CC BY
51
Клиническое значение полиморфизмов генов 5а-редуктазы и андрогенорецепторов при раке предстательной железы
О.Б. Лоран1, И.В. Лукьянов1, Д.Ю. Тузов1, А.Н. Тюльпаков2
Кафедра урологии и хирургической андрологии РМАПО; Отделение наследственньх эндокринопатий и лаборатория молекулярной диагностики Эндокринологического научного центра Росздрава, Москва
CLINICAL SIGNIFICANCE OF 5a-REDUCTASE AND ANDROGEN RECEPTOR GENE POLYMORPHISMS IN PROSTATE CANCER
O. B. Loran1, I. V Lukyanov1, D.Yu. Tuzov1, A.N. Tyulpakov2
1Department of Urology and Surgical Andrology, Russian Medical Academy of Postgraduate Education; 2Department of Hereditary Endocrinopathies and Laboratory of Molecular Diagnosis, Endocrinology Research Center, Russian Agency for Health Care, Moscow
The development of prostate cancer is inseparably linked with the effect of androgens on the fundamental prostatic intracellular processes, such as proliferation, apoptosis, which is realized through a number of second messengers. Major of them are the AR gene encoding androgen receptors and the SRD5A2 gene encoding 5a-reductase enzyme. This paper deals with the study of the role of these genes in prostate cancer.
Введение
Рак предстательной железы (РПЖ) — часто встречающееся злокачественное новообразование у мужчин, характеризующееся неуклонным ростом заболеваемости и смертности. В настоящее время РПЖ занимает 2-е место в мире после рака легкого среди причин смерти мужчин от злокачественных новообразований. Летальность в первый год жизни после верификации диагноза составляет около 30%, что связано с низкой выявляемостью заболевания на начальных его стадиях и поздней обращаемостью пациента [1]. В настоящее время заболеваемость РПЖ неуклонно растет, в России в 2005 г. она составила 17,8 на 100 тыс. мужского населения [2]. Основу канцерогенеза РПЖ составляет стройная цепь генетических и фенотипических изменений. Выявление болезни на ранних стадиях является первоочередной задачей клиницистов. Широкое внедрение в повседневную практику определения простатического специфического антигена (ПСА) в сочетании с трансректальной мультифокальной биопсией предстательной железы (ПЖ) под ультразвуковым наведением позволило выявлять большее число заболеваний на ранних стадиях, когда применимо радикальное лечение.
Однако уровень ПСА в силу ряда причин может увеличиваться, тем самым в некоторых случаях приводя к гипердиагностике.
Быстрые темпы роста заболеваемости заставляют более углубленно изучать механизмы гормональной регуляции, молекулярно-генетические аспекты РПЖ.
Развитие доброкачественной гиперплазии ПЖ (ДГПЖ) и злокачественный рост РПЖ неразрывно связаны с влиянием андрогенов на внутриклеточные процессы клеток ПЖ.
Поиск генетических маркеров часто основывается на свойствах гена и путях метаболизма его бел-
ковой продукции. Таким образом, гены, вовлеченные в каскад биосинтеза и метаболизма андрогенов, можно выделить как вероятные маркеры РПЖ.
Как развитие ДГПЖ, так и злокачественный рост РПЖ неразрывно связаны с влиянием андрогенов на фундаментальные внутриклеточные процессы клеток ПЖ, такие как пролиферация, апоптоз, реализующимся через ряд вторичных посредников. Основными из них являются ген андрогенового рецептора — АР (АК), кодирующий рецепторы к андрогенам, а также ген 5а-редуктазы — 5аR (£К05А2), кодирующий фермент 5аR.
Андрогены (тестостерон — ТТ, дигидротесто -стерон — ДГТ) принадлежат к группе стероидных гормонов. Основным циркулирующим андрогеном является ТТ, который синтезируется в клетках Лей-дига. Процесс биосинтеза ТТ регулируется лютеи-низирующим гормоном гипофиза. Более 97% ТТ находится в связанном состоянии, и только 3% является биологически активной формой, играя важную роль в дифференцировке, росте и функции ПЖ [3].
В клетках ПЖ ТТ превращается в более активный внутриклеточный андроген — 5а-ДГТ при непосредственном участии фермента 5aR 1-го и 2-го типа. В настоящее время хорошо изучены 2 типа 5аR. Для первого типа характерна нейтральная pH среды с преимущественной локализацией в коже головы, печени и преобладанием низкой концентрации в ПЖ. Фермент 5aR кодируется одноименным геном 8К05А1, который локализуется в коротком плече хромосомы 5p15. Второй тип фермента 5аЯ представлен в тканях ПЖ, семенных пузырьках, коже гениталий и имеет высокую концентрацию в ПЖ. Данный фермент кодируется геном 8К05А2, расположенным в коротком плече хромосомы 2p23 [4].
Ген 8К05А1 имеет 3 биаллельных ДНК-поли-морфизма, включающие бессимптомные изменения
в кодоне 30 экзона 1 (CGG по отношению к CGC, оба кодируются аргинином). Аланин-116 кодирует последовательность нуклеотидов GCA или GCG, и этот полиморфизм оказывает влияние на NspI во втором экзоне. Треонин-160 характерен для ACG- и ACA-кодона в экзоне 3 [5].
Широко известны, по крайней мере, 3 полиморфизма гена 5aR 2-го типа, а именно: A49T — замещение аланина-49 на трионин в кодоне 49, V89L — замещение валина-89 на лейцин в кодоне 89, а также динуклеатидный ( !И)п-повтор. Оба полиморфизма — A49T и V89L — локализуются в 1-м экзоне гена SRD5A2, в то время как полиморфизм (TA)п-повтор (тиминаденин-динуклеатидный повтор) расположен в 3' нетранслируемой области экзона 5 [6].
В исследованиях in vitro было показано, что мутация Т-аллели полиморфизма A49T повышает активность гена SRD5A2 [6], в то же время мутация полиморфизма V89L снижает активность гена SRD5A2 [7]. M. Tong и соавт. [8] исследовали взаимосвязь между полиморфизмом A49T гена SRD5A2 и риском развития РПЖ. В исследование были включены 112 пациентов, страдающих РПЖ, и 89 больных ДГПЖ. По данным авторов, не выявлено достоверной разницы в обеих группах при наличии полиморфизма A49T.
В противоположность предыдущему исследованию, M.S. Cicek и соавт. [9] оценили соотношение 5 полиморфизмов генов SRD5A2, CYP17 и AR с риском развития РПЖ. В исследовании приняли участие 920 пациентов. Обнаружена ассоциация полиморфизма гена SRD5A2 — V89L с повышением риска развития РПЖ (относительный риск — ОР 2,35, p=0,001) или более агрессивных форм (ОР 1,63, p=0,06). Эти исследования подтвердили тот факт, что полиморфизм гена SRD5A2 — V89L может влиять на риск развития РПЖ. Фермент 5aR2 традиционно считался основным клинически значимым энзимом, так как присутствовал в больших концентрациях в тканях ПЖ и проявлял высокую связующую способность к ТТ по сравнению с ферментом 5aR1 [10].
Роль фермента 5aR1 вызывает повышенный интерес, и проведенные недавно исследования пересмотрели наше понимание в отношении влияния этих двух изоэнзимов. Сейчас уже ясно, что фермент 5aR1 может играть более существенную роль, в частности в развитии и прогрессии РПЖ [11].
Некоторые исследования показали, что экспрессия 5aR1 больше при РПЖ по сравнению с уровнем мРНК и белка в тканях ДГПЖ, в то время как активность и экспрессия 5aR2 снижается [12].
Изоэнзим 5aR2 преимущественно располагается в цитоплазме, в злокачественных клетках ПЖ и ДГПЖ. В свою очередь 5aR1 перемещается в ядро клетки при ДГПЖ, распространяясь в основном в цитоплазме клеток аденокарциномы [13].
У Хи и соавт. [14] выдвинули предположение, согласно которому ДГТ, связываясь с АР в стромаль-ных клетках ПЖ, способствует секреции пептидных факторов роста (андромединов), проникающих из стромы в эпителий. В злокачественных клетках ПЖ молекулярное изменение происходит по причине смещения андрогенрецепторной оси от паракрино-вого пути к аутокринному
Следовательно, ДГТ, связываясь с АР в ядре злокачественной клетки, инициирует продукцию факторов роста, которые в свою очередь поддерживают рост опухолевых клеток.
Проявление андрогенового эффекта ТТ и ДГТ в ПЖ осуществляется посредством белка АР, который обычно связывается с белками теплового шока в неактивном состоянии. Связанный андроген вызывает диссоциацию белков теплового шока, гипер-фосфориляцию, конформационные изменения и ди-меризацию рецептора. Комплексное соединение лиганд—рецептор перемещается к ядру клетки, где связывается с определенным участком ДНК, названным андрогенчувствительным элементом, располагающимся в пределах промотора (нуклеатид, запускающий транскрипцию) андрогенчувствительного гена. Вместе с андрогенассоциированным белком и другими транскрипциональными факторами АР в состоянии осуществить высоко- или низкоуровневую регуляцию транскрипции нескольких генов [15].
Андрогены усиливают экспрессию циклинза-висимых киназ 2 и 4, которые, как известно, подавляются ингибитором клеточного цикла р16. Протеин р16 является опухолевым супрессором, останавливающим клеточный цикл в фазе G1/S путем связывания комплекса циклин D1-CDK4/CDK6 и ингибируя фосфорилирование протеина ретинобла-стомы. Установлено, что гиперэкспрессия циклина D1 и повреждение белка р16ШК4а приводят к усилению фосфорилирования рRB и, соответственно, вступлению клетки в синтетическую фазу [16].
Таким образом, можно сказать, что основной эффект андрогенов в клетках АР заключается в усилении активности циклинзависимой киназы и стимуляции клеток для перехода в S-фазу клеточного цикла, тем самым индуцируя клеточную пролиферацию [17].
Следует отметить, что действие андрогенов в ПЖ определяется не только концентрацией ДГТ, но и некоторыми другими факторами, включающими содержание ТТ, активность некоторых ключевых ферментов, уровень белка АР и его коактиваторов, уровень фактора роста и его рецепторов и, возможно, других факторов, которые еще не изучены.
Ген АР — АЯ локализуется на половой Хq 11— 12-й хромосоме и имеет длину более чем 90 кЬ. АР является членом семейства генов, относящихся к стероидгормонрецепторной фамилии. Открытая
рамка считывания гена разделена 8 экзонами. Экзон гена АК кодирует определенную функциональную область схожего белка, регулируя структуру других стероидгормонрецепторных генов.
Первый экзон кодирует К-терминальный трансактивационный домен (NTD), являющийся транс-крипциональной регуляторной областью белка. Эк-зоны 2 и 3 кодируют центральный ДНК-связанный домен (DBD). Экзоны с 4-го по 8-й кодируют С-тер-минальный домен (LBD) [3].
NTD АЯ кодируется единственным экзоном, который содержит в себе 2 полиморфизма тринукле-отидных повторов. Первый САв-повтор кодирует полиглутаминовый регион, находящийся в NTD, необходимый для полной лигандиндуцированной транскрипции. Второй тринуклеотидный повтор — Сом или полиглицин. Две области этих повторов разделены 248 аминокислотами неполиморфной последовательности. Одна из важных функций продукта гена АР заключается в активации экспрессии других генов и транспорте андрогенов [18].
В наблюдениях выявлено, что укорочение повторов САО в гене АЯ обусловливает высокую трансактивационную активность на АР и повышает сродство к андрогенам [19].
В гене АЯ САО отмечено от 8 до 30 повторов в длине полиморфизма. Удлинение АЯ-генов при увеличении числа САв-последовательностей сопровождается уменьшением активности АР и их аффинитета для андрогенов. Увеличение числа САС-по-второв более 40 может быть причиной возникновения нейромускулярных спинальных расстройств, бульбарной мышечной атрофии, которая также ассоциируется с недостаточной верилизацией [20].
Такие функциональные особенности АР могут обеспечивать протективное антиканцерогенное действие, в то время как повышение аффинитета «коротких» АР приводит к хронической андрогенной гиперстимуляции ПЖ и возрастанию риска развития РПЖ [21].
Короткая длина САв-повтора (<17 или <23 в разных исследованиях) коррелирует с риском развития РПЖ. В нескольких исследованиях также обнаружена ассоциация между короткой длиной САО-повтора, распространенной формой и высокой стадией РПЖ.
Второй полиморфизм гена АЯ — бСМ-повтор, или полиглицин-повтор, менее изучен. Несмотря на то что бСМ-повтор гена АЯ представлен в меньшей степени, чем полиморфизм САв-повтора, в ряде исследований зафиксирована взаимосвязь между длиной вСМ-повтора и развитием РПЖ. Короткие варианты вСМ-повторов (<14 и <16 в зависимости от исследования) выявили зависимость с риском развития РПЖ [22].
В другой работе установлено, что длинный GGW-повтор (>16) ассоциировался с повышенным риском рецидивирования РПЖ [23].
По данным ряда авторов, мутации полиморфизмов вышеперечисленных генов могут оказывать влияние на канцерогенез [3, 11, 22], однако результаты проведенных исследований весьма противоречивы. Учитывая вышеизложенное, нами проведен анализ распределения полиморфизмов генов SRD5A2 и AR среди пациентов, страдающих РПЖ. Материалы и методы
В исследование были включены 180 человек: 90 пациентов с РПЖ, которые были разделены на 3 равные группы согласно стадии заболевания, и 90 — группа контроля. Средний возраст пациентов составил 67,5±5,7 года. Исследуемым материалом послужила венозная кровь. Забор крови для молекулярногенетических исследований осуществлялся в пробирки, содержащие этилендиаминуксусную кислоту (ЭДТА). Выделение ДНК из цельной крови проводилось с использованием коммерческих наборов Wizard Genomic DNA Purification Kit («Промега», США). Определение полиморфных аллельных вариантов А49Т и V89L SRD5A2 осуществлялось методом аллельспецифической полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием протокола амплификации геномной ДНК. Визуализация продуктов ПЦР проводилась посредством электрофореза в 2% агарозном геле. При амплификации с применением обратных праймеров — A49 или T49 длина амплико-на составляла 153 пары нуклеотидов, при амплификации с использованием обратных праймеров — V89 или L89 — 273 пары нуклеотидов.
Определение числа CAG-повторов в экзоне 1 гена AR происходило методом прямого секвенирова-ния. Амплификация фрагмента экзона 1 гена AR выполнялась с использованием следующей пары олигонуклеотидов:
— 5'-CGCATCATCACAGCCTGTTGA-3’, ARE1F;
— 5'-GCCTGTGGGGCCTCTACGATG-3’, AR_CAG_R.
Качество ампликона оценивалось при проведении электрофореза в 1% агарозном геле. При удовлетворительном качестве ПЦР-продуктов проводилась их очистка с применением наборов PCR Purification Kit («Promega»). Концентрация очищенных ПЦР -продуктов устанавливалась с помощью спектрофотометра Biophotometr (Eppendorf). Примерно 10 нг очищенного ПЦР-продукта использовалось в последующем для секвенирования.
Для сравнения средних двух независимых выборок применяли i-критерий Стьюдента, непараметрический критерий Манна—Уитни и родственный ему парный критерий Вилкоксона. Достоверность
между частотными показателями оценивалась при помощи критерия х2. Достоверными считали различия при р<0,05. Корреляционный анализ проводили с помощью метода Spearman. Расчет ОР производили по формуле: OP=(a/(a+b))/(c/(c+d)). Для вычисления вероятности развития заболевания при наличии нескольких параметров, дихотомических переменных и независимых переменных использовался метод бинарной логистической регрессии.
Вероятность наступления события для некоторого случая рассчитывалась по формуле:
1
p=—————, где z = bi х Xi + b2 x Х2 + ... + bn x Xn + a.
Результаты и обсуждение
На первом этапе анализа результатов проведенного исследования осуществлялась оценка распределения полиморфизма A49T гена SRD5A в группе больных РПЖ и группе контроля. Анализ наблюдаемых и ожидаемых частот показал, что у пациентов с РПЖ и у группы контроля частота встречаемости аллелей полиморфизма A49T гена SRD5A2 статистически не различалась.
Для изучения влияния генотипа SRD5A2 на РПЖ нами проанализировано аллельное распределение полиморфизма A49T гена SRD5A2 у больных РПЖ в зависимости от стадии заболевания. При анализе мы также не получили статистически достоверных данных.
На втором этапе происходило сравнение аллельного распределения полиморфизма V89L гена SRD5A2 у пациентов с РПЖ и в группе контроля.
Генотип VV полиморфизма V89L гена SRD5A2 определялся у 55 (55%) больных РПЖ и у 40 (44%) здоровых добровольцев, генотип VL — у 33 (37%) и у 41 (46%), генотип LL — у 7 (8%) и у 9 (10%) пациентов соответственно.
Таким образом, при анализе распределения генотипа VV полиморфизма V89L гена SRD5A2 у больных РПЖ и здоровых добровольцев мы получили достоверное различие (р=0,04). При этом чувствительность составила 52,2%, специфичность — 52,1%. Распределение в частоте носительства генотипов VL и LL статистически отличалось от контрольной группы (р=0,09).
Для изучения влияния генотипа V89L на развитие РПЖ в исследуемых группах был проведен анализ в зависимости от стадии заболевания. При анализе распределения частот носительства генотипов VV, VL и LL в 1-й группе не получено статистически значимой разницы по сравнению с контрольной группой (р=0,07; х2 =9,8).
Расчет ОР развития локализованной формы РПЖ у пациентов с VV-, VL- и LL-генотипом по сравнению с контрольной группой выявил, что на-
личие полиморфизма У89Ь у такой группы больных не влияет на риск развития локализованной формы заболевания. Для генотипа УУ ОР 1, доверительный интервал — ДИ 0,69—1,57, для генотипа УЬ ОР 0,95, для генотипа ЬЬ ОР 0,43.
Во 2-й группе при анализе распределения частот носительства генотипа УЬ получена статистическая разница по сравнению с контрольной группой (р=0,05; х2 =7,8).
Расчет ОР продемонстрировал, что гомозиготные аллели УУ и ЬЬ не оказывают влияния на развитие местно-распространенной формы РПЖ, для генотипа УУ ОР 0,9, для генотипа ЬЬ ОР 1. Однако при анализе гетерозиготной аллели УЬ риск развития местно-распространенного РПЖ возрастает в 1,2 раза (ОР 1; ДИ 1—1,7), чувствительность — 50%, специфичность — 56,5%.
Мы не выявили закономерности между развитием агрессивных форм РПЖ и носительством генотипов УЬ (р=0,06) и ЬЬ (р=0,07).
При анализе распределения частот носительст-ва гомозиготного генотипа УУ в 3-й группе получена статистически значимая разница по сравнению с контрольной группой (р=0,04). При расчете ОР мы пришли к выводу, что у пациентов—носителей генотипа УУ риск развития метастатического РПЖ в 1,7 раза выше, ДИ 1,2—2. Чувствительность метода составила 66,7%, специфичность — 51,1%.
Расчет ОР развития метастатического РПЖ в нашем исследовании показал, что носительство УЬ- и ЬЬ-генотипов не оказывает влияния на развитие метастатической формы РПЖ: ОР для генотипа УЬ — 0,43, а для генотипа ЬЬ — 0,42.
Нами также было проанализировано распределение САв-тринуклеатидных повторов (САС<17 и <21) при РПЖ и в группе контроля. В группе с РПЖ носительство САС<17 определяется у 5 человек, что составило 6%, в контрольной группе такой вариант не встречался, что свидетельствует о причастности мутации АР к развитию РПЖ. При анализе распределения частот носительства генотипов САС<21 получена статистически значимая разница по сравнению с контрольной группой (^=0,04). При наличии полиморфизма САС<21 риск развития РПЖ возрастает в 1,7 раза (ОР 1,7; ДИ 1,12—3,02), чувствительность — 31,1%, специфичность — 79,3%.
Проведена оценка распределения тринуклеатид-ных повторов САС<21 в группах пациентов с РПЖ и в группе контроля. При анализе распределения частот носительства генотипа САС<21 в 3-й группе получена статистически значимая разница по сравнению с контрольной группой (р=0,04; х2 =9,8). При расчете ОР установлено, что в 1-й группе вероятность возникновения локализованной формы РПЖ отсутствует (ОР 1,2; ДИ 0,46—3,1) по сравнению с контролем.
При анализе во 2-й группе выявлена тенденция к генерализации процесса, которая выражалась в увеличении риска развития РПЖ практически вдвое при наличии полиморфизма САб<21 гена АЯ, (ОР 1,9; ДИ 1,05—4,3), чувствительность составила 23,3%, специфичность — 79,3%. И наконец, в 3-й группе риск развития метастатической формы РПЖ втрое выше (ОР 3,3; ДИ 2,6—4,14).
Мы также провели анализ генотипа У89Ь+САО<21 в группах пациентов с РПЖ и в контрольной группе. При анализе распределения частот носительства генотипа УУ+САб<21 в 3-й группе получена статистически значимая разница по сравнению с контрольной группой (р=0,04).
Расчет ОР показал, что при сочетании УУ+САО< 21 риск развития метастатического РПЖ возрастает в 4,7 раза (ОР 4,7; ДИ 2—8,2). При этом чувствительность составила 93%, специфичность — 42,1%.
Нами исследовалась связь между развитием РПЖ и носительством полиморфизмов генов 8КБ5А2 и АЯ. Расчет бинарной логистической регрессии (р) выявил, что в группе пациентов с генерализованной формой РПЖ при сочетании гомозиготного генотипа УУ полиморфизма У89Ь гена
БЯБ5А2 и полиморфизма САС<21 гена АЯ — р=0,79.
Следовательно, с большей долей вероятности можно утверждать, что носительство сочетания генотипов УУ+САС<21 способно привести к развитию метастатического РПЖ.
Заключение
В результате нашего исследования мы пришли к выводу, что полиморфизм А49Т гена 8Я05А2 не влияет на риск развития РПЖ, однако носительство гомозиготного УУ варианта полиморфизма У89Ь гена 8Я05А2 увеличивает риск развития метастатической формы РПЖ практически вдвое (ОР 1,7; ДИ 1,2—2).
При анализе результатов 2-й группы выявлена тенденция к генерализации процесса практически вдвое при наличии полиморфизма САС<21 гена АЯ (ОР 1,9; ДИ 1,05—4,3). Носительство полиморфизма САС<21 гена АЯ в 3-й группе увеличивает риск развития метастатического РПЖ втрое (ОР 3,3; ДИ 2,7— 4,14). Сочетание гомозиготной УУ аллели и САС<21 увеличивает вероятность развития агрессивных форм РПЖ более чем в 4,5 раза (ОР 4,7; ДИ 2—8,2). Тем не менее, для того чтобы сделать окончательные выводы о диагностической ценности полиморфизмов У89Ь и САв-повторов, требуется дальнейшее их изучение.
Литература
1. Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. Клинические рекомендации. Онкология. Гриф УМО по медицинскому образованию. М.: Гэотар-Медиа, 2006.
2. Сивков А.В., Чернышев И.В., Пере-панова Т.С. и др. Скрининг рака предстательной железы. В кн.: Методические рекомендации. М., 2006.
3. Edward P.G. Molecular biology of the androgen receptor. J Clin Oncol 2002;20(13):3001 —15.
4. Andersson S., Berman D.M., Jenkins E.P. et al. Deletion of steroid 5a-reductase-2 gene in male pseudohermaphroditism. Nature 1991;354:159—61.
5. Jenkins E.P., Hsieh C.-L., Milatovich A. et al. Genomics 1991;11:1102—12.
6. Makridakis N.M., Ross R.K., Pike M.C. Association of mis-sense substitution in SRD5A2 gene with prostate cancer in African-American and Hispanic men in Los Angeles, USA. Lancet 1999;354:975—8.
7. Makridakis N.M., di Salle E.,
Reichardt J.K. Biochemical and pharma-cogenetic dissection of human steroid 5a-reductase type II. Pharmacogenetics 2000;10:407—13.
8. Tong M., Xu Z., Ai J.K. et al.
Assotiation of polymorphism in testosterone 5-alpha-reductase II genotype and prognosis factors of prostate cancer. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2005;25—85(19):1319—21.
9. Cicek M.S., Conti D.V., Curran A. et al.
Association of prostate cancer risk and aggressiveness to androgen pathway genes: SRD5A2, CYP17, and the AR. Prostate 2004;59(1):69—76.
10. Silver R.I., Wiley E.L., Davis D.L. Expression and regulation of steroid 5 alpha-reductase 2 in prostate disease. J Urol 1994;152:433—7.
11. Thomas L.N., Douglas R.C., Lazier C.B. et al. Type 1 and Type 2 5a-Reductase Expression in the Development and Progression of Prostate Cancer. Eur Urol 2007;52(4):1082—7.
12. Titus M.A., Gregory C.W, Ford 3rd O.H. et al. Steroid 5alphareductase isozymes I and II in recurrent prostate cancer. Clin Cancer Res 2005;11:4365—71.
13. Thomas L.N., Douglas R.C., Vessey J.P 5alpha-reductase type 1 immunostaining is enhanced in some prostate cancers compared with benign prostatic hyperplasia epithelium. J Urol 2003;170:2019—25.
14. Xu Y., Dalrymple S.L., Becker R.E. et al. Pharmacologic basis for the enhanced efficacy of dutasteride against prostatic cancers. Clin Cancer Res 2006;12:4072—9.
15. Kousteni S., Bellido T., Plotkin L.I. et al. Nongenotropic, sex-nonspecific signaling through the estrogen or androgen receptors: dissociation from transcriptional activity. Cell 2001;104:719—30.
16. Lu S., Tsai S.Y., Tsai M.J. Regulation of androgen-dependent prostatic cancer
cell growth: androgen regulation of CDK2, CDK4, and CKI p16 genes. Cancer Res 1997;57:4111—6.
17. Lee D.K., Chang C. Endocrine mechanisms of disease: expression and degradation of androgen receptor: mechanism and clinical implication. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4043—54.
18. Ross R.K., Pike M.C., Coetzee G.A. Androgen metabolism and prostate cancer: establishing a model of genetic susceptibility. Cancer Res 1998;58:4497—504.
19. Feldman D. Androgen and vitamin D receptor gene polymorphisms: the long and short of prostate cancer risk. J Natl Cancer Inst 1997;85:1571—9.
20. La Spada A.R., Wilson E.M.,
Lubahn D.B. et al Androgen receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy. Nature 1991;352:77—9.
21. George D. et al. The role androgen receptor and prostate cancer. Clin Cancer Res 2003;11:3273—9.
22. Hsing AW, Gao Y.T., Wu G. et al. Polymorphic CAG and GGN repeat lengths in the androgen receptor and prostate cancer risk: a population-based case control study in China. Cancer Res 2000;60:5111—6.
23. Edwards S.M., Badzioch M.D.,
Minter R. et al. Androgen receptor polymorphisms: association with prostate cancer risk, relapse, and overall survival. Int J Cancer 1999;84:458—65.
