CC BY
14
Оригинальные исследования
Бюллетень физиологии и патологии ^^ ,, * » Bulletin Physiology and Pathology of
дыхания, Выпуск 80, 2021 Original research Respiration, Issue 80, 2021
УДК 616.248-053.2:575.174.015.3:577.161.2/-.23 DOI: 10.36604/1998-5029-2021-80-51-56
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА РЕЦЕПТОРА ВИТАМИНА Д ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ДЕТЕЙ
Н.Л.Потапова, А.И.Марковская, И.Н.Гаймоленко
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации,
672090, г. Чита, ул. Горького, 39а
РЕЗЮМЕ. Введение. Развитие хронического аллергического воспаления дыхательных путей детерминировано различными генами. Предполагается, что клинические особенности течения бронхиальной астмы могут быть ассоциированы с синглетным полиморфизмом рецептора витамина Д. Цель. Проанализировать частоту встречаемости полиморфных вариантов гена VDR-63980G>A и оценить их ассоциацию с особенностями развития и течения бронхиальной астмы у детей. Материалы и методы. Для исследования ассоциации полиморфизма гена VDR-63980G>A с бронхиальной астмой у детей было отобрано 154 больных бронхиальной астмой в возрасте от 1 до 18 лет и 116 здоровых лиц. Проведена оценка объективного статуса пациентов с уточнением анамнеза, стандартным лабораторным и инструментальным обследованием. Методом полимеразной цепной реакции типировали одиночные нуклеотидные замены с детекцией результатов в режиме реального времени. Оценку распределения генотипов проводили при помощи программы «Ген-эксперт». Результаты. В результате проведенного ассоциативного анализа установлена взаимосвязь VDR-63980G>A с бронхиальной астмой у детей. Наличие генотипа -63980АА гена VDR увеличивает риск формирования бронхиальной астмы у ребенка в 1,85 раза (OR=1,85, [ДИ 1,02-3,38]; х2=4,22, р=0,04). Гомозиготный генотип -63980GG чаще встречался у лиц контрольной группы - в 49,5% против 45,4% у больных детей. Генотип минорной гомозиготы -63980АА ассоциирован с ранним дебютом заболевания, выраженными обструктивными нарушениями легочной вентиляции. Заключение. Выявлена ассоциация генотипа -63980АА гена VDR с риском развития БА у детей в дошкольном возрасте.
Ключевые слова: бронхиальная астма, генетический полиморфизм, ген VDR.
CLINICAL SIGNIFICANCE OF VITAMIN D RECEPTOR GENE POLYMORPHISM IN
CHILDREN WITH BRONCHIAL ASTHMA
N.L.Potapova, A.I.Markovskaya, I.N.Gaymolenko
Chita state medical academy, 39a Gorkiy Street, Chita, 672090, Russian Federation
SUMMARY. Introduction. The development of chronic allergic inflammation of the respiratory tract is determined by various genes. It is assumed that the clinical features of the course of bronchial asthma may be associated with singlet polymorphism of the vitamin D receptor. Ат. To analyze the frequency of occurrence of polymorphic variants of the VDR-63980G>A gene and evaluate their association with the features of the development and course of bronchial asthma in children. Materials and methods. To study the association of the VDR-63980G>A gene polymorphism with bronchial asthma in children, 154 patients with bronchial asthma aged 1 to 18 years and 116 healthy subjects were selected. The objective status of the patients was assessed with the clarification of the anamnesis, standard laboratory and instrumental examination. Single nucleotide substitutions were typed by polymerase chain reaction with real-time detection of the results. The genotype distribution was evaluated using the "Gen-Expert" program. Results. As a result of the association analysis, the relationship of VDR-63980G>A with bronchial asthma in children was established. The presence of genotype -63980AA of the VDR gene increases the risk of developing bronchial asthma in a child by 1.85 times (OR=1.85, [CI 1.02-3.38];
Контактная информация
Наталья Леонидовна Потапова, канд. мед. наук, зав. кафедрой поликлинической педиатрии, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 672090, Россия, г. Чита, ул. Горького, 39а. E-mail: nataliapotap@yandex.ru
Correspondence should be addressed to
Natalya L. Potapova, MD, PhD (Med.), Head of Department of Outpatient Pediatrics, Chita State Medical Academy, 39a Gorkiy Str., Chita, 672090, Russian Federation. E-mail: nataliapotap@yandex.ru
Для цитирования:
Потапова Н.Л., Марковская А.И., Гаймоленко И.Н. Клиническое значение полиморфизма гена рецептора витамина Д при бронхиальной астме у детей // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2021. Вып.80. С.51-56. DOI: 10.36604/1998-5029-2021-80-51-56
For citation:
Potapova N.L., Markovskaya A.I., Gaymolenko I.N. Clinical significance of vitamin D receptor gene polymorphism in children with bronchial asthma. Bülleten' fiziologii i patologii dyhaniä = Bulletin Physiology and Pathology of Respiration 2021; (80):51-56 (in Russian). DOI: 10.36604/1998-5029-2021-80-51-56
X2=4.22, p=0.04). The homozygous genotype -63980GG was more common in the control group - in 49.5% versus 45.4% against the sick children. The genotype of the minor homozygote -63980AA is associated with the early onset of the disease, pronounced obstructive pulmonary ventilation disorders. Conclusion. The association of genotype -63980AA of the VDR gene with the risk of asthma development in preschool children was revealed.
Key words: bronchial asthma, genetic polymorphism, VDR gene.
Бронхиальная астма (БА) - одно из самых распространенных неинфекционных заболеваний респираторной системы в детской популяции. Развитие хронического аллергического воспаления дыхательных путей связано с реализацией генетической модуляции на фоне неблагоприятных модифицируемых факторов внешнего воздействия.
Согласно результатам общегеномного ассоциативного исследования (GWAS), в детской популяции риск развития астмы детерминирован в 3 раза большим количеством генов в сравнении с взрослыми [1].
Накоплено достаточное количество научных исследований, позволяющих считать, что дефицит витамина Д может предрасполагать к атопическому фенотипу и развитию БА [2]. Также отмечается, что частые обострения астмы, тяжелая ее форма с прогрессирующим снижением функции легких ассоциированы с дефицитом витамина Д [3-6].
Рецептор витамина D (VDR) - ядерный белок, состоящий из 437 аминокислот, кодируемых геном VDR, расположенным на 12-й хромосоме. Ген VDR кодирует внутриклеточный рецептор витамина Д, влияя на развитие аутоиммунных заболеваний, сахарного диабета, БА. Наиболее изученными синглетными полиморфизмами являются Ара1 (ге7975232) и TaqaI (ге731236), менее изучен полиморфный локус ВБт1 (ге1544410). Известны исследования, продемонстрировавшие связь данных однонуклеотидных полиморфизмов с риском развития и тяжестью БА [7], в работах других ученых аналогичных связей не выявлено [8]. Противоречивость результатов может быть обусловлена изучением полиморфных участков гидроксивитамина в популяциях различных географических областей и этнических групп.
Отсутствие работ по изучению потенциальной роли генетического полиморфизма витамина Д в повышенной восприимчивости к астме в Забайкальском крае определило необходимость изучения корреляции полиморфного локуса VDR-63980G>A с риском развития и особенностями течения данного заболевания.
Материалы и методы исследования
Исследовано 154 образца ДНК, выделенных с помощью наборов реагента «ДНК-экспресс-кровь» (НПФ «Литех», Москва). Проанализированы полиморфные локусы гена рецептора витамина Д (VDR) G63980A у 154 пациентов с БА и 116 детей группы контроля, постоянно проживающих на территории Забайкальского края. Исследование проведено полимеразной цепной реакцией с детекцией результатов гель-электрофорезом в проходящем ультрафиолетовом свете.
С целью оценки риска развития БА сравнивались
основная и контрольная группы.
Основная группа (n=154) - пациенты с диагнозом БА, легкая астма верифицирована у 73, средняя степень тяжести - у 22, тяжелое течение - у 59 пациентов, медиана возраста 9,0 (6,0-10,0) лет. Критерии включения: соответствие анамнестических, клинических и функциональных критериев критериям Национальной программы «Бронхиальная астма. Стратегия лечения и профилактика» (2019). Критерии исключения: пациенты с хроническими заболеваниями в стадии декомпенсации, психическими расстройствами.
Контрольная группа - относительно здоровые дети, медиана возраста 8,0 (4,0-10,0) лет. Критерии исключения: пациенты с аллергическими заболеваниями в собственном и семейном анамнезе.
Принципы выполнения исследования соответствовали требованиям Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации с поправками 2013 г. и Правилами клинической практики в Российской Федерации, утверждёнными Приказом Минздрава РФ №266 от 19.06.2003. Протокол исследования одобрен и контролировался Локальным этическим комитетом при Читинской государственной медицинской академии (протокол №64 от 23.06.2014 г.). Родители пациентов были информированы о дизайне, методах обследования, было подписано добровольное информированное согласие.
У больных БА пациентов проводили сбор анамнеза, осмотр, оценку гемограммы, рентгенологическое обследование, определение сывороточной концентрации IgE, анализ вентиляционного статуса методом спирографии.
Распределение генотипов полиморфизмов исследуемых генов в группе больных БА и группе контроля оценивали по эквилибриуму Харди-Вайнберга (Hardy-Weinberg principle). Достоверность различий в распределении частот аллелей и генотипов между группами оценивали по критерию х2 Пирсона. Статистическая обработка данных молекулярно-генетического типиро-вания проводилась с использованием online-калькуля-тора для исследований типа «случай-контроль» (http://gen-exp.ru/calculator.php). Статистически значимыми считались различия при p<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
В группе пациентов с БА превалировали девочки -83 (54%). Выявлена отягощенная наследственность преимущественно по женской линии - 74 (48%), по обеим линиям аллергические заболевания встречались у каждого десятого родственника. Среди «малых» форм аллергии у родственников обеих линий отмечены ангионевротический отек, поллиноз, у 66 (43%) - БА.
Уровень эозинофилов составил в основной группе 340,0±45,0 МЕ/мл, у резидентов - 130,0±27,0 МЕ/мл. При рентгенологическом исследовании у 86 (56%) больных выявлялись признаки усиления легочного рисунка, у 2 детей с тяжелой формой БА (1,3%) определялись неравномерность вентиляции, локальные
участки фиброзирования легочной паренхимы.
В ходе молекулярно-генетического анализа выявлены однонуклеотидные полиморфизмы G63980A гена VDR в гомо- и гетерозиготном состоянии как в основной, так и контрольной группах. Распределение аллелей и генотипов представлено в таблицах 1, 2.
Таблица1
Распределение аллельных вариантов G63980A в гене VDR среди детей с БА и здоровых лиц
(Hardy-Weinberg principle)
Полиморфизм Аллели Частота аллели
Контроль (n=116) БА (n=154) х2=1,5; р=0,22
VDR G 0,573 0,494
G63980A А 0,427 0,506
Распределение частот генотипов между группами свидетельствует об увеличении вероятности выявления аллели А у больных БА в сравнении со здоровыми индивидуумами в 1,85 раза (ОR=1,85, [ДИ 1,02-3,38]; Х2=4,22, р=0,04). Гомозиготный вариант -63980GG выявлен у здоровых в 33,0% случаев, среди больных БА - в 26,6% ДО=0,75, [ДИ 0,44-1,26]). Гетерозиготный вариант полиморфизма 63980GА в гене VDR незначительно преобладал среди лиц контрольной группы, составив 49,5% против 45,4% больных астмой (табл. 2).
Литературные данные свидетельствуют о неоднородных результатах предикторных свойств изучаемого нами синглетного полиморфизма. У детей Туниса была выявлена значимая связь полиморфизма VDR-63980G>A с развитием БА (р=0,006) [9]. У подростков Кипра, напротив, доказана предикторная роль генотипа TaqI VDR [10]. Получены результаты, свидетельствующие об ассоциации исследуемого нами полиморфизма с предрасположенностью к развитию БА только у лиц кавказской национальности [11, 12].
Таблица 2
Распределение генотипов G63980A гена VDR среди детей с БА и здоровых лиц (Hardy-Weinberg principle)
Полиморфизм Генотипы Частота генотипа
Контроль (n=116) БА (n=154)
VDR G63980A GG 0,330 0,266 Х2=4,22;
GA 0,495 0,454 р=0,04
AA 0,175 0,280
Таблица 3
Ассоциации некоторых параметров пациентов с генотипами полиморфизма гена VDR
Параметры Генотипы G63980A р
GG (n=41) GA (n=70) AA (n=43)
Дебют, лет 6,1±4,1 5,7±3,6 3,5±2,6 Pj=0,002 р2=0,001
Длительность, лет 3,5±3,7 3,5±3,1 4,4±3,2 Pi=0,2
Эозинофилы, % 245,0±28,0 350,0±35,0 337,0±45,0 р2=0,04 р3=0,01
Общий IgE, МЕ/мл 642±401 474±424 371±474 р2=0,043
МОС50, % 44,4±22,5 51,3±24,3 43,3±15,7 р=0,06
ОФВр % 61,2±19,1 69,5±20,9 62,4±18,8 Pj=0,07
Примечание: представление данных M±SD; сравнение групп по критерию t Стьюдента; Р! - уровень значимости различий показателей АА и GA; р2 - АА и GG; р3 - GA и GG.
Доказано, что полиморфизмы гена VDR связаны с некоторыми клиническими особенностями течения БА. Так, наличие мажорной гомозиготы гена VDR -639800>А было связано с избыточной массой тела у школьников-астматиков Бразилии [13].
С целью уточнения возможной ассоциации исследуемого полиморфизма витамина Д с другими параметрами пациентов с БА проведен анализ количественных показателей «внутри» генотипов. Отмечено, что носители гомозиготного генотипа -63980АА имели практически в 2 раза более ранний дебют астмы, низкие показатели бронхиальной проходимости на уровне средних бронхов, значения ОФВ1 в данной группе приближались к «границе» тяжелого течения БА. У пациентов - носителей генотипа -63980 GG, несмотря на протективный эффект, было выявлено значимое по сравнению генотипом АА повышение уровня общего ^Е. Данный факт может свидетельствовать о возможной детерминации развития БА другими полиморфными локусами гена VDR. Кроме того, носители данного генотипа имели низкие значения скоростных показателей на уровне средних бронхов и ОФВ1 (табл. 3).
Выявленные изменения демонстрируют ассоциацию однонуклеотидного полиморфизма -63980АА гена VDR с ранним появлением клинических признаков БА, что может модулировать более выраженные процессы ремоделирования, раннюю инвалидизацию детей.
ЛИТЕРАТУРА
Выводы
1. В группе здоровых лиц преобладает полиморфный вариант гомозиготы -63980GG гена VDR. У детей с БА выявлено более частое носительство генотипа -63980АА гена VDR, что может свидетельствовать о предрасполагающей роли данного генотипа в развитии данного заболевания.
2. Носительство генотипа -63980АА гена VDR увеличивает шанс развития БА в 1,85 раза (х2=4,22, р=0,04; ДИ [1,02-3,38]).
3. Носительство генотипа -63980АА чаще встречается среди детей с ранним дебютом БА, сопровождается выраженными нарушениями легочной вентиляции. Генотип -63980GG сочетается с высоким уровнем сывороточного IgE, более поздним началом заболевания.
Конфликт интересов
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи
Conflict of interest
The authors declare no conflict of interest
Источники финансирования
Исследование проводилось без участия спонсоров
Funding Sources
This study was not sponsored
1. Pividori M., Schoettler N., Nicolae D.L., Ober C., Im H.K. Shared and distinct genetic risk factors for childhood-onset and adult-onset asthma: genome-wide and transcriptome-wide studies // Lancet. Respir. Med. 2019. Vol.№7, №26. Р. 509-522. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30055-4
2. Бухалко М.А., Скрипченко Н.В., Скрипченко Е.Ю., Имянитов Е.Н. Значение полиморфизма гена рецептора витамина D в патологии человека // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2017. Т.62, №6. С.23-28. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2017-62-6-23-28
3. Майлян Э.А., Резниченко Н.А., Майлян Д.Э. Ассоциация полиморфизма генов системы витамина Д с некоторыми заболеваниями человека // Вятский медицинский вестник. 2017. №2(54). С.30-40.
4. Hou C., Zhu X., Chang X. Correlation of vitamin D receptor with bronchial asthma in children // Exp. Ther. Med. 2018. Vol.15, №3. Р.2773-2776. doi: 10.3892/etm.2018.5739
5. Bai Y., Dai R-J. Serum levels of vitamin A and 25-hydroxyvitamin D3 (25OHD3) as reflectors of pulmonary function and quality of life (QOL) in children with stable asthma: A case-control study // Medicine (Baltimore). 2018. Vol.97, №7. Article number: e9830. doi: 10.1097/MD.0000000000009830
6. Liu J., Dong Y.Q., Yin J., Yao J., Shen J., Sheng G.J., Li K., Lv H.F., Fang X., Wu W.F. Meta-analysis of vitamin D and lung function in patients with asthma // Respir. Res. 2019. Vol.20, №1. Article number: 161. doi: 10.1186/s12931-019-1072-4
7. Zhang L., Zhang S., He C., Wang X. VDR Gene Polymorphisms and Allergic Diseases: Evidence from a Meta-anal-ysis // Immunol. Invest. 2020. Vol.49, №1-2. Р. 166-177. doi: 10.1080/08820139.2019.1674325
8. Tizaoui K., Berraies A., Hamdi B., Kaabachi W., Hamzaoui K., Hamzaoui A. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with asthma risk: systematic review and updated meta-analysis of case-control studies // Lung. 2014. Vol.192, №6. Р.955-965. doi: 10.1007/s00408-014-9648-8
9. Ashok N., Kirubakaran R., Saraswathy R. Association of vitamin D gene polymorphisms in children with asthma -A systematic review // Heliyon. 2020. Vol.6, №9. Article number: e04795. doi: 10.1016/j.heliyon.2020.e04795
10. Papadopoulou A., Kouis P., Middleton N., Kolokotroni O., Karpathios Th., Nicolaidou P., Yiallouros P. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms and vitamin D levels with asthma and atopy in Cypriot adolescents: a case-control study // Multidiscip. Resp. Med. 2015. Vol.10, №1. Article number: 26. doi:10.1186/s40248-015-0025-0
11. Zhao D.D., Yu D.D., Ren Q.Q., Dong B., Zhao F., Sun Y.H. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms
with susceptibility to childhood asthma: A meta-analysis // Pediatr. Pulmonol. 2017. Vol.52, №4. P.423-429. doi: 10.1002/ppul.23548
12. Zhang Y., Wang Zh., Ma T. Associations of Genetic Polymorphisms Relevant to Metabolic Pathway of Vitamin D3 with Development and Prognosis of Childhood Bronchial Asthma // DNA Cell Biol. 2017. Vol.36, №8. P.682-692. doi: 10.1089/dna.2017.3730
13. Simoes R., da Silva R., Bianco B., Fonseca F., Solé D., Sarni R. Vitamin D Levels, Frequency of Vitamin D Receptor Gene Polymorphisms, and Associations with Overweight and Asthma in Brazilian Schoolchildren // Ann. Nutr. Metab. 2019. Vol.75, №4. P.238-245. doi: 10.1159/000504872
REFERENCES
1. Pividori M., Schoettler N., Nicolae D.L., Ober C., Im H.K. Shared and distinct genetic risk factors for childhood-onset and adult-onset asthma: genome-wide and transcriptome-wide studies. Lancet. Respir. Med. 2019; 7(6):509-522. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30055-4
2. Bukhalko M.A., Skripchenko N.V., Skripchenko E.Yu., Imyanitov E.N. Significance of gene polymorphism of vitamin D receptor in human pathology. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics) 2017; 62(6):23-28 (in Russian). https://doi.org/10.21508/1027-4065-2017-62-6-23-28
3. Maylyan E.A., Reznichenko N.A., Maylyan D.E. Association between polymorphism of vitamin D system genes and different diseases. Vyatskiy meditsinskiy vestnik 2017; (2):30-40 (in Russian).
4. Hou C., Zhu X., Chang X. Correlation of vitamin D receptor with bronchial asthma in children. Exp. Ther. Med. 2018; 15(3):2773-2776. doi: 10.3892/etm.2018.5739
5. Bai Y., Dai R-J. Serum levels of vitamin A and 25-hydroxyvitamin D3 (25OHD3) as reflectors of pulmonary function and quality of life (QOL) in children with stable asthma: A case-control study. Medicine (Baltimore) 2018; 97(7):e9830. doi: 10.1097/MD.0000000000009830
6. Liu J., Dong Y.Q., Yin J., Yao J., Shen J., Sheng G.J., Li K., Lv H.F., Fang X., Wu W.F. Meta-analysis of vitamin D and lung function in patients with asthma. Respir. Res. 2019; 20(1):161. doi: 10.1186/s12931-019-1072-4
7. Zhang L., Zhang S., He C., Wang X. VDR Gene Polymorphisms and Allergic Diseases: Evidence from a Meta-analysis. Immunol. Invest. 2020; 49(1-2):166-177. doi: 10.1080/08820139.2019.1674325
8. Tizaoui K., Berraies A., Hamdi B., Kaabachi W., Hamzaoui K., Hamzaoui A. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with asthma risk: systematic review and updated meta-analysis of case-control studies. Lung 2014; 192(6):955-965. doi: 10.1007/s00408-014-9648-8
9. Ashok N., Kirubakaran R., Saraswathy R. Association of vitamin D gene polymorphisms in children with asthma -A systematic review. Heliyon 2020; 6(9):e04795. doi: 10.1016/j.heliyon.2020.e04795
10. Papadopoulou A., Kouis P., Middleton N., Kolokotroni O., Karpathios Th., Nicolaidou P., Yiallouros P. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms and vitamin D levels with asthma and atopy in Cypriot adolescents: a case-control study. Multidiscip. Resp. Med. 2015; 10(1):26. doi:10.1186/s40248-015-0025-0
11. Zhao D.D., Yu D.D., Ren Q.Q., Dong B., Zhao F., Sun Y.H. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with susceptibility to childhood asthma: A meta-analysis. Pediatr. Pulmonol. 2017; 52(4):423-429. doi: 10.1002/ppul.23548
12. Zhang Y., Wang Z., Ma T. Associations of Genetic Polymorphisms Relevant to Metabolic Pathway of Vitamin D3 with Development and Prognosis of Childhood Bronchial Asthma. DNA Cell Biol. 2017; 36(8):682-692. doi: 10.1089/dna.2017.3730
13. Simoes R., da Silva R., Bianco B., Fonseca F., Solé D., Sarni R. Vitamin D Levels, Frequency of Vitamin D Receptor Gene Polymorphisms, and Associations with Overweight and Asthma in Brazilian Schoolchildren. Ann. Nutr. Metab. 2019; 75(4):238-245. doi: 10.1159/000504872
Информация об авторах:
Наталья Леонидовна Потапова, канд. мед. наук, зав. кафедрой поликлинической педиатрии, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9670-9211672090; e-mail: nataliapotap@yandex.ru
Анжелика Игоревна Марковская, ассистент кафедры педиатрии, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1796-2711; e-mail: anzhelika_petrova_1992@mail.ru
Author information:
Natalya L. Potapova, MD, PhD (Med.), Head of Department of Outpatient Pediatrics, Chita State Medical Academy; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9670-9211672090; e-mail:
nataliapotap@yandex.ru
Anzhelika I. Markovskaya, MD, Assistant of Department of Pediatrics, Chita State Medical Academy; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1796-2711; e-mail: anzhelika_petrova_1992@mail.ru
Инесса Никандровна Гаймоленко, д-р мед. наук, профессор, зав. Inessa N. Gaymolenko, MD, PhD, DSc (Med.), Professor, Head of De-
кафедрой педиатрии, Федеральное государственное бюджетное об- partment of Pediatrics, Chita State Medical Academy; ORCID:
разовательное учреждение высшего образования «Читинская госу- https://orcid.org/0000-0002-8771-5230; e-mail. ingaim@mail.ru дарственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8771-5230; e-mail. ingaim@mail.ru
Поступила 29.04.2021 Received April 29, 2021
Принята к печати 19.05.2021 Accepted May 19, 2021
