CC BY
40
УДК: 616.831-005.1-071 П'1ддубна О. О.
КЛ1Н1ЧН1 ОСОБЛИВОСТ1 УРАЖЕННЯ HEPBOBOÏ СИСТЕМИ ПРИ МНОЖИНН1Й М16ЛОМ1 НА ФОН1 Х1М1ОТЕРАПЕВТИЧНОГО Л1КУВАННЯ
ВДНЗУ «УкраУнська медична стоматолопчна акапeмiя», м. Полтава
Неврологiчнi порушення при онкогематолог'чних захворюваннях в'дносять до числа вторинних уражень нервовоУ системи. Приеднання невролог'нно'У симптоматики до основних симптом'в захво-рювання значно пог'ршуе тяжксть стану хворих та впливае на результат лкування. На сучасному етап! спостергаеться неухильне зростання частоти неврологiчних ускладнень х'ш'ютерапи зумо-влене iнтенсифiкацiею протипухлинного лкування й широким використанням нейротоксичних ци-тостатик'т. Плазмоклтинна, або множинна, м'елома (ММ) представляе собою злояюсне л!мфопро-лiферативне захворювання, що характеризуеться '¡нф'тьтра^ею ксткового мозку патологiчними плазматичними кл'тинами, секре^ею моноклонального iмуноглобулiну, який виявляеться у сиро-ватц кров або в сечi (М-проте'Ун) та лiтичним ураженням ксток, особливо черепу. В останн роки у клiнiчну практику стали активно впроваджуватися препарати таргетно'У дУУ для лкування множинно'У мiеломи, а саме: тал1'дом1'д, механiзм д'УУ якого пов'язаний з пригнiченням ангогенезу та утворенням фактора некрозу пухлин (TNF-a), бортезом'б, який представляе собою протеасомний iнгiбiтор. Усi ц препарати використовуються у схемах як iндукцй, так i консолiдацiУ пдтримуючого лкування. Проте, з появою цих препарат'в ятрогенна нейротоксичнсть стала основною причиною розвитку периферично'У нейропатУУ. Таким чином, питання своечасного виявлення неврологiч-ного дефциту, особливо внасл'док х'ш'ютерапевтичного лкування множинно'У мiеломи, мае важливе значення для виршення подальшо'У тактики ведення пацiентiв. Проведене обстеження показало, що на фонi х'ш'ютерапевтичного лкування множинно'У мiеломи виявлено вторинне ураження нервовоУ системи переважно у виглядi полiнейропатичного (77,2%) та енцефалопатичного (63,6%) синд-ромiв. Встановлено залежнсть прояв/'в пол'тейропат'УУ в'д тривалост'! х'1м'1отерапевтичного лку-вання ММ, що може вказувати на ятрогеннi аспекти вторинного ураження периферично'У нервовоУ системи.
Ключов1 слова: множинна м1елома, х1мютерапевтичне л1кування, бортезом1б, талщомщ, нервова система, пол1нейропат1я. НДР № №0111U006303, на тему: Оптимiзацiя та патогенетичне обфунтування методiв дiагностики i лiкування судинних та нейродегенеративних захворювань нервовоÏ системи з урахуванням клiнiко-гемодинамiчних, гормональних, метаболiчних генетичних та iмунозапальних чинниюв». Робота виконуеться за рахунок самофiнансування. Наукова праця е фрагментом дисертацйно'/' роботи автора на здобуття звання кандидата медичних наук на тему: «Кпш1'ко-паракт'н1'чн1' особливост1' ураження нервовоÏ системи при гемобластозах».
Вступ ММ. Причинами вторично!' патологи нервовоУ
.... системи може стати мieломатозна компреая че-
Неврологмш порушення при онкогематолоп- .... "
чних заХворюваннжвщносятЬ до числа вторин- Репно- мозкових бне рв'в у м'ст i 'х вмход у 13 по р0-^ .. □ «> жнини черепа, або стиснення спинного мозку ек-них уражень нервово! системи. Вони обеднують „и. . . . 3. страдулярною шфтьтрашею плазматичними Piзнi за мехашзмами розвитку та лoкалiзацiею ■ = ■
Нюп, Od mcyvcrniomciivm ci нишлюац,™ кланами хребшв, Що може спричинити «MiеЛ0-
патолопчш стани нервово! системи, як повязаш ^ ■ г,л
^ матозну параплепю» [4].
О пухлмнноли ^ахварюваннями силтеми ФОБ,. у 1д80-х - на початку 1990-х рош клю-
Онкогематолопчш захворювання складають 3% ^ 3 ..
«м/ - човою тактикою л^ування множинно! мiеломи
вах новоутворень у дорослих та 36,6% у дггеи. 3 . ....-,
Приеднання невроло^о,- симптоматики до ос- вид'ляли виc0l<0д030вi методи тер^Ит Протягом
ноовних симптомов захворювання значно погip- ^ступ"^ 100 рок m пр°в°дилис ь ба ^бшс^ш
дoслiдження, якi пщтвердили, що у бiльшoстi шуе тяжкють стану хворих та впливае на резуль- н^ин^ппл, ™ тнюэдтш Чи у ^^и
3 „;,„,„„_____ „,„,,„,„„„ випадкiв iнтенсивне лiкування (високодозова те-
тат л^ування. На сучасному етапi спостер^аеть- . ? 3 4 .
ся неухильне зростання чиИстоти невролопчних рапт) з подальшо ю э^т^фс^^ек) мстмо-
ускладнень хiмi0теpапiï зумовлене штенсифюа- в°г°мозку сп рияе ефективи°ст при ММ
^ею ЙpoтипурлиннHгo лiкУвання И широки- ^ В 0станнi роки у клiнlчiну практику стали ак-. ■ тивно впроваджувати нoвi препарати з iншими
користанням неиротоксичних цитостатиш. ™ DnHUDaWDam пио, о 1ПШМШИ
V, ^ к м фаpмакoкiнeтичними властивостями, а саме:
Плазмоклггинна, або множинна, мiелoма ^ . .... ,
/глох г, ..^„гл^г,; талiдoмiд, мeханiзм дм якого повязании з приг-
(ММ) представляе собою злоякюне лiмфoпpoлi- . ^
\ ' ^ г нiчeнням ангioгeнeзу та утворенням фактора не-
феративне захворювання, що характеризуеться /tmi- \ к к -
Ыфльтра^ею кiCTкoвoгo Гозку патолопчними ^ пу><ли н (TNF-a)' fB<O|Итeз<нбMifH, я кУии п.редста-^ ^ ^ 3 вляе собою протеасомнии шпбггор. Усi Li препа-
плазматичними клггинами, сeкpeцiею монокло- ^ ^ . м
нального iмунoглoбулiну, якиИ виявляеться у си- рати B^каLL^^CT.нПETуюOTьCя у схемах як i4 МЩП так i 3. 3 *',.. .. ^ 3 кoнсoлiдацil пiдтpимуючoгo лiкування [5]. Проте, роватш кpoвi або в сeчi (М-проте1н) та лiтичним „ „ „„ „„„ . __„ „ „-___ „
ураженням кiстoк, особли1во черепу [1-3]. Звер- з появою цих препарат^ ятрогенна неиротокси-
^ 3 .. . ^ чнiсть стала основною причиною розвитку пе-таючи увагу на патогенез множинно! мiелoми, . .... ... ^ ^ 3
.. риферично! неиропати [4,5]. Таким чином, пи-
зpoзумiлии тои факт, що ураження нервово! сис- н^^н^пи, ПС|,|^||ам| iai""'v' innuM'
^ 3 ^ ^ ^ тання своечасного виявлення невролопчного
теми е досить частим ускладненням переб^у .. к . . ^
' ^ 3 дeфiциту, особливо внаслiдoк хiMioтepапeвтич-
АктуальН проблеми сучасно!' медицини
ного лкування множинноТ мieломи, мае важливе значення для виршення подальшо1 тактики ве-дення пацiентiв.
Мета дослiдження
Метою нашого дослiдження було проведення комплексного аналiзу клiнiчних особливостей ураження нервово'Г системи при множиннiй мiе-ломi на фонi хiмiотерапевтичного лiкування.
Матерiали i методи дослiдження
Обстежено 22 хворих на множинну мiелому, як перебували на стацiонарному лiкуваннi у ге-матологiчному вiддiленнi Полтавсько1 обласно'Г клiнiчноï лiкарнi iм. М. В. С^фосовського протя-гом 2015-2016 рр. Множинну мiелому дiагносту-вали за загальноприйнятими класифка^ями та методичними рекоменда^ями [6]. У всiх обсте-жуваних хворих ретроспективно була виключена патолопя нервовоï системи на момент захворю-вання та лiкування множинноï мiеломи. Пацiенти iз множинною мiеломою були розподтеш на 2 групи: 9 оаб, якi приймали бортезомiб 1,3 мг/м2 (1 група), 13 па^ен^в, котрi лiкувались талщом^ дом 100 мг в день (2 група). Вковий розподт у першiй груш сягав 55,7+0,5 рокiв, у другш -58,6+ 1,1 рокiв. Середнш термiн лiкування у пе-ршш групi тривав 2,9+1,2 рокiв та 3,2+0,9 роки -у другш груш.
У вах хворих проведено загальнокл^чне об-стеження, детальне вивчення скарг та анамнес-тичних даних, комплексне клЫко-невролопчне обстеження з дослщженням когнiтивних функцiй. Серед скарг особливу увагу придтяли наявностi загально!' слабкосп, швидко!' втомлюваностi, з'ясовували наявнiсть головокружшня, онiмiння та вiдчуття «повзання мурашок по кшщвках». Для характеристики вегетативного тонусу ви-вчали показники частоти серцевих скорочень, систолiчного та дiастолiчного артерiального тис-ку, дихальних рухiв, розраховували вегетативнi iндекси Кердо та Хтьденбранта, що дозволило оцiнити стушнь дезiнтеграцiï в дiяльностi вюце-ральних систем оргашзму.
Психодiагностичне обстеження проводили за допомогою шкали MMSE (Mini Mental State Examination), таблиць Шульте, тесту Лурiя [6,7]. Шкала MMSE дозволяе швидко та ефективно оцiнити орiентування в часi, мiсцi, сприйняття, концентрацш уваги, функцiю мови, праксису. З метою дослщження темпу сенсомоторних реак-цiй, активноï уваги, тренованост та втомлюва-ностi використовували таблиц Шульте. Оцiнку стану довтьно1 вербальноГ пам'ятi проводили методом запам'ятовування 10 ^в, не пов'язаних мiж собою за змютом i емоцiйно ней-тральних ( тест О.Р. Лури).
Результати обробляли статистично з визна-ченням критерiю достовiрностi Ст'юдента.
Результати дослщження та 1х обговорення
Серед загальноТ когорти хворих найбiльш ча-стими скаргами були загальна слабкють (100%), швидка втомлюванiсть (86,3%) та ошмшня кшц^ вок (81,8%), больовi вiдчуття у кiнцiвках (63,6%), задуха пщ час фiзичного навантаження (59,1%). Характерною вщмшнютю для другоТ групи була наявнють скарг на тремтшня та слабкiсть кш^в-ках (23,7%). Звертае на себе увагу, що середня тривалють прийому талiдомiду у даних па^ен^в в другiй груш становила 5,2+1,1 рокiв.
Варто зауважити, що найчастшими серед невролопчних синдромiв у пацiентiв з обох груп були полшейропатичний (77,2% - 17 хворих) та енцефалопатичний (63,6% - 14 хворих) синдро-ми. Ознаки радикулопатичного синдрому вияв-лен лише у 2 па^енлв (15,4%) з другоТ групи. З метою виявлення зв'язку мiж тривалiстю хiмiо-терапевтичного лiкування (ХМЛ) та можливим розвитком неврологiчних ускладнень внаслiдок нейротоксичного впливу препара^в, пацiенти з першоТ' та другоТ групи були роздтеш на 2 пщг-рупи. Першу шдгрупу (А) складали пацiенти iз тривалiстю ХМЛ менше року, другу (В) - па^ен-ти iз тривалiстю ХМЛ бiльше року.
Основы симптоми i синдроми, виявленi у об-стежуваних хворих, в залежност вiд тривалостi хiмiотерапевтичного лiкування, представлен у таблицi 1.
При аналiзi даних, наведених у таблиц 1, можна зробити висновок, що прояви полшейро-патичного синдрому у па^енлв першоТ групи ви-являються вже на першому роцi лкування бор-тезомiбом i загалом обмежуються сенсорним дефiцитом. На вiдмiну вщ пацiентiв першоТ групи, в яких вторинне ураження нервовоТ системи наявне вже на першому роц ХМЛ (66,6%), хворi другоТ групи, мають чiткий зв'язок iз збтьшенням частоти прояву полiнейропатiТ вiд тривалост прийому талiдомiду (у пiдгрупi «А»-0%, пiдгрупi «В» - 77,2%), яка у 33,3% випадш мала сенсор-но-моторну форму. При цьому прояви енцефа-лопатичного синдрому не мали ч^коТ залежностi iз тривалiстю ХМЛ у групах пацiентiв iз множинною мiеломою.
Визначення тонусу надсегментарного вщдту вегетативноТ' нервовоТ системи за допомогою розрахунку шдексу Хiльдебранта не виявив дос-товiрних вiдхилень вщ нормальних показникiв (4,6+0,1 балiв у першш групi та 4,2+0,3 балiв у другiй групi). Проте, при обчисленн iндексу Кердо (1К) у першiй групi хворих ейтошя (повна вегетативна рiвновага) була виявлена лише у одного патента (11,1%), симпатикотошя - у 4-х хворих (44,4%), парасимпатикотошя - у 4 хворих (44,4%). У па^енлв другоТ групи переважання парасимпатичного впливу вегетативноТ нервовоТ системи виявлено у 9 хворих (69,2%), симпатичного - у 4 хворих (30,7%).
Таблиця 1
Неврологiчнi симптоми у хворих на множинну мieлому в залежнот Bid тривалоcmi xiMiomepaneBmu4Hoeo лкування
Групи па^енпв
Невролопчш симптоми перша група, n= 9 друга група, n=13 Всього % вщ загально!' когорти
«А» % «В» % «А» % «В» % % вщ загально! когорти
(n=3) (n=6) (n=4) (n=9)
нютагм 1 33,3 4 66,6 3 75,0 6 66,6 14 63,6
рефлекторно-трамщна не-достатнють 1 33,3 1 16,6 1 25,0 2 22,2 5 22,7
центральш парези 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
периферичш парези 0 0 0 0 0 0 3 33,3 3 13,6
пластична ппертошя 1 33,3 2 33,3 1 25,0 3 33,3 7 31,8
спастична ппертошя 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
ппотошя у кш^вках 0 0 1 16,6 1 25,0 3 33,3 5 22,7
статична атакЫя 0 0 1 16,6 1 25,0 4 44,4 6 27,3
динамiчна атакЫя 1 33,3 3 50 1 25,0 4 44,4 9 40,9
сенситивна аташя 0 0 2 33,3 0 0 3 33,3 5 22,7
порушення зi сторони ЧМН 1 33,3 2 33,3 1 25,0 1 11,1 5 22,7
зниження сухожилкових рефлешв 2 66,6 6 100 0 0 7 77,7 15 68,1
больова гiпестезiя 2 66,6 6 100 0 0 9 100 17 77,2
температурна ппест^я 2 66,6 6 100 0 0 7 77,7 15 68,1
тактильна ппест^я 2 66,6 6 100 0 0 6 66,6 14 63,6
ппест^я глибоко!' 1 33,3 5 83,3 0 0 6 66,6 10 45,4
чутливос^
Психодiагностичне обстеження виявило не-значш вщмшносп у групах па^енпв i3 ММ. Результати тесту MMSE показали, що у хворих з першо'1 групи загальний бал оцшювання сягав 28,7+0,5 балiв, та достовiрно переважав показ-ник у другш груш 26,5+0,7 балiв (p<0,05). Зни-ження показнику тесту MMSE в основному було спричинене низьким результатом у субтестах на оперативну пам'ять (1,85+0,4 балiв у першiй гру-пi, 1,5+0,3 у другiй груш), увагу та пщрахунок (4,7+0,1 балiв у першiй групi, та 4,1+0,2 балiв - у другiй). Тест на дослщження уваги за допомогою таблиць Шульте швидше виконували па^енти з першо'Г групи (52,3+1,1 с), на вщмшу вiд пащен-^в друго'1 групи (65,4+1,2 с, p<0,05). Результати тесту Лурiя по запам'ятовуванню 10 слiв не дали вiрогiдних вiдмiнностей в обох групах, а саме -вщсоток фiксування ^в при дослiдженнi корот-кочасно'Г пам'ят становив 62,5+ 0,2% у першш груш та 61,2+0,5% у другш груш. Результати ф^ ксування ^в при дослiдженнi довготривалоТ пам'ят становили 33,7+0,3% та 23,7+0,2% вщ-повiдно у першiй та другш групах.
Висновки
1. На фон хiмiотерапевтичного лiкування множинно'1 мiеломи виявлено вторинне ураження нервовоТ' системи переважно у виглядi пол^ нейропатичного (77,2%) та енцефалопатичного (63,6%) синдромiв.
2. Встановлена залежнють проявiв полшей-ропати' вiд тривалостi хiмiотерапевтичного лку-вання ММ, що може вказувати на ятрогенш ас-пекти вторинного ураження периферичноТ нервовоТ' системи.
Лтература
1. Андреева Н.Е. Диагностика и лечение генерализованной пла-змоцитомы (множественной миеломы) / Н.Е. Андреева, Л.Г. Антипова // Гематолог. журн. - 1977.- Т.49, №8. - С. 76—85.
2. McKenna R. Plasma cell neoplasms. WHO Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues / R McKenna, R. Kyle, W. Kuehl [et al.] // IARC Press. - 2008. - V.5, №7. - P. 200—213.
3. The International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: A report of the International Myeloma Working Group / The International Myeloma Working Group // Br J Haematol. - 2003. - № 121. - Р. 749—757.
4. Maurice V. The neuropathy of multiple myeloma / V. Maurice, Q. Betty, S. Banker [et al.] // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2008. -V. 21, №2. - Р. 73-88.
5. Менделеева Л. П. Современное лечение множественной миеломы / Л. П. Менделеева // Клин. онкогемат. Фунд. исслед. и клин. практика. - 2009. - №1 , Т. 2. - С. 65-67.
6. Глузман Д.Ф. Опухоли кроветворной и лимфоидной тканей (цитоморфология, иммуноцитохимия, алгоритмы дiагностики). / Д.Ф. Глузман, Л.М. Скляренко, В.А. Надгорная - Киев: ДИА, 2008. - 196с.
7. Зиганов М.А. Скорочтение. / М.А. Зиганов — М.: Эксмо, 2008.
— 224 с.
References
1. Andreeva N.E. Diagnostika i lechenie generalizovannoj plazmocitomy (mnozhestvennoj mielomy) / N.E. Andreeva, L.G. Antipova // Gematolog. zhurn. - 1977.- T.49, №8. - S. 76—85.
2. McKenna R. Plasma cell neoplasms. WHO Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues / R McKenna, R. Kyle, W. Kuehl [et al.] // IARC Press. - 2008. - V.5, №7. - P. 200—213.
3. The International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: A report of the International Myeloma Working Group / The International Myeloma Working Group // Br J Haematol. - 2003. - № 121. - R. 749—757.
4. Maurice V. The neuropathy of multiple myeloma / V. Maurice, Q. Betty, S. Banker [et al.] // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2008. -V. 21, №2. - R. 73-88.
5. Mendeleeva L. P. Sovremennoe lechenie mnozhestvennoj mielomy / L. P. Mendeleeva // Klin. onkogemat. Fund. issled. i klin. praktika. - 2009. - №1 , T. 2. - S. 65-67.
6. Gluzman D.F. Opuholi krovetvornoj i limfoidnoj tkanej (citomorfologija, immunocitohimija, algoritmy diagnostiki). / D.F. Gluzman, L.M. Skljarenko, V.A. Nadgornaja - Kiev: DIA, 2008. -196s.
7. Ziganov M.A. Skorochtenie. / M.A. Ziganov — M.: Jeksmo, 2008.
— 224 s.
АктуальН проблеми сучасно! медицины
Реферат
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ НА ФОНЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ Поддубная А.А.
Ключевые слова: множественная миелома, химиотерапевтическое лечение, бортезомиб, талидомид, нервная система, полинейропатия.
Неврологические нарушения при онкогематологических заболеваниях относятся к числу вторичных поражений нервной системы. Присоединение неврологической симптоматики к основным симптомам заболевания значительно ухудшает тяжесть состояния больных и влияет на результат лечения. На современном этапе наблюдается неуклонный рост частоты неврологических осложнений химиотерапии, что обусловлено интенсификацией противоопухолевого лечения и широким использованием нейротоксических цитостатиков. Плазмоклеточная, или множественная, миелома (ММ) представляет собой злокачественное лимфопролиферативное заболевание, которое характеризуется инфильтрацией костного мозга патологическими плазматическими клетками, секрецией моноклонального иммуноглобулина, который определяется в сыворотке крови или в моче (М-протеин) и литическим поражением костей, особенно черепа. В последние годы в клиническую практику стали активно внедряться препараты таргетного направления для лечения множественной миеломы, а именно: талидомид, механизм действия которого связан с угнетением образования фактора некроза опухолей (TNF-a) и ангиогенеза, бортезомиб, представляющий собой протеасомный ингибитор. Все эти препараты используются в схемах как индукции, так и консолидации поддерживающего лечения. Однако с их появлением ятрогенная нейротоксичность стала основной причиной развития периферической нейро-патии. Таким образом, вопрос своевременного выявления неврологического дефицита, особенно вследствие химиотерапевтического лечения множественной миеломы, имеет важное значение для решения дальнейшей тактики ведения пациентов. Проведенное нами обследование показало, что на фоне химиотерапевтического лечения множественной миеломы выявлено вторичное поражение нервной системы преимущественно в виде полинейропатического (77,2%) и энцефалопатического (63,6%) синдромов. Установлена зависимость проявлений полинейропатии от продолжительности химиотерапевтического лечения ММ, что может указывать на ятрогенные аспекты вторичного поражения периферической нервной системы.
Summary
CLINICAL PECULIARITIES OF NERVOUS SYSTEM IMPAIRMENT IN MULTIPLE MYELOMA CHEMOTHERAPY Piddubna A.A.
Key words: multiple myeloma, chemotherapy, bortezomib, thalidomide, nervous system, polyneuropathy.
Neurological disorders in oncohematologic diseases are among the secondary affections of the nervous system. Joining of neurological symptoms with the symptoms of underlying disease significantly aggravates the severity of the patients and influences the result of treatment. At present there is a steady increase in the frequency of neurological complications of chemotherapy due to the intensification of anti-tumour treatment, and the extensive use of neurotoxic cytostatics. Plasma cell or multiple myeloma (MM) is a malignant lymphoproliferative disease characterized by bone marrow infiltration of abnormal plasma cells, the secretion of monoclonal immunoglobulin, which is detected in serum or urine (M-protein), and lytic lesion of bones, especially of the skull. In recent years the targeted drugs for the therapy of multiple myeloma, and namely thalidomide whose mechanism of action associated with inhibition of the formation of tumour necrosis factor (TNF-a) and angiogenesis, bortezomib, a proteasome inhibitor represents have been actively introduced into clinical practice. All these drugs may be used for induction, consolidation or maintenance of the therapy. However, their use is associated with the emergence of iatrogenic neurotoxicity that has become a major cause of peripheral neuropathy. Thus, the question of the timely detection of neurological deficiency, particularly due to chemotherapy of multiple myeloma, is essential to address the further management of patients. Our study showed that during chemotherapy of multiple myeloma secondary nerve damage mainly in the form of polyneuropathic (77.2%) and encephalopathic (63.6%) syndromes might develop. We described the dependence of the manifestations of polyneuropathy on the duration of chemotherapy of MM, which may indicate some aspects of iatrogenic secondary disorders of the peripheral nervous system.
