Клиническое значение полиморфизма гена тиопуринметилтрансферазы у детей с острым лимфобластным лейкозом при проведении программной терапии Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Клиническое значение полиморфизма гена тиопуринметилтрансферазы у детей с острым лимфобластным лейкозом при проведении программной терапии

О.В. Петина, А.А. Зборовская, М.Л. Матевосян, Т.В. Савицкая, О.В. Алейникова

ГУ«Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии» Министерства здравоохранения Республики Беларусь; Республика Беларусь, 223053 Минский район, дер. Боровляны, ул. Фрунзенская, 43

Контактные данные: Ольга Владимировна Петина o.vpetina@mail.ru

Представлены данные оценки генетического полиморфизма тиопуринметилтрансферазы (Пюригте S-methyltransferase, ТРМТ) у 97 детей разного возраста, больных острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Полученные частотные характеристики встречаемости генотипов ТРМТ: *1 — 90,7 %, *3А — 8,3 %, *3С — 1,0 % сопоставимы с опубликованными литературными данными. При анализе связи генетического полиморфизма ТРМТ с токсичностью проводимого лечения по протоколу АГЬ-МВ-2002 установлено достоверное преобладание тяжелой гематологической токсичности у гетерозиготных носителей мутантных аллелей в сравнении с носителями «дикого» типа. Установлено увеличение длительности тяжелой нейтропении на этапах консолидации при генетическом полиморфизме ТРМТ. Генетический полиморфизм ТРМТ не ухудшал результаты терапии ОЛЛ. Выявлена связь генетического полиморфизма ТРМТ с развитием второй опухоли.

Ключевые слова: генетический полиморфизм, острый лимфобластный лейкоз, дети, программная терапия, гематологическая токсичность

DOI: 10.17650/2311-1267-2017-4-2-78-84

Clinical significance of polymorphism of thiopurine methyltransferase gene in children with acute lymphoblastic leukemia during programmed therapy

О.V. Petina, А.А. Zborovskaya, М.L. Matevosyan, ^V. Savitskaya, О.V. Aleynikova

Republican Center for Pediatric Oncology, Hematology and Immunology; 43 Frunzenskaya St., Borovlyany village,

Minsk region 223053, Republic of Belarus

Data on estimation of genetic polymorphism thiopurine methyltransferase (TPMT) at 97 children of different ages with acute lymphoblastic leukemia (ALL) presented. Studied frequency characteristics of TPMT genotypes: *1 — 90.7 %, *3A — 8.3 %, *3C — 1.0 % comparable with published data. During the analysis of connection of genetic polymorphism TPMT c toxicity of treatment on ALL-MB-2002 protocol it was established significant predominance of severe hematological toxicity at heterozygous patients with mutant alleles in comparison with "wild type" patients. Increasing of .severe neutropenia on consolidation stages showed in case of genetic polymorphism of TPMT. Genetic polymorphism did not affect results of ALL treatment. Correlation between TPMT polymorphism and second cancer established.

Key words: genetic polymorphism, acute lymphoblastic leukemia, children, program therapy, hematological toxicity

а также улучшения эффективности лечения, с учетом индивидуальных особенностей организма, включая диагностику генетических факторов недостаточности ферментных систем, участвующих в метаболизме лекарственных средств [5, 6].

В лечении ОЛЛ особую роль играют антиметаболиты, включая 6-меркаптопурин (6-МР), являющийся базовым препаратом протокола ALL-MB-2002 [4, 6]. В метаболизме 6-МР решающая роль принадлежит ферменту тиопуринметилтрансферазе (ТЬюрште S-methyltransferase, ТРМТ). ТРМТ-фер-

Введение

С внедрением в лечение острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) программной терапии началась новая эра в развитии онкогематологии. Сегодня шанс на выздоровление имеют около 90 % вновь заболевших детей [1]. Однако с внедрением интенсивной полихимиотерапии (ПХТ) отмечалась выраженная токсичность проводимого лечения с развитием широкого спектра ближайших и отдаленных последствий [2—4]. Последующие успехи в лечении ОЛЛ у детей были достигнуты путем снижения токсичности ПХТ,

оссиискии ЖУРнал

ДЕТСКОЙ одго ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ

2017

мент, ответственный за II фазу метаболизма 6-МР, катализирует S-метилирование препарата и, таким образом, его инактивирует. Активность этого фермента у людей различается, что связано с генетическим полиморфизмом гена ТРМТ. Впервые молекулярный механизм дефицита ТРМТ был описан в 1995 г. [7, 8]. В настоящее время известно более 20 полиморфных вариантов гена, при этом наибольшее клиническое значение у детей с гемобластозами придается следующим генетическим аллелям: ТРМТ*3А, ТРМТ*3С, ТРМТ*2 [8—11]. Отмечается выраженная вариабельность встречаемости дефицита ТРМТ в зависимости от этнической принадлежности, в европейской популяции частота выявления гетерозиготного носитель-ства аллелей составляет около 10 %, гомозиготного — около 1 % [8, 10, 12].

Самое крупное исследование частоты встречаемости полиморфизма ТРМТ проведено Е.В. Самочато-вой (2009) в Российской Федерации (РФ). В анализ вошло 995 человек, из них 446 детей со злокачественными новообразованиями, из них — 272 ребенка с ОЛЛ. Установлено, что самый частый полиморфный вариант ТРМТ*3А при общей частоте вариантных аллелей в исследовании — 5,5 %. В этом же исследовании изучено влияние полиморфизма ТРМТ на исходы лечения ОЛЛ у детей, статистической достоверности не получено [8]. Н.В. Чупова (2004) изучала связь токсичности 6-МР в группах гетерозиготных по ТРМТ пациентов в сравнении с носителями «дикого» типа на консолидирующей терапии ОЛЛ. Всего в исследование включено 59 детей, жителей РФ. Выявлено преобладание эпизодов анемий и тромбоцитопений, длительности нейтропении и количества инфекционных эпизодов у пациентов с гетерозиготным генотипом ТРМТ. Статистически значимых различий по гематологической токсичности и количеству инфекционных эпизодов в исследовании Н.В. Чуповой обнаружено не было. Однако гетерозиготные пациенты в 2 раза чаще пропускали терапию 6-МР в сравнении со 2-й группой, причем почти в половине случаев вследствие развития агра-нулоцитоза (р = 0,0087) [13]. Имеются данные, что пациенты с ОЛЛ в сочетании с генетическим полиморфизмом ТРМТ в отдаленном периоде имеют повышенный риск развития вторичных опухолей головного мозга [14].

Все вышесказанное определяет актуальность изучения частотных характеристик носительства гена ТРМТ и влияние генетического полиморфизма на переносимость проводимой терапии и исходы у детей с ОЛЛ. До настоящего времени в Республике Беларусь (РБ) исследование частоты встречаемости полиморфизма ТРМТ и его влияние на токсичность проводимой терапии ОЛЛ с использованием 6-МР не проводилось.

Материалы и методы

Пациенты

В анализ частоты встречаемости полиморфизма гена ТРМТ включены 97 детей с ОЛЛ, получавших лечение по протоколу ALL-MB-2002 в 2005—2007 гг. на базе ГУ «Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии» (Минск, РБ). Подробное описание и схема протокола ALL-MB-2002 были опубликованы ранее [4, 6]. Медиана возраста составила 5 (1—18) лет, отношение мальчики/девочки — 1,37:1. Большинство пациентов имели не T-фенотип — 88 (90,7 %) пациентов. У 9 (9,3 %) был выявлен Т-фенотип. Из 97 детей с ОЛЛ, включенных в исследование в соответствии с критериями протокола, 70 отнесены к стандартной группе риска, 21 — к промежуточной и 6 — к группе высокого риска. При проведении терапии умерли от осложнений 5 детей, из них 2 ребенка на этапе индукции ремиссии и 3 ребенка в состоянии ремиссии. При этом 3 детей относились к группе высокого риска и по 1 ребенку — к группе стандартного и к группе промежуточного риска.

Связь полиморфизма ТРМТ с токсичностью оценивалась у 91 пациента на этапах консолидации ремиссии, так как 6 детей, относящихся к группе высокого риска, не получали оцениваемый этап терапии. Для оценки интенсивности побочного действия цитотоксической терапии в исследовании была использована шкала оценки токсичности Common Toxicity Criteria (CTC), рекомендованная Всемирной организацией здравоохранения для применения в практической онкологии.

Анализ выживаемости и риск развития второй опухоли оценен у 97 пациентов по состоянию на 01.10.2016 г., медиана наблюдения — 110 мес. За период наблюдения у 1 пациента через 6 лет после окончания терапии ОЛЛ диагностирована опухоль центральной нервной системы (ЦНС) (ребенок не получал профилактическое облучение ЦНС).

Методы

Полиморфизм генов определяли методом анализа полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ-метод), принцип которого заключается в по-лимеразной цепной реакции-амплификации интересующего фрагмента ДНК и его последующем расщеплении соответствующей рестриктазой [15, 16].

Статистический анализ

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы R-statistics, версия 3.2.0, R Foundation for Statistical Computing, лицензия GNUGPL. Оценка статистической значимости различий между сравниваемыми количественными показателями проводилась U-тестом Манна—Уитни.

нодго

Бессобытийная выживаемость (EFS) и кумулятивная частота (С1) второй опухоли были оценены с помощью метода Каплана—Майера. Сравнение в группах по индивидуальным параметрам проводилось с помощью х2 теста. Все различия считались статистически значимыми прир < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Частота встречаемости генетического полиморфизма ТРМТ у пациентов, получавших лечение ОЛЛ в белорусском центре, соответствует аналогичным данным исследования, проведенного в Великобритании на сопоставимой группе пациентов (табл. 1) [12]. При этом самым частым полиморфным аллелем в нашем исследовании был ТРМТ*3А, реже встречался ТРМТ*3С, что согласуется с данными большого исследования Е.В. Самочатовой (2009) для детей со злокачественными новообразованиями, другой патологией и здоровых доноров РФ [8, 13]. Нами не выявлено ни одного гомозиготного носителя полиморфного гена ТРМТ, что, вероятно, обусловлено низкой частотой встречаемости данного варианта.

Таблица 1. Генотип гена ТРМТ у детей с ОЛЛ в РБ

2017

Таблица 2. Частота токсичности у пациентов с ОЛЛ групп стандартного и промежуточного риска на этапе консолидации 1 протоколаЛ1Х-МВ-2002в зависимости от полиморфных вариантов гена ТРМТ, п = 91

Показатель Токсичность III-IV степени по шкале СТС

ТРМТ*1, n = 82 ТРМТ*3А, *3С, n = 9 р

Гемоглобин 5 (6,1 %) 2 (22,2 %) 0,08

Лейкоциты 21 (25,6 %) 4 (44,4 %) 0,23

Нейтрофилы, из них: III степень по шкале СТС IV степень по шкале СТС 62 (75,6 %) 25 (30,5 %) 37 (45,1 %) 9 (100 %) 2 (22,2 %) 7 (77,8 %) 0,09 0,6 0,06

Тромбоциты 5 (6,1 %) 3 (33,3 %) 0,006а

Билирубин 2 (2,4 %) 0 (0 %) 0,64

АЛТ/АСТ 35 (42,7 %) 5 (55,6 %) 0,46

Инфекционные осложнения 6 (7,3 %) 2 (22,2 %) 0,13

Примечание (здесь и в табл. 3 и 4).а — p < 0,05 по сравнению с «диким» типом гена ТРМТ; АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза.

Генотип ТРМТ РНПЦ ДОГИ n= 97 (%) H.L. Mc-Leod [12] n = 147 (%) P

W/W (гомозиготный «дикий» тип ТРМТ*1) 88 (90,7) 130 (88,4) 0,57

W/M (мутантный гетерозиготный тип TPMT*3A и TPMT*3C) 9(9,3) Из них: TPMT*3A - 8 (8,3); TPMT*3C - 1 (1) 16 (10,9) 0,69

M/M (мутантный гомозиготный тип TPMT*3A и TPMT*3C) 0 (0) 1 (0,7) 0,42

Среди детей с «диким» типом ТРМТ*1 (п = 88) — 62 ребенка были распределены в группу стандартного риска, 21 — в группу промежуточного риска и 5 — в группу высокого риска, а из 9 носителей полиморфных генов — 8 были отнесены к группе стандартного риска и 1 — к группе промежуточного риска.

Учитывая сопоставимые дозы химиопрепаратов на консолидирующих этапах лечения для стандартной и промежуточной групп риска, мы посчитали возможным для целей настоящего анализа объединить эти 2 группы пациентов. Оценка клинического значения влияния полиморфизма гена ТРМТ на развитие гематологической токсичности и частоты инфекционных

Таблица 3. Частота токсичности у пациентов с ОЛЛ групп стандартного и промежуточного риска на этапе консолидации 2 протоколаЛЪЬ-МВ-2002в зависимости от полиморфных вариантов гена ТРМТ, п = 89

Показатель Токсичность III-IV степени по шкале СТС

ТРМТ*1, n = 80 ТРМТ*3А, *3С, n = 9 р

Гемоглобин 10 (12,5 %) 1 (11,1 %) 0,9

Лейкоциты 15 (18,8 %) 1 (11,1 %) 0,57

Нейтрофилы, из них: III степень по шкале СТС IV степень по шкале СТС 52 (65 %) 17 (21,3 %) 35 (43,8 %) 8 (88,9 %) 1 (11,1 %) 7 (77,8 %) 0,15 0,47 0,05а

Тромбоциты 8 (10 %) 3 (33,3 %) 0,04а

Билирубин 0 0

АЛТ/АСТ 13 (16,3 %) 1 (11,1 %) 0,69

Инфекционные осложнения 4 (5 %) 1 (11,1 %) 0,45

I

эпизодов пациентов с ОЛЛ стандартной и промежуточной групп риска при проведении консолидаций 1, 2, 3 представлена в табл. 2—4.

нодго

2017

Таблица 4. Частота токсичности у пациентов с ОЛЛ групп стандартного и промежуточного риска на этапе консолидации 3 протокола АЬЬ-МВ-2002в зависимости от полиморфных вариантов гена ТРМТ, п = 87

Показатель Токсичность Ш—1У степени по шкале СТС

ТРМТ*1, п = 79 ТРМТ*3А, *3С, п = 8 Р

Гемоглобин 9 (11,4 %) 1 (12,5 %) 0,93

Лейкоциты 12 (15,2 %) 2 (25 %) 0,47

Нейтрофилы, из них: III степень по шкале СТС IV степень по шкале СТС 51 (64,6 %) 12 (15,2 %) 39 (49,4 %) 8 (100 %) 3 (37,5 %) 5 (62,5 %) 0,04а 0,11 0,47

Тромбоциты 8 (10,1 %) 2 (25 %) 0,21

Билирубин 0 0

АЛТ/АСТ 12 (15,2 %) 0 0,24

Инфекционные осложнения 4 (5,1 %) 1 (12,5 %) 0,39

На консолидации 1 у носителей полиморфных генов достоверно чаще регистрировалась тромбо-цитопения тяжелой степени (33,3 % и 6,1% соответственно; р = 0,006), а также отмечалась тенденция к учащению анемии (22,2 % и 6,1 % соответственно; р = 0,08). Также отмечались заметные различия в частоте нейтропении (100 % и 75,6 % соответственно; р = 0,09), при этом нейтропения IV степени по шкале СТС встречалась в 1,7 раза чаще в группе носителей ТРМТ*3А, *3С (77,8 % и 45,1 %;р = 0,06).

Как видно из данных, представленных в табл. 3, у обследованных пациентов достоверно чаще отмечались эпизоды тромбоцитопении в группе с полиморфизмом ТРМТ*3А, *3С в сравнении с «диким» типом (33,3 % и 10 % соответственно; р = 0,04). Также в группе с полиморфизмом чаще регистрировалась нейтропения III—IV степени по шкале СТС (88,9 % и 65 % соответственно; р = 0,15), при этом эпизоды тяжелой нейтропении наблюдались в 1,8 раза чаще (77,8 % и 43,8 % соответственно; р = 0,05).

Согласно данным, представленным в табл. 2—4, наиболее частым осложнением, связанным с химиотерапией (ХТ), является нейтропения Ш—ГУ степени — 64,6—75,6 % пациентов с «диким» типом ТРМТ и 88,9—100 % детей с генетическим полиморфизмом ТРМТ. При этом тяжелая лейкопения встречалась несколько реже и достоверно не различалась при «диком» и мутантном генотипе ТРМТ. Критическое снижение гемоглобина в нашем исследовании встречалось редко — 6,1—22,2 %. Частота глубокой тром-боцитопении достоверно преобладала в группе детей

с полиморфизмом ТРМТ:: на консолидации 1 — 33,3 % и 6,1 % (р = 0,006) и на консолидации 2 — 33,3 % и 10 % (р = 0,04), на консолидации 3 — в 2,5 раза чаще, без статистической достоверности различий — 25 % и 10,1 % (р = 0,21). При этом необходимо отметить, что 1 ребенку из группы носителей полиморфного гена консолидация 3 не была проведена в связи с выраженной токсичностью при проведении предшествующих курсов терапии.

Учитывая, что нейтропения IV степени по шкале СТС была самым частым регистрируемым осложнением на лечении по протоколу А^-МВ-2002, мы провели сравнительный анализ длительности тяжелой нейтропении между пациентами с генетическим полиморфизмом и «диким» типом ТРМТ на консоли-дациях 1, 2, 3 (рис. 1—3, табл. 5—7). Согласно данным, представленным в табл. 5, при проведении консолидации 1 нейтропения IV степени была зарегистрирована у 37 пациентов с генотипом ТРМТ*1 и у 7 больных с генотипом ТРМТ*3А, *3С. Медиана длительности тяжелой нейтропении в группе носителей мутантного аллеля была в 1,6 раза выше.

Пациенты

Рис. 1. Медианно-квартильное распределение длительности нейтропении IVстепени, консолидация 1

Пациенты

Рис. 2. Медианно-квартильное распределение длительности нейтропении IVстепени, консолидация 2

нодго

2017

ТРМТ*3А,*3С

Пациенты

Рис. 3. Медианно-квартильное распределение длительности нейтропе-нии IVстепени, консолидация 3

Таблица 5. Медианно-квартильное распределение длительности нейтропении IVстепени (дни) на консолидации 1

Показатель ТРМТ*1 ТРМТ*3А, *3С р

п 37 7

Минимум 2,0 7,0 0,1685

25 %-й процентиль 6,0 8,0 Критерий

Медиана 7,0 11,0 Манна—

75 %-й процентиль 12,0 16,5 Уитни

Максимум 46 42

Таблица 6. Медианно-квартильное распределение длительности

нейтропении IVстепени (дни) на консолидации 2

Показатель ТРМТ*1 ТРМТ*3А, *3С Р

п 35 7

Минимум 2,0 6,0 0,0812

25 %-й процентиль 5,5 8,0 Критерий

Медиана 8,0 14,0 Манна—

75 %-й процентиль 12,0 26,5 Уитни

Максимум 30,0 66,0

Таблица 7. Медианно-квартильное распределение длительности

нейтропении IVстепени (дни) на консолидации 3

Показатель ТРМТ*1 ТРМТ*3А, *3С Р

п 39 5

Минимум 2,0 9,0 0,0291

25 %-й процентиль 5,5 14,0 Критерий

Медиана 7,0 18,0 Манна—

75 %-й процентиль 16,0 25,0 Уитни

Максимум 29,0 35,0

Согласно данным, представленным в табл. 7, при проведении консолидации 3 нейтропения IV степени зарегистрирована у 39 пациентов с генотипом ТРМТ*1 и у 5 больных с генотипом ТРМТ*3А, *3С. Медиана длительности тяжелой нейтропении в группе носителей мутантного аллеля была в 2,6 раза выше, различия имели статистическую достоверность.

В соответствии с данными, представленными в табл. 5—7 и на рис. 1—3, для детей с генетическим полиморфизмом ТРМТ длительность нейтропении IV степени была выше, чем в группе без полиморфизма при проведении ХТ по протоколу А^-МВ-2002.

Для оценки влияния генетического полиморфизма ТРМТ на EFS мы разделили пациентов на 2 группы: носители мутантных аллелей ТРМТ*3А, *3С (группа ТРМТ+) и носители «дикого» типа ТРМТ*1 (группа ТРМТ—). В качестве событий учитывали рецидивы, вторые опухоли и летальные исходы. Также оценили риск развития второй опухоли в этих группах (рис. 4).

I ТРМТ+;п = 9; ЕРБ - 88 ± 12 %

I ТРМТ-;п = 88; ЕРБ- 80 ± 4 %

I ТРМТ+; п = 9; С1 второй опухоли -12,5 ± 12,5 %

I ТРМТ--п= 88; С1 второй опухоли - 0 %

Р1 2 = 0,5590 Р3' 4 = 0,0009

Годы

Рис. 4. EFS и риск развития второй опухоли у детей с ОЛЛ в зависимости от генетического полиморфизма ТРМТ

Длительная EFS составила 88 % и 80 % соответственно в группе ТРМТ+ и ТРМТ—, различия не имели статистической значимости (р = 0,56). Однако риск развития второй опухоли в группе ТРМТ+ составил 12,5 %, что было достоверным отличием (р = 0,0009).

Заключение

Распознавание генетических факторов, влияющих на метаболизм лекарственных средств, позволяет индивидуализировать терапию, оптимизировать эффективность назначенных препаратов и минимизировать токсичность [17—22]. Генетический полиморфизм ТРМТ представляет собой наиболее частый вариант, влияющий на метаболизм так называемых тиопури-нов, включая 6-МР. Полиморфизм может приводить к значительному снижению активности фермента и повышению риска лейкопении, ассоциированной с лечением [23—26]. В настоящее время известно более 20 генетических вариантов с низкой функциональной активностью ТРМТ, 2 из которых — ТРМТ*2

Р

. Журнал

'оссийский

нодго

ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ

2

ТОМ 4

2017

и ТРМТ*3 — составляют более 95 % случаев нарушения активности ТРМТ у пациентов [9—11]. Около 10 % людей имеют сниженную активность ТРМТ и в 0,3% случаев активность фермента не определяется [27, 28].

Для пациентов с низкой активностью ТРМТ или ее отсутствием необходима редукция доз тиопуриновых препаратов, при этом степень снижения дозы может доходить до 90 % с учетом опыта лечения ОЛЛ у детей [22, 29]. Проспективное исследование ТРМТ-геноти-па для коррекции дозы показало свою роль по снижению токсичности без потери эффективности лечения.

Необходимо обратить внимание, что в нашем исследовании отсутствовали гомозиготные носители полиморфного гена, для которых проявления гематологической токсичности более выражены. Однако было 7 пациентов с генетическим полиморфизмом ТРМТ, у которых отмечалась длительная нейтропе-ния IV степени на этапах консолидации 1, 2, 3. Длительность нейтропении была в 1,6—2,6 раза выше, чем в группе без полиморфизма, что согласуется с данными исследования Н.В. Чуповой (2004). Несмотря на нейтропению IV степени, частота тяжелых инфекционных эпизодов регистрировалась в 5—7,3 % случаев среди носителей ТРМТ*1 и в 11,1—22,2 % среди носителей ТРМТ*3А, *3С (р > 0,05). Частота тяжелых инфекционных осложнений была несколько выше в группе носителей полиморфных генов, что согласу-

ется с литературными данными [8], однако различия не имели статистической достоверности, что мы связываем с адекватно проводимой сопроводительной терапией.

В нашем исследовании дети с генетическим полиморфизмом ТРМТ имели длительную EFS, сопоставимую с пациентами без наличия мутантных аллелей, что согласуется с литературными данными. Однако нами выявлен 1 ребенок, развивший вторую опухоль через 6 лет после окончания лечения ОЛЛ.

Выводы

Как показало наше исследование, у больных, получающих ХТ для лечения ОЛЛ, тестирование генетического полиморфизма не выявляет всех пациентов группы риска по развитию тяжелой токсичности, так как супрессия кроветворения может быть связана с другими факторами, включая редкие мутации в гене ТРМТ . С нашей точки зрения, это свидетельствует об актуальности анализа генетического полиморфизма ТРМТ .

Решение вопроса о ТРМТ-тестировании может быть рекомендовано в случае развития тяжелой миелотоксичности в процессе лечения ОЛЛ с целью индивидуализации терапии, снижения токсичности и риска развития вторых опухолей и повышения выживаемости.

ЛИТЕРАТУРА

1. Schrappe M., Camitta B., Pui C-H. et al. Long-term results of large prospective trials in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2000;14:2193-4.

2. Карачунский А.И., Румянцев А.Г., Штакельберг А. и др. Сравнение протоколов ALL-BFM-90 и ALL-MB-91 для лечения острого лимфобластного лейкоза у детей (предварительные результаты). Педиатрия. Журнал

им. Г.Н. Сперанского 1995;2:10-4. [Karachunskiy A.I., Rumyantsev A.G., Shtakelberg A. et al. Comparison of the protocols ALL-BFM-90 and ALL-MB-91 for the treatment of acute lymphoblastic leukemia in children (preliminary results). Pediatria = Pediatrics. Journal named after G.N. Speransky 1995;2:10-4. (In Russ.)].

3. Карачунский А.И., Мякова Н.В., Румянцева Ю.В. и др. Результаты мультицентрового исследования лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по программам ALL-MB-91/ALL-BFM-90m: анализ эффективности

и токсичности. Терапевтический архив 2007;79(7):19-26. [Karachunskiy A.I., Myakova N.V., Rumyantseva Yu.V. et al. The results of a multicenter trial of acute lympho-

blastic leukemia treatment on ALL-MB91/ ALL-BFM90m in children: analysis of efficacy and toxicity. Terapevticheskiy arhiv = Therapeutic archive 2007;79(7):19-26. (In Russ.)].

4. Karachunskiy A., Herold R., von Stackelberg A. et al. Results of the first randomized multicentre trial in chidhood acute lympho-blastic leukaemia in Russia. Leukemia 2008;22(6):1144-53.

5. Блохина Е.Б. Роль генетического полиморфизма в онкологии. Качественная клиническая практика 2004;1:2-5. [Blokhina E.B. The role of genetic polymorphism in oncology. Kachest-vennaya klinicheskaya praktika = Qualitative clinical practice 2004;1:2-5.

(In Russ.)].

6. Румянцева Ю.В., Карачунский А.И., Румянцев А.Г. Оптимизация терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в России. Педиатрия 2009;87(4):19-27. [Rumyantseva Yu.V., Karachunskiy A.I., Rumyantsev A.G. Optimization of acute lymphoblastic leukemia therapy in children in Russia. Pediatria = Pediatrics. Journal named after G.N. Speransky 2009;87(4): 19-27. (In Russ.)].

7. Krynetski E.Y., Schuetz J.D., Calpin A.J. et al. A single point mutation leading to loss of catalytic activity in human thiopurine S-methyltransferase. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:949-53.

8. Samochatova E.V., Chupova N.V., Rudneva A. et al. TPMT genetic variations in populations of the Russian Federation. Pediatr Blood Cancer 2009;52(2):203-8.

9. Yates C.R., Krynetski E.Y., Loennechen T. et al. Molecular diagnosis of thiopurine S-methyltransferase deficiency: genetic basis for azathioprine and mercaptopurine intolerance. Ann Intern Med 1997;126:608.

10. Schaeffeler E., Fischer C., Brockmeier D. et al. Comprehensive analysis of thiopurine S-methyltransferase phenotype-genotype correlation in a large population of German-Caucasians and identification of novel TPMT variants. Pharmacogenetics 2004;14:407.

11. Coulthard S.A., Howell C., Robson J., Hall A.G. The relationship between thiopu-rine methyltransferase activity and genotype in blasts from patients with acute leukemia. Blood 1998;92(8):2856-62.

12. McLeod H.L., Coulthard S., Thomas A.E. et al. Analysis of thiopurine methyltransferase

оссиискии

ДЕТСКОЙ нодго ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ

2017

variant alleles in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 1999;105:696-700.

13. Чупова Н.В., Самочатова Е.В., Руднева А.Е. и др. Генетический полиморфизм тиопурин-S-метилтрансферазы в лечении детей с острым лимфобластным лейкозом. Гематология и трансфузиология 2005;50(60):3-9. [Chupova N.Y, Samocha-tova E.V., Rudneva A.E. et al. Genetic polymorphism of thiopurine-S-methyltransferase and treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. Gematologiya i Transfusi-ologiya = Hematology and Transfusiology 2005;50(60):3-9. (In Russ.)].

14. Relling M.V., Hancock M.L., Rivera G.K. et al. Mercaptopurine therapy intolerance and heterozygosity at the thiopurine S-meth-yltransferase gene locus. J Natl Cancer Inst 1999;91:2001-08.

15. Eloualid A., Abidi O., Charif M. et al. Association of the MTHFR A1298C variant with unexplained severe male infertility. PLoS One 2012;7(3):e34111.

16. Matsuo K., Hamajima N., Hirai T. et al. Methionine Synthase Reductase Gene A66G Polymorphism is Associated with Risk of

Colorectal Cancer. Asian Pac J Cancer Prev 2002;3(4):353-9.

17. Leufkens H.G. The interface between pharmacoepidemiology and pharmacogenetics. Eur J Pharmacol 2000;410:121.

18. Wang L., McLeod H.L., Wanshilboum R.M. Genomics and drug response.

N Engl J Med 2011;364:1144.

19. Vesell E.S. Therapeutic lessons from pharmacogenetics. Ann Intern Med 1997;126:653.

20. Evans W.E., Relling M.V. Pharmacog-enomics: translating functional genomics into rational therapeutics. Science 1999;286:487.

21. Mancinelli L., Cronin M., Sadee W. Pharmacogenomics: the promise

of personalized medicine. AAPS PharmSci 2000;2(1):E4.

22. Andersen J.B., Szumlanski C., Weinshil-boum R.M. et al. Pharmacokinetics, dose adjustments, and 6-mercaptopurine/methotrex-ate drug interactions in two patients with thiopurine methyltransferase deficiency. Acta Paediatr 1998;87:108.

23. Evans W.E., Horner M., Chu Y.Q. et al. Altered mercaptopurine metabolism, toxic effects, and dosage requirement in a thiopu-rine methyltransferase-deficient child with

acute lymphocytic leukemia. J Pediatr 1991;119:985.

24. Lennard L., Van Loon JA, Winshilboum R.M. Pharmacogenetics of acute azathioprine toxicity: relationship to thiopurine methyltransferase genetic polymorphism. Clin Pharmacol Ther 1989;46:149.

25. Zelinkova Z., Derijks L.J., Stokkers P.C. et al. Inosine triphosphate pyrophosphatase and thiopurine S-methyltransferase genotypes relationship to azathioprine-induced myelosup-pression. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:44.

26. Evans W.E., Hon Y.Y., Bomgaars L. et al. Preponderance of thiopurine S-methyltrans-ferase deficiency and heterozygosity among patients intolerant to mercaptopurine or azathioprine. J Clin Oncol 2001;19:2293-301.

27. Krynetski E.Y., Tai H.L., Yates C.R. et al. Genetic polymorphism of thiopurine S-methyl-transferase: clinical importance and molecular mechanisms. Pharmacogenetics 1996;6:279.

28. McLeod H.L., Lin J.S., Scott E.P. et al. Thiopurine methyltransferase activity in American white subjects and black subjects. Clin Pharmacol Ther 1994;55:15.

29. Evans W.E., Johnson J.A. Pharmacogenomics: the inherited basis for interindividual differences in drug response. Annu Rev Genomics Hum Genet 2001;2:9.

u u