CC BY
37
Клиническое значение определения уровня эндотелина-1 в плазме крови у детей с нефротическим синдромом при гломерулонефрите
Е.М. Сивцева, В.В. Длин, Е.С. Воздвиженская
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии
Clinical value of plasma endothelin-1 level determination in children with nephrotic syndrome in the presence of glomerulonephritis
E.M. Sivtseva, V.V. Dlin, E.S.Vozdvizhenskaya
Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery
У 65 детей с нефротическим синдромом при гломерулонефрите (возраст детей от 2 до 18 лет) проведено определение уровня эндотелина-1 в плазме крови. В основную группу вошел 31 ребенок со стероидрезистентным нефротическим синдромом, группу сравнения составили 34 ребенка со стероидчувствительным нефротическим синдромом. Контрольную группу составили 6 практически здоровых детей. Повышенный уровень эндотелина-1 чаще встречался у детей основной группы. Не выявлено взаимосвязи уровня эндотелина-1 в плазме крови и функционального состояния почек, длительности заболевания, активности нефротического синдрома, морфологических вариантов гломерулонефрита, хотя в случае минимальных изменений и мезангиопролиферативного гломерулонефрита наблюдалась наиболее высокая частота повышения уровня эн-дотелина-1. Частота повышения содержания эндотелина-1 не зависела от приема преднизолона и иммуносупрессивной терапии, но увеличивалась в случае наличия стабильной артериальной гипертензии, особенно при повышении систолического и диастолического артериального давления в ночное время. Высокая частота повышения уровня эндотелина-1 у детей со стероидрезистентным нефротическим синдромом, а также в случае развития стабильной артериальной гипертензии может говорить о его роли в прогрессировании хронического гломерулонефрита.
Ключевые слова: дети, гломерулонефрит, нефротический синдром, эндотелин-1.
Plasma endothelin-1 levels were determined in 65 children aged 2 to 18 years with nephrotic syndrome in the presence of glomerulonephritis. A study group included 31 children with steroid-resistant nephrotic syndrome; a comparison group comprised 34 children with steroid-sensitive nephrotic syndrome. A control group consisted of 6 apparently healthy children. Elevated endothelin-1 levels were more common in the study group children. No relationship was revealed between plasma endothelin-1 levels and renal (junction, disease duration, nephrotic syndrome activity, morphological types of glomerulonephritis although the highest rate of an elevation in endothelin-1 levels was observed in case of minimal changes and mesangioproliferative glomerulonephritis. The rate of endothelin-1 elevation did not depend on the use of prednisolone and immunosuppressive therapy, but increased in case of stable hypertension, particularly elevated nocturnal systolic and diastolic blood pressures. It may be suggested that the high elevation rate for endothelin-1 in children with steroid-resistant nephrotic syndrome plays a role in the progression of chronic glomerulonephritis.
Key words: children, glomerulonephritis, nephrotic syndrome, endothelin-1.
По современным представлениям, среди механизмов прогрессирования хронических болезней почек большое значение имеет нарушение функции сосудистого эндотелия локально в почке и в системном русле. В ряде работ, главным образом экспериментальных, на моделях прогрессирующих форм гломерулонефрита показано, что именно активированный сосудистый эндотелий является той
© Коллектив авторов, 2012
Ros Vestn Perinatol Pediat 2012; 5:28-34
Адрес для корреспонденции: Сивцева Елена Михайловна — асп. отделения наследственных и приобретенных заболеваниц почек Московского НИИ педиатрии и детской хирургии.
Длин Владимир Викторович — д.м.н., проф., руководитель того же отделения
Воздвиженская Екатерина Сергеевна — к.м.н., стн.с. научно-исследовательской лаборатории общей патологии того же института 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
структурно-функциональной единицей, которая сопрягает процессы воспаления с внутрисосудистой коагуляцией, фибринолизом и гемореологическими расстройствами в почке [1, 2]. Важнейшим регулятором функционального состояния эндотелия являются эндотелины [3]. Почки служат одним из главных органов-мишеней системы эндотелинов: многие виды почечных клеток имеют на поверхности рецепторы к эндотелинам. Кроме того, внутрипочечные артерии характеризуются наибольшей по сравнению с другими органами чувствительностью к эндотелину-1 [4].
Изучение эндотелина-1 началось с 1988 г., когда М. Yanagisawa и соавт. выделили из культуры эндоте-лиоцитов аорты свиньи бициклический полипептид, состоящий из комбинации 21 аминокислоты, позже названный эндотелином-1 [5]. Благодаря интенсивным исследованиям, уже в 1989 г. были открыты изо-формы эндотелина-1: эндотелин-2 и -3, с различной
последовательностью расположения аминокислот [6]. Эндотелин-1 в большинстве случаев образуется в эндотелиальных клетках, но в отличие от других эндотелинов может синтезироваться в гладкомышеч-ных клетках сосудов, нейронах, астроцитах, эндометрии, гепатоцитах, мезангиоцитах, клетках Сертоли, эндотелиоцитах молочных желез, тканевых базофи-лах [7].
В настоящее время стало известно, что вазокон-стрикторный и метаболические (в том числе хро-но- и инотропные) эффекты эндотелина-1, а также потенцирование им роста и дифференцировки тканей реализуются путем активации двух типов рецепторов: А и В. Рецептор А обладает большей аффинностью по отношению к эндотелину-1 и -2, нежели к эндотелину-3. Тип В, обнаруживаемый фармакологическими методами, не имеет выраженной аффинности по отношению к изоформам эндотелина и экспрессируется преимущественно в эндотелиаль-ных клетках. Установлены два подтипа рецепторов эндотелина В: В1 и В2 [8]. Подтипы эндотелиновых рецепторов по-разному локализованы в сосудистой системе: рецепторы эндотелина типа А обнаруживаются преимущественно в гладкомышечных клетках сосудов, опосредуя вазоконстрикторный эффект ли-ганда; рецепторы эндотелина типа В1 локализуются в эндотелиальных клетках сосудов, участвуя в эндо-телийзависимой вазодилатации; присутствующие в гладкой мускулатуре рецепторы эндотелина В2 опосредуют вазоконстрикторный эффект [9]. Клетки почечных клубочков, канальцев и интерстиция не только имеют возможность реагировать на циркулирующий в крови эндотелин-1 посредством связывания его с рецепторами A и B, но также оказывают аутопаракринное действие [10—13].
С точки зрения B. Hocher и соавт. [14], эндоте-лин-1 является причинным фактором развития почечного фиброза. Гиперэкспрессия эндотелина-1 в почках лабораторных мышей вызывала развитие гломерулосклероза, тубулоинтерстицильного фиброза и почечных кист, что сопровождалось снижением скорости клубочковой фильтрации. Экспериментальные наблюдения подтверждают гипотезу о том, что повышенная продукция в почках эндотелина-1 является достаточной для наступления морфологических и функциональных нарушений, характерных для хронической почечной недостаточности.
В исследовании, проведенном на мышах с диабетом, вызванным стрептозоцином, было показано чрезвычайное повышение экспрессии эндотелина-1 в клубочках почек [15]. Эндотелин-1, продуцируемый клетками почечных клубочков, может оказывать действие на сами эти клетки ауто-паракринным образом, а также на клетки канальцев и интерстиция посредством перитубулярных капилляров. Эндоте-лин-1, стимулируя пролиферацию мезангиальных
клеток и продукцию экстрацелюллярного матрикса, способствует прогрессированию хронического гло-мерулонефрита [16].
Известно, что основными активаторами синтеза эндотелина-1 в организме являются гипоксия, ишемия, острый стресс [17]. Эти факторы активируют транскрипцию информационной РНК, синтез предшественников эндотелина, превращение их в эндоте-лин-1 и его секрецию [18]. В экспериментах на крысах с развившейся после односторонней нефрэктомии артериальной гипертензией, было отмечено чрезвычайное повышение у них экспрессии эндотелина-1, что сопровождалось выраженной протеинурией, расширением мезангиального матрикса и гломеруло-склерозом [14].
Выявлено, что провоспалительные цитокины стимулируют мезангиальную продукцию эндотелина-1 [10]. Изучение на моделях животных действия корти-костероидов на уровень этого полипептида показало подавляющее действие высоких доз на экспрессию эндотелина-1 [15, 16].
Увеличение уровня эндотелина-1 может обусловить поражение почечной ткани двумя путями. Во-первых, эндотелин-1 может вызывать констрикцию перитубу-лярных капилляров и последующее гипоксическое поражение соседних проксимальных канальцев. В свою очередь, гипоксия как основной стимул для выработки эндотелина-1 может вызывать гиперпродукцию этого соединения тубулярными эпителиальными клетками, создавая тем самым порочный круг. Во-вторых, эндо-телин-1 способствует аккумуляции клеток воспаления и продукции экстрацелюллярного матрикса.
S. Fessatou и соавт. провели исследования, в которых была подтверждена активация системы эндоте-линов при развитии хронических заболеваний почек. Концентрация эндотелина-1 у пациентов с указанными заболеваниями прямо коррелировала с уровнем протеинурии. В данном исследовании не было отмечено корреляции между возрастом пациента и уровнем эндотелина-1 в плазме и моче [19].
Установлено, что системы эндотелинов и анги-отензина II тесно взаимодействуют. Так, в исследованиях in vitro и in vivo было показано, что анги-отензин II стимулирует экспрессию эндотелина-1 [20—22]. Установлено, что под действием ингибиторов ангиотезинпревращающего фермента и блокато-ров рецепторов ангиотензина II происходит снижение экскреции эндотелина-1 [23—26].
Исследования последних лет показывают, что эн-дотелины — один из важнейших факторов, вносящих свой патогенетический вклад в формирование гло-мерулосклероза, тубулоинтерстициального фиброза, выраженность артериальной гипертензии.
Целью настоящего исследования явилось изучение уровня эндотелина-1 в плазме у детей с нефро-тическим синдромом при хроническом гломеру-
лонефрите для определения его прогностического значения в прогрессировании заболевания.
характеристика детей и методы исследования
Обследованы 65 детей с нефротическим синдромом при гломерулонефрите, наблюдавшихся в отделении нефрологии МНИИ педиатрии и детской хирургии с 2009 по 2011 г. Возраст детей колебался от 2 до 18 лет (средний возраст 9,84±4,36 года). Преобладали мальчики — 36 (55%*) против 29 (45%) девочек. Степень активности нефротического синдрома определялась в зависимости от выраженности экстраренальных проявлений, обменных изменений и мочевого синдрома (по классификации Г. Н. Сперанского и соавт., 1966 с добавлениями М. С. Игнатовой, Ю. Е. Вельтищева, 1989) [27].
Все дети были разделены на две группы: основная группа — 31 ребенок (17 девочек и 14 мальчиков) со стероидрезистентным нефротическим синдромом. Возраст детей колебался от 2 до 18 лет (средний возраст 12,5±3,7 года). Продолжительность заболевания составила от 2 до 175 мес (54,38±51,84 мес); группа сравнения — 34 ребенка (22 мальчика и 12 девочек) в возрасте от 2 до 15 лет (средний возраст 7,53±3,5 года) со стероидчувствительным нефроти-ческим синдромом, в том числе 17 детей со стеро-идзависимым нефротическим синдромом. Продолжительность заболевания колебалсь от 0 до 186 мес (50,67±39,74 мес). Контрольную группу составили 6 практически здоровых детей (4 мальчика и 2 девочки) в возрасте от 4 до 12 лет (средний возраст 8,0±3,52 года). Изучаемые группы по полу и возрасту достоверно не различались. Между основной группой и группой сравнения не было выявлено достоверных различий в продолжительности заболевания (р>0,05).
Функциональное состояние почек оценивалось на основании определения скорости клубочковой фильтрации, рассчитанной по формуле Шварца [28], в соответствии с классификацией хронической болезни почек Национального почечного фонда «Инициатива качества исходов болезней почек» (K/DOQI) [29]. Почечная биопсия с последующим исследованием биоптата с применением световой и электронной микроскопии и иммунофлюоресценции была выполнена у 30 (97%) детей со стероидрезистентным нефротиче-ским синдромом. При этом установлены следующие морфологические формы: фокально-сегментарный гломерулосклероз — у 14 (47%) детей; мезангиопроли-феративный гломерулонефрит — у 10 (33%); мембра-нопролиферативный гломерулонефрит — у 3 (10%); минимальные изменения — у 3 (10%).
Всем детям старше 4 лет с нефротическим синдромом было проведено суточное мониторирование
* Здесь и далее % вычислен условно.
артериального давления на аппаратах ABPM («Ме-дитек», Венгрия) и BPlab («Петр Телегин», Россия). При анализе суточного мониторирования артериального давления оценивались следующие параметры: средние (дневные, ночные) значения артериального давления, индексы времени гипертензии. Стабильная артериальная гипертензия определялась при индексе времени гипертензии более 50%, лабильная артериальная гипертензия — при индексе времени гипертензии более 25% [30]. В основной группе суточное мониторирование артериального давления проведено у 30 из 31 ребенка, в группе сравнения — у 22 из 34 детей.
Определение концентрации эндотелина-1 в плазме крови осуществляли иммуноферментным методом с помощью набора реактивов Biomedica (Австрия) на лабораторном счетчике Wallac 1420 Miltilabel Counter (Victor 2). Кровь из вены брали у всех детей утром натощак.
Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью программы Excel 7,0 с использованием пакета программ Statistica 8.0 (StatSoft, Inc., США). Проверка нормальности распределения проводилась с помощью критерия Колмогорова — Смирнова. При отличном от нормального распределении признаков использовались непараметрические статистические методы. Значимость различий для количественных данных между группами оценивалась с помощью непараметрического теста Манна — Уит-ни. Результаты представлены в виде M±SD, где М — выборочное среднее, SD — стандартное отклонение. Различия считались достоверными при р<0,05. Корреляционная связь между количественными показателями выявлялась с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена.
результаты
В группе контроля (6 детей) уровень эндотели-на-1 был в пределах 0,474—0,982 пмоль/л (M±SD 0,65±0,19 пмоль/л); верхняя граница нормы (M±2SD) равна 1,03 пмоль/л.
Плазменный уровень эндотелина-1 достоверно не различался в зависимости от степени активности нефротического синдрома как в основной группе, так и в группе сравнения, а также между группами (р>0,05) (табл. 1). Однако повышенный уровень эн-дотелина-1 чаще встречался в основной группе (у 16 детей; частота встречаемости #=0,52), чем в группе сравнения (у 14 детей; q=0,41).
При анализе влияния преднизолона на уровень эндотелина-1 не зарегистрировано достоверной разницы в показателях у детей, получающих и не получающих преднизолон в терапии, как внутри групп, так и между группами. При сравнении среднего уровня эндотелина-1 в плазме в зависимости от типа им-
Таблица 1. Средний уровень эндотелина-1 в плазме крови в зависимости от активности нефротического синдрома
Группа Число детей 0- -I степень активности НС II— III степень активности НС
п эндотелин-1, пмоль/л (M±SD) П эндотелин-1, пмоль/л (M±SD)
Основная 31 10 1,53±1,72 21 1,45±1,22
Сравнения 34 27 1,42±1,69 7 0,96±0,3
Контроль 6 0,65±0,19
Примечание. п — число детей; НС — нефротический синдром.
Таблица 2. Средний уровень эндотелина-1 в зависимости от типа иммуносупресивной терапии в исследуемых группах
Группа Циклоспорин Микофенолата мофетил Такролимус Без иммуносупресивной терапии
П пмоль/л (M±SD) П пмоль/л (M±SD) П пмоль/л (M±SD) п пмоль/л (M±SD)
Основная 7 2,41±2,04 7 0,89±0,76 2 2,85±1,36 12 1,13±0,92
Сравнения 2 4,45±4,97 3 1,3±0,08 — — 25 1,03±1,04
Примечание. В группе сравнения 2 детей находились на комбинированной терапии циклоспорином и селлсептом и потому не были включены в данный анализ.
муносупрессивной терапии также не было получено достоверных различий (табл. 2).
В основной группе и группе сравнения не было найдено статистически значимых корреляционных связей между уровнем эндотелина-1 в крови, с одной стороны, и возрастом детей, уровнем креатинина крови, скоростью клубочковой фильтрации, суточной протеинури-ей, продолжительностью болезни, с другой стороны. Не установлено достоверных различий (табл. 3) в уровне эндотелина-1 в плазме в зависимости от морфологических вариантов гломерулонефрита, хотя в случае ме-зангиопролиферативного варианта гломерулонефрита и минимальных изменений наблюдалась наиболее высокая частота повышения уровня эндотелина-1.
По результатам суточного мониторирования артериального давления, в основной группе у 5 детей на момент забора крови артериальное давление было в пределах нормы, у остальных 25 пациентов отмечалось повышение артериального давления: у 20 детей выявлена стабильная артериальная гипертензия, у 5 — лабильная. В группе сравнения повышение артериального давления было выявлено у 14 детей, в том числе у 11 отмечалась стабильная артериальная ги-пертензия, у 3 — лабильная. У 8 детей артериальное давление в течение суток было в пределах нормы.
4 лет, и поэтому суточное мониторирование артериального давления им не проводилось, но при разовых измерениях повышения давления у них отмечено не было. Таким образом, у детей обеих групп превалировали признаки стабильной артериальной гипер-тензии. Не было выявлено достоверных различий в уровне эндотелина-1 в зависимости от выраженности артериальной гипертензии внутри групп и между исследуемыми группами, но при стабильной артериальной гипертензии чаще, чем при лабильной гипер-тензии и нормальном артериальном давлении, наблюдалось повышение уровня эндотелина-1 (табл. 4).
У детей основной группы со стабильной артериальной гипертензией установлена более высокая частота повышенного плазменного уровня эндоте-лина-1, чем у детей со стабильной артериальной ги-пертензией в группе сравнения. В основной группе стабильная систолодиастолическая артериальная ги-пертензия в течение суток была у 3 детей, у всех них уровень эндотелина-1 был выше нормы. В группе сравнения со стабильной систолодиастолической артериальной гипертензией в течение суток было 5 детей, из которых у 2 отмечался повышенный уровень эндотелина-1. Все 5 детей имели I степень активности нефротического синдрома и получали гипотензивную терапию.
Остальные дети из группы сравнения были моложе
Таблица 3. Средний уровень эндотелина-1 в плазме в зависимости от морфологических вариантов гломерулонефрита в основной группе
Морфологическая группа Эндотелин-1, пмоль/л (М±SD) Частота повышенного уровня эндотелина-1 (д)
ФСГС (п=14) 1,22±1,15 0,36
МзПрГн (п=10) 1,56±1,34 0,6
МИ (п=3) 2,97±2,75 1
МбПрГн (п=3) 0,71±0,43 0,33
Примечание. ФСГС — фокально-сегментарный гломерулосклероз; МзПрГн — мезангиопролиферативный гломерулонефрит; МИ — минимальные изменения; МбПрГн — мембранопролиферативный гломерулонефрит.
Таблица 4. Средний уровень эндотелина-1 (ЭТ1) и частота его повышения в плазме в зависимости от выраженности артериальной гипертензии (АГ) в исследуемых группах по результатам суточного мониторирования артериального давления (АД)
Подгруппа Основная группа (п=30) Группа сравнения (п=22)
п M±SD частота повышенного уровня ЭТ1 п M±SD частота повышенного уровня ЭТ1
СтабильнаяАГ 20 1,76+1,56 0,65 11 2,26+2,44 0,55
Лабильная АГ 5 1,04+0,97 0,4 3 1,28+0,05 1
АД в норме 5 0,79+0,59 0,2 8 0,75+0,32 0,13
В основной группе были найдены слабые положительные корреляционные связи между уровнем эндотелина-1, с одной стороны, индексом времени гипертензии систолического (/=0,4) и диастоличе-ского (/=0,44) артериального давления днем, с другой стороны. Выявлена слабая корреляционная связь уровня эндотелина-1 с индексом времени гипертен-зии систолического артериального давления ночью (/=0,35). В группе сравнения установлена только слабой силы корреляционная связь между уровнем эндо-телина-1 и индексом времени гипертензии диастоли-ческого артериального давления ночью (/=0,3).
В основной группе при сравнении детей с нормальным (п=15) и повышенным уровнем эндотелина-1 (п=15) в крови были найдены достоверные различия в выраженности повышения индексов времени гипер-тензии диастолического артериального давления днем: 15,87+8,98 и 30,73+19,46% соответственно (р=0,03). У детей основной группы с повышенным уровнем эн-дотелина-1 в плазме крови наблюдалась более высокая частота превышения нормальных значений индекса времени гипертензии в течение суток (табл. 5). Анализ результатов суточного мониторирования артериального давления показал, что у детей обеих групп со стабильной артериальной гипертензией преобладало повышенное ночное систолическое и/или диастоли-ческое артериальное давление и при этом был характерен повышенный уровень эндотелина-1 в плазме.
обсуждение
Уровень эндотелина-1 чаще повышался у детей
со стероидрезистентным нефротическим синдромом, что может указывать на его вклад в прогресси-рование заболевания. Учитывая описанное в литературе влияние терапии на содержание эндотелина-1 в плазме, был исследован средний уровень эндотели-на-1 и частота его повышения в крови в зависимости от получаемых препаратов в отдельности (влияние преднизолона, иммуносупрессивной, гипотензивной терапии). Согласно полученным данным, частота повышения уровня эндотелина-1 в исследуемых группах не зависит от приема преднизолона, что противоречит результатам исследования, демонстрирующим супрессивное влияние кортикостероидов на показатель эндотелина-1 в крови экспериментальных животных [15, 16]. Отсутствие подобного влияния можно объяснить наличием других факторов, таких как одновременное получение детьми комбинированной иммуносупрессивной, гипотензивной терапии, выраженностью артериальной гипертензии.
Стимулирующее дозозависимое влияние имму-носупрессивной терапии на концентрацию эндо-телина-1, описанное в ряде исследований [32—34], также не было доказано. Хотя при получении детьми циклоспорина А, такролимуса отмечалась высокая коцентрация эндотелина-1 в плазме. Отсутствие достоверной разницы можно объяснить несоразмерностью количества и малой выборкой детей в подгруппах в зависимости от терапии. Данное обстоятельство требует дальнейшего изучения для выявления дозо-зависимого влияния отдельных иммуносупрессантов на уровень эндотелина-1 в плазме у детей с нефроти-ческим синдромом при гломерулонефрите.
Таблица 5. Частота (4) превышения нормальных значений индекса времени гипертензии в течение суток у детей исследуемых групп в зависимости от уровня эндотелина-1 (ЭТ1) в плазме
Показатель Период Основная группа Группа сравнения
нормальный уровень ЭТ1 (п=15) повышенный уровень ЭТ1 (п=15) нормальный уровень ЭТ1 (п=12) повышенный уровень ЭТ1 (п=10)
Индекс времени ги- День 0,33 0,6* 0,33 0,3
пертензии САД, % Ночь 0,07 0,6* 0,25 0,2
Индекс времени ги- День 0,53 0,8* 0,42 0,9
пертензии ДАД, % Ночь 0,53 0,8* 0,42 0,7
Примечание. * — р=0,02 между частотами превышения нормальных значений индекса времени гипертензии в течение суток у детей основной группы в зависимости от уровня эндотелина-1 в плазме. САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастоличе-ское артериальное давление.
В результате проведенного исследования не установлено зависимости уровня эндотелина-1 в плазме от активности нефротического синдрома при гломе-рулонефрите, функционального состояния почек, а также длительности заболевания. Отсутствие такой зависимости может быть объяснено повышенным образованием эндотелина-1 в почечных клубочках и канальцах, изменением экспрессии рецепторов эндотелина-1 в случае хронического поражения клубочков и канальцевого аппарата, а также повышенным его выведением с мочой [35]. Эти результаты, с одной стороны, совпадают с данными, полученными J. Vlachojannis и соавт., свидетельствующими об отсутствии зависимости концентрации эндотели-на-1 в плазме от скорости клубочковой фильтрации при хроническом почечном заболевании [36], но, с другой стороны, противоречат данным S. Fessatou и соавт., которые продемонстрировали прямую корреляцию уровня эндотелина-1 в крови с выраженностью протеинурии [19].
Учитывая описанное в литературе свойство эндо-телина-1 действовать как фактор роста, стимулируя пролиферацию мезангиальных клеток, гладкомы-шечных клеток сосудов, фибробластов и эндотели-альных клеток, усиливать выработку фибронектина и коллагена IV типа мезангиальными клетками, а также синтез растворимого и нерастворимого фибрина гладкомышечными клетками сосудов [37, 38], было проведено сравнение плазменного уровня эндотели-на-1 в зависимости от морфологических вариантов гломерулонефрита у детей основной группы. Наиболее высокая частота повышения эндотелина-1 в плазме, наблюдаемая у детей с минимальными морфологическими изменениями, остается неясной. Высокая частота повышения содержания уровня эндотелина-1 в плазме у детей с мезангиопролиферативным гло-мерулонефритом может говорить о влиянии данного пептида на мезангиальную пролиферацию или отражать степень ее выраженности в почке. Отсутствие достоверной разницы в плазменном уровне эндоте-лина-1 в зависимости от морфологического варианта заболевания требует дальнейших уточнений в связи с малым количеством обследованных детей.
Принимая во внимание мощные вазоконстрик-торные свойства эндотелина-1, была изучена связь его уровня с выраженностью и вариантами артериальной гипертензии, ранее подтвержденная в ряде исследований [4, 39, 40]. Повышенный уровень эн-дотелина-1 в большинстве случаев был ассоциирован
со стабильной артериальной гипертензией, что, вероятно, указывает на роль этого полипептида в развитии артериальной гипертензии и, возможно, в прогресси-ровании хронического гломерулонефрита. У детей основной группы в отличие от детей группы сравнения повышенный уровень эндотелина-1 в плазме крови был отчетливо ассоциирован с превышением нормальных значений индекса времени гипертензии в течение суток. Данный факт требует дальнейшего изучения с целью определения прогностического значения уровня эндотелина-1 в прогрессировании гломерулонефрита.
У детей с хроническим гломерулонефритом независимо от варианта нефротического синдрома повышенный уровень эндотелина-1 в крови чаще встречался при стабильном повышении систолического и диастолического артериального давления в ночное время. Данные результаты находят свое отражение в исследованиях, демонстрирующих рост уровня эн-дотелина-1 при повышении конечного диастоличе-ского давления [39], выраженность диастолической гипертензии, развивающейся у больных с пересаженной почкой [4], взаимосвязь уровня эндотелина 1 и показателей диастолического артериального давления преимущественно в ночное время [40].
заключение
Таким образом, на основании представленных результатов можно прийти к заключению, что плазменная концентрация эндотелина-1 не зависит от функционального состояния почек, длительности заболевания, активности нефротического синдрома, приема преднизолона и иммуносупрессив-ной терапии. Согласно полученным нами данным, повышенный уровень эндотелина-1 чаще встречался в основной группе, что требует дальнейших исследований.
Не установлено достоверных различий в уровне эндотелина-1 в зависимости от морфологических вариантов гломерулонефрита, хотя в случае минимальных изменений и мезангиопролиферативного гломе-рулонефрита наблюдалась наиболее высокая частота повышения этого показателя. Частота повышения уровня эндотелина в исследуемых группах выше у пациентов с артериальной гипертензией. Повышенный уровень эндотелина-1, вероятно, играет роль в развитии артериальной гипертензии и прогрессировании хронического гломерулонефрита.
ЛИТЕРАТУРА
1. Kang D.H., Kanellis J., Hugo C. et al. Role of the microvascular endothelium in progressive renal disease. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 806—816.
2. O'Riordan E, Chen J., Brodsky S.V. et al. Endothelial cell dysfunction: The syndrome in making. Kidney Int 2005; 67: 1654—1658.
3. Мутафьян О.А., Малярова М.Ш. Обменные и эндокринные кардиомиопатии у детей и подростков. Рос сем врач 2003; 7; 1: 37—41.
4. Sainani G.S., Maru V.G. Role of endothelial cell dysfunction in essential hypertension. J Assoc Physicians India 2004; 52: 966—969.
5. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S. et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature 1988; 332: 411—415.
6. Inoue A., Yanagisawa M, Kimura S. et al. The human endothelin family: three structurally and pharmacologically distinct isopeptides predicted by three separate genes. Proc Natl Acad Sci USE 1989; 86: 2863—2867.
7. Мордовин В.Ф., Рипп Т.М., Соколов С.Е. и др. Динамика показателей эндотелийзависимой вазодилатации и гипотензивная эффективность эналаприла у пациентов с артериальной гипертензией. Кардиология 2001; 6: 31—33.
8. Гозмаков О.А. Эндотелин в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты (обзор). Кардиология 2001; 2: 50—58.
9. Khan I.A. Role of endothelin-1 in acute myocardial infarction. Chest 2005; 127: 1474—1476.
10. Hirata Y, Emori T., Eguchi S. et al. Endothelin receptor subtype B mediates synthesis of nitric oxide by cultured bovine endothelial cells. J Clin Invest 1993; 91: 1367—1373.
11. Bruzzi I., Benigni A. Endothelin is a key modulator of progressive renal injury: Experimental data and novel therapeutic strategies. Clin Exp Pharmacol Physiol 1996; 23: 349—353.
12. Kohan D.E. Endothelins in the normal and diseased kidney. Am J Kidney Dis 1997; 29: 2—26.
13. Fukuroda T., Fujikawa T., Ozaki S. et al. Clearance of circulating endothelin-1 by ETB receptors in rats. Biochem Biophys Res Commun 1994; 199: 1461—1465.
14. Hocher B., Thone-Reineke C., Rohmeiss P. et al. Endothelin-1 transgenic mice develop glomerulosclerosis, interstitial fibrosis, and renal cysts but not hypertension. J Clin Invest 1997; 99: 1380—1389.
15. Hargrove G.M., Dufresne J., Whiteside C. et al. Diabetes mellitus increases endothelin-1 gene transcription in rat kidney. Kidney Int 2000; 58: 1534—1545.
16. Sorokin A., Kohan D.E. Physiology and pathology of endothelin-1 in renal mesangium. Am J Physiol Renal Physiol 2003; 285; 4: 579—589.
17. Willey K.E., Davenport A.P. Nitric oxide-medulation of the endothelin-1 signaling pathway in the human cardiovascular system. Br J Pharmacol 2001; 132: 213—220.
18. Патарая С.А.. Преображенский Д.В.. Сидоренко Б.А. и др. Биохимия и физиология семейства эндотелинов. Кардиология 2000; 40; 6: 78—85.
19. Fessatou S., Nicolaidou P., Gourgiotis D. Endothelin 1 levels in relation to clinical presentation and outcome of Henoch Schonlein purpura. BMC Pediatr 2008; 8: 33.
20. Jilma B., Krejcy K., Dirnberger E. et al. Effects of angiotensin-II infusion at pressor and subpressor doses on endothelin-1 plasma levels in healthy men. Life Sci 1997; 60: 1859—1866.
21. Rajagopalan S., Laursen J.B., Borthayre A. et al. Role for endothelin-1 in angiotensin II-mediated hypertension. Hypertension 1997; 30: 29—34.
22. Barton M., Shaw S., d'Uscio L.V. et al. Angiotensin II increases vascular and renal endothelin-1 and functional endothelin converting enzyme activity in vivo: Role of ETA receptors for
endothelin regulation. Biochem Biophys Res Commun 1997; 238: 861—865.
23. Wagner O.F., Christ G, Wojta J. et al. Polar secretion of endothelin-1 by cultured endothelial cells. J Biol Chem 1992; 267: 16066—16068.
24. Lüscher T.F, Oemar B.S., Boulanger C.M. et al. Molecular and cellular biology of endothelin and its receptors. Part II. J Hypertens 1993; 11: 121—126.
25. Abassi Z.A., Tate J.E, Golomb E. et al. Role of neutral endopeptidase in the metabolism of endothelin. Hypertension 1992; 20: 89—95.
26. Seo B, Oemar B.S., Siebenmann R. et al. Both ETA and ETB receptors mediate contraction to endothelin-1 in human blood vessels. Circulation 1994; 89: 1203—1208.
27. Таболин В.А., Бельмер С.В., Османов И.М. (ред.). Нефрология детского возраста: практическое руководство по детским болезням. М: Медпрактика-М 2005; 712.
28. Schwartz G.J, Brion L.P, Spitzer A. The use of plasma creatinine concentration in for estimating glomerular filtration rate in infants, children and adolescents. Pediatr Clin North Am 1987; 34: 571—590.
29. National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiatives. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease Evaluation Classification Stratification. Am J Kidney Disease 2002; 39: Suppl. 1: 1—266.
30. Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии у детей и подростков. Методические рекомендации. Педиатрия им. Г.Н.Сперанского. Приложение 1. 2003; 2: 10.
31. Haug C, Schmid-Kotsas A., Linder Т. et al. The immunosuppressive drug mycophenolic acid reduces endothelin-1 synthesis in endothelial cells and renal epithelial cells . Clinical Science 2002; 103: 48: 76—80.
32. Haug C, Grill C, Schmid-Kotsas A. et al. Endothelin release by rabbit proximal tubule cells: Modulatory effects of cyclosporine A, tacrolimus, HGF and EGF. Kidney International 1998; 54: 1626—1636.
33. Min D.I., Chen H.Y., Lee M.K. et al. Time-dependent disposition of tacrolimus and its effect on endothelin-1 in liver allograft recipients. Pharmacotherapy 1997; 17: 3: 457—463.
34. Kohno M, Yokokawa K, Mandal A.K. et al. Cardiac natriuretic peptides inhibit cyclosporine-induced production of endothelin in cultured rat mesangial cells. Metabolism 1995; 44: 3: 404—409.
35. Neuhofer W., Pittrow D. Endothelin in human autoimmune diseases with renal involvement. Rheumatoly 2006; 45: 3—41.
36. Vlachojannis J., Tsakas S, Petropoulou C., Kurz P. Increased renal excretion of endothelin-1 in nephrotic patients. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 3: 470—473.
37. Matsumara Y, Murata S, Takada K. et al. Involvement of transforming growth factor-beta 1 for platelets-induced stimulation of endothelin-1 production. Clin Exp Pharmacol Physiol 1994; 21: 12: 991—996.
38. Gonzalez, W, Chen Z, Damon D.H. Transforming growth factor-beta regulation of endothelin expression in rat vascular cell and organ cultures. J Cardiovasc Pharmacol 2001; 37: 2: 219—226.
39. ЛлмазовВ.А., Беркович О.А., Ситникова М.Ю. и др. Эндоте-лиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни в разном возрасте. Кардиология 2001; 5: 26—29.
40. Энерт А.В., Иванов С.Н, Самойлова Ю.Г. Взаимосвязь содержания эндотелина 1-21 в сыворотке крови и показателей суточного мониторирования артериального давления с диабетической нефропатией у детей и подростков, больных сахарным диабетом типа 1. Бюл сиб мед 2010; 1: 63—69.
Поступила 07.02.11
