигантской пролактиномы выполняется транс-феноидальным доступом с целью уменьшения размеров опухоли и хи-азмального синдрома. Вместе с тем у пациентов с инвазией опухоли сосудами, несмотря на проведенное нейрохирургическое лечение, заболевание рецидивирует. Лицам, принимающим агонисты дофамина, потребуется нейрохирургическое лечение в случае возникновения у них апоплексии или ликровореи. В некоторых случаях хирургическое вмешательство приводит к увеличению ответа опухоли на прием агонистов дофамина.
Лучевая терапия показана при гигантских пролактиномах у больных, не достигших контроля заболевания после хирургического вмешательства и, прежде всего, из-за отсутствия уменьшения массы опухоли.
Темозоломид применяется для терапии неконтролируемых вышеперечисленными методами гигантских пролактином.
Таким образом, коррекция гипер-пролактинемии должна включать оценку клинических проявлений и причин ее развития, репродуктивных целей пациентов и возрастных особенностей назначения/отмены стандартной терапии.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Гиперпролактинемия / Клинические протоколы МЗ РК-2017. - Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК, 2017. - 11 с.
2. Гиперпролактинемия. - Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2016. -28 с. (https://www.ulsu.ru/media/uploads/nina-baratyuk%40mail.ru/2018/11/22)
3. Горобец Л.Н., Мазо Г.Э. // Обозрение психиа-
трии и мед. психологии. - 2017. - №2. - С.79-85.
4. Иловайская И.А. // Акушерство и гинекология. - 2012. - №1. - С.2-7.
5. Никонова Л.В., Тишковский С.В., Давыдчик Э.В., Гадомская В.И., Дорошкевич И.П. // Журнал Гродненского медицинского университета. - 2016. -№4. - С.36-42.
6. Сравнительная характеристика деятельности эндокринологических учреждений Республики Беларусь за 2016, 2017, 2018, 2019 год / Под ред. В.В. Антипова. - Минск, 2016, 2017, 2018, 2019.
7. Ajmal A., Joffe H., Nachtigall L.B. // Psychosomatics. - 2014. - Vol.55, N1. - P.29-36.
8. Araujo-Castro M., et al. // Endocrinol. Diabetes Nutr. - 2020. - Vol.67, N3. - P.194-204.
9. Athanasoulia A.P., et al. // Eur. J. Endocrinol. -
2012. - Vol.167, N3. - P.327-355.
10. Auriemma R.S., Grasso L.F, Pivonello R., Colao A. // Expert Opin. Drug Saf. - 2016. - Vol.15, N4. - P.503-512.
11. Auriemma R.S., et al. // Eur. J. Endocrinol. -
2013. - Vol.169, N3. - P.359-3-66.
12. Bakker I.C., Schubart C.D., Zelissen P.M. // Endocrinol. Diabetes Metab. Case Rep. - 2016. -P.160028.
13. Bronstein M.D. Disorders of prolactin secretion and prolactinomas. / L.J. DeGroot, J.L. Jameson, edts. Endocrinology. - 6th ed. - Philadelphia, 2010. -Р.333-357.
14. Bronstein M.D., Paraiba D.B., Jallad R.S. // Nat. Rev. Endocrinol. - 2011. - Vol.7, N5. - P.301-310.
15. Brown R.S., Herbison A.E., Grattan D.R. // J. Neuroendocrinol. - 2014. - Vol.26, N12. - P.898-908.
16. Burback L. // Endocrinol. Diabetes Metab. Case Rep. - 2015. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK459347
17. Burlacu M.C., Maiter D., Duprez T, Delgrange E. // Endocrine. - 2019. - Vol.63. - Р.323-331.
18. Capto C., Prior D., Inder W.J. // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2015. - Vol.3, N11. - P.906-913.
19. Chanson P., Maiter D. // Best Pract. Res. Ckin. Endocrinol. Metab. - 2019. - Vol.33, N2. - Р.101290.
20. Chaurasia P.K., et al. // J. Pediatr. Neurosci. -2011. - Vol.6, N2. - P.134-137.
21. Ciccarelli A., Daly A.F, Beckers A. // Pituitary -2005. - Vol.8, N1. - P.3-6.
22. Dekkers O.M., et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2010. - Vol.95, N1. - P.43-51.
23. Delgrange E., Trouillas J., Maiter D., Donckier J., Tourniaire J. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1997. -Vol.82. - Р.2102-2107.
24. Dos Santos N.V, Dib El.R., Boguszewski C.L., Nogueira C.R. // Pituitary. - 2011. - Vol.14, N3. -P.259-265.
25. Frieze TW, Mong D.P., Koops M.K. // Endocr. Pract. - 2002. - Vol.8, N4. - P.296-303.
26. Gillam M.P., Middler S., Freed D.J., Molitch M.E. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol.87, N10. -P.4447-4451.
27. Glezer A., Bronstein M.D. // Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. - 2015. - Vol.44, N1. - P.71-78.
28. Glezer A., Bronstein M.D. // Pituitary. - 2020. -Vol.23, N1. - P.65-69.
29. Glezer A., et al. // Minerva Endocrinol. - 2016. -Vol.41, N3. - P.341-350.
30. Gomes-Porras M., Cardenas-Salas J., Alvarez-Escola C. // Mol. Sci. - 2020. - Vol.21, N5. - P.1682-1609.
31. Hu J., Zheng X., Zhang W., Yang H. // Pituitary. -2015. - Vol.18, N5. - P.745-751.
32. Jaquet P., et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1999. - Vol.84, N9. - P.3268-3276.
33. Ji Y, Vogel R.I., Lou E. // Neurooncol. Pract. -2016. - Vol.3, N3. - P.188-1895.
34. Lam G., Mehta V, Zada G. // Neurosurg. Focus. -
2012. - Vol.32, N6. - e2.
35. Lloyd G.M., Meares J.D., Jacobi J. // Nature. -1975. - Vol.255, N5508. - P.497-498.
36. Maurer R.A. // J. Biol. Chem. - 1982. - Vol.257, N5. - P.2133-2136.
37. Melmed S., Casanueva FF, Hoffman A.R., et al. // J. Clin. Endocrinol. & Metab. - Vol.96, NN1-2. -P.273-288.
38. Millar R.P., et al. // J. Endocr. Soc. - 2017. - N1. -P.1362-1371.
39. Molitch M.E. // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. - 2001. - Vol.30, N3. - P.585-610.
40. Molitch M.E. // Eur. J. Endocrinol. - 2015. -Vol.172, N5. - P.205-213.
41. Molitch M.E. // J. Neurooncol. - 2014. - Vol.117, N3. - P.421-428.
42. Molitch M.E. // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - N23. - P.667-675.
43. Ono M., et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2008. - Vol.93, N12. - P.4721-4727.
44. Panigrahi M.K., Chandrasekhar YB.VK., Vooturi S. // Neurol. India. - 2020. - Vol.68. -P.39-43.
45. Pasqualini C., Bojda F, Kerdelhue B. // Endocrinology. - 1986. - Vol.119, N6. - P.2484-2489.
46. Pekic S., Stojanoska M.M., Popovic V // Neuroendocrinol. - 2018. - N7. - P.28-33.
47. Pinzone J.J., et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2000. - Vol.85. - P.3053-3057.
48. Prolactinoma. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 // https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459347
49. Rahmanian M., Meybodi H.A., Larijani B., Mohajeri-Tehrani M.R. // J. Diabetes Metab. Disord. -
2013. - Vol.12, N1. - P.3-8.
50. Santos A., Pan P.M., da Silva P.F, Gadelha A. // Case Rep. Med. - 2010. - 573252.
51. Soto-Pedre E., Newey P.J., Bevan J.S., Leese G.P. // Endocr. Connect. - 2017. - Vol.6, N8. -P.580-588.
52. Stalldecker G., et al. // Pituitary. - 2010. - Vol.13, N4. - P.345-350.
53. Steffensen C., et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2012. - Vol.97, N5. - P.1629-1634.
54. Sudhakar N., Ray A., Vafidis J.A. // Br. J. Neurosurg. - 2004. - Vol.18, N5. - P.507-512.
55. Tena-Sempere M. // Hum. Reprod. - 2006. -Vol.12, N5. - P.631-639.
56. Thirunavakkarasu K., et al. // Endocrine. - 2013. -Vol.44, N3. - P.750-755.
57. Tran T., Brophy J.M., Suissa S., Renoux C. // CNS Drugs. - 2015. - Vol.29, N12. - P.985-998.
58. Valassi E., Klibanski A., Biller B.M. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol.95, N3. - P.1025-1033.
59. Vilar L., et al. // Endocrine Abstracts. - 2017. -N49. - P.975.
60. Vrooner L., et al. // Eur. J. Endocrinol. - 2012. -Vol.167, N5. - P.651-662.
61. Webster J., et al. // N. Engl. J. Med. - 1994. -Vol.331, N4. - P.904-909.
62. Wierinck A., et al. // Front Endocrinol. (Lausanne). - 2018. - N9. - P.706.
63. Yanofski J. // Psychiatry (Edgmont). - 2010. -Vol.7, N6. - P.18-23.
Поступила 25.01.2021 г.
