CC BY
57
УДК 618.2-055.2:639.3.034.2 Г.Р. АБРАМЯН
Республиканский Институт репродуктивного здоровья, перинатологии, акушерства и гинекологии РА, Армения, 0078, Ереван, ул. Маркаряна, д. 6/2
Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, 119991, г. Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2
Клиническое значение определения проангиогенных и антиангиогенных факторов в прогнозе течения беременности у пациенток после экстракорпорального оплодотворения
Абрамян Гоар Размиковна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии № 2, тел. (37410) 34-18-83, e-mail: rirhpog@gmail.com
На большом клиническом материале продемонстрирована предиктовая значимость проангиогенных и антиангиогенных факторов (PIGF и sFlt-1 ), а также их соотношение в прогнозе развития преэклампсии (повышение отношения уровня sFlt-1 к уровню PIGF), а, следовательно, прогноза течения и исходов беременности. Отдельно проанализированы соотношения выше названных факторов в группах со спонтанной и «вспомогательной» (после экстракорпорального оплодотворения) беременностями. Констатирована их важная роль в прогнозировании результатов ЭКО.
Ключевые слова: плацентарный фактор роста (PIGF), растворимый вариант рецептора фактора роста эндотелия сосудов (sFlt-1), PIGF/sFlt-1, преэклампсия, экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО).
G.R. ABRAMYAN
Republican Institute of Reproductive Health, Perinatology, Obstetrics and Gynecology of Armenia, 6/2 Markaryan Str., Yerevan, Armenia, 0078
Moscow First Medical University named after I.M. Sechenov, 2 Bolshaya Pirogovskaya Str., Moscow, Russian Federation, 119991
Clinical significance of determination of pro-angiogenic and anti-angiogenic factors for gestation course prognosis in patients after in vitro fertilization
Abramyan G.R. - Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology №. 2, tel. (37410) 34-18-83, e-mail: rirhpog@gmail.com
With vast clinical material, the author substantiates the significance of pro-angiogenic and anti-angiogenic factors (PIGF and sFlt-1), as well as ratio of the latter, for prognosis of preeclampsia development (increase of ratio of sFlt-1 level to PlGF level), and, consequently, prognosis of the course and outcome of pregnancy. Also, analysis was carried out of the abovementioned factors in groups with spontaneous and "assisted" (after in vitro fertilization) pregnancies. The important role of these factors for IVF results forecasting was stated.
Key words: placental growth factor (PIGF), soluble variation of fms-like tyrosine kinase (sFlt-1), PIGF/sFlt-1, preeclampsia, in vitro fertilization (IVF).
114 ^ ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'6 (107) сентябрь 2017 г.
Благополучное развитие беременности, в том числе наступившей в результате ЭКО, во многом определяется «качеством» инвазии трофобласта, имплантации и последующей плацентации — процессов, определяющих дальнейшее функционирование плаценты и прогрессирование беременности. Нарушение процессов имплантации на сегодняшний день рассматривается как ведущий фактор патогенеза большинства акушерских осложнений: потерь плода (невынашивания беременности), преэкламп-сии, фето-плацентарной недостаточности, ВЗРП. Аномальное развитие сосудов плаценты, согласно современным представлениям, является основной причиной преэклампсии — осложнения беременности, тяжелые формы которого вследствие развивающихся системных нарушений — поражения почек, печени, сердечно-сосудистой системы, нарушения зрения и церебральных нарушений — могут представлять угрозу для жизни женщины. Преэклампсия развивается после 20 недель беременности, однако, процессы, ведущие к ее развитию, начинаются гораздо раньше — в I триместре.
Понимание патогенетических механизмов развития преэклампсии и других акушерских осложнений привело к поиску оптимальных биологических маркеров, определение которых могло бы позволить прогнозировать их развитие и проводить профилактику. В качестве таких биомаркеров, вероятно, могут использоваться маркеры ангиогенеза: плацентарный фактор роста (PIGF) и растворимый вариант рецептора фактора роста эндотелия сосудов т. е. про- и антиангиогенные факторы [1]. Согласно опубликованным данным, антиангиогенные факторы превалируют у беременных двойней. Интересно, что тот же контингент беременных, но после ЭКО представлен еще более выраженным антиангиогенезом [2, 3,4].
После того, как Маупа^ с соавт. на большом экспериментальном материале установили значение антиангиогенного фактора sFlt-1 в развитии клинической картины преэклампсии, стало ясно, что этот факт имеет фундаментальное значение [5, 6, 7, 8]. Дальнейшие исследования показали, что соотношение sFlt-1/ PIGF может быть использовано не только в качестве предикта ранней диагностики преэклампсии [9, 10, 11, 12], но и с целью дифференциальной диагностики [13]. Несмотря на пре-диктовую значимость про- и антиангиогенных фак-
Рисунок 1.
Уровень PIGF (пг/мл) у пациенток I группы
торов в развитии преэклампсии, причислять только им ответственность за всю палитру преэклампсий не рекомендуется [14].
Изучение динамики соотношения про- и антиангиогенных факторов при спонтанной и «вспомогательной» беременностях, безусловно, должно было пролить свет на новые аспекты их применения и значимости.
Цель исследования — оценить уровень PIGF, sFlt-
I и их соотношения в I и II триместрах спонтанной и «вспомогательной» (после I и II ЭКО) беременностях, а также верифицировать их значимость в прогнозе течения и исходов беременности у этих женщин.
Материал и методы
Определение данных маркеров проводилось в I и II триместрах беременности. В I триместре кровь для исследования бралась на 11-13-й недели беременности, во II триместре — на 16-20-й и 24-28-й неделях. Выбранные сроки были обусловлены проведением в эти периоды скрининговых исследований с целью выявления внутриутробной патологии плода. Маркеры определялись у 120 пациенток I группы и у 80 пациенток группы сравнения, у которых после первого и второго циклов ЭКО наступила беременность. Результаты сравнивались с контрольной группой.
Результаты
В контрольной группе в I триместре беременности концентрация PIGF оказалась ниже таковой во
II триместре. С увеличением срока беременности наблюдалась тенденция к возрастанию уровня данного показателя, наиболее выраженная с 19-20-й недели гестации. Концентрация sFlt-1 в течение I и II триместров достоверно не различалась.
Значение отношения концентрации sFlt-1 к концентрации PIGF имело тенденцию к уменьшению с увеличением срока беременности с 11-13 до 24-28 недель беременности. Такая динамика показателя в контрольной группе была, вероятно, обусловлена увеличением со сроком беременности концентрации PIGF, продуцируемого плацентой, в то время как концентрация sFlt-1 в течение времени наблюдения достоверно не изменялась (с 11 до 28-й недель беременности).
ХИРУРГИ
Рисунок 2.
Уровень sFlt-1 (пг/мл) у пациенток I группы
Мах. Значение MIn. Значение ■ Среднее значение
Рисунок 3.
Значение sFlt-1/PIGF у пациенток I группы
Мах. Значение Min. Значение ■ Сред, значение
У пациенток I группы с наступившей сразу после I ЭКО беременностью концентрация PIGF составила в I триместре 56,2 ± 2,9 пг/мл. Во II триместре — от 57,7 пг/мл до 246,8 пг/мл (среднее значение 158 ± 8,2 пг/млв в 16-28 недель и 254 ± 16,8 пг/ мл в 24-28 недель (рис. 1)).
Уровень sFlt-1 в I триместре равнялся 1778 ± 13,5 пг/мл, во II триместре — 1989 ± 36,2 в 16-20 недель и 3189 ± 36 пг/мл — в 24-28 недель (рис. 2)
При анализе динамики изменения показателей было отмечено сохранение тенденции, наблюдаемой в контрольной группе: повышение уровня PIGF и незначительная динамика уровня sFlt-1, в то же время с увеличением срока беременности возрастал диапазон колебаний уровня показателей, что отражало формирование отклонений от нормального течения беременности.
Значение отношения концентрации sFlt-1 к концентрации PIGF в I триместре составило 37,7 ± 32,2, во II триместре — 19,6 ± 3,8 в 16-20 недель и 12,6 ± 4,2 в 24-28 недель беременности. В целом по группе сохранялась тенденция к снижению показателя (среднее значение), в то время как отмечался широкий диапазон колебаний значений отношения концентрации sFlt-1 к концентрации PIGF (рис. 3). Наиболее высокие значения отмечались у
пациенток с диагностированной впоследствии пре-эклампсией.
В группе сравнения у пациенток с наступившей после II ЭКО беременностью концентрация PIGF составила в I триместре от 30,1 пг/мл до 79,6 пг/мл, среднее значение — 56,7 ± 2,1 пг/мл. Во II триместре от 68,7 пг/мл до 339,9 пг/мл, среднее значение 174 ± 13,3 пг/мл в 16-20 недель и от 40, пг/мл до 354,6 пг/мл, среднее значение 296 ± 18,3 пг/мл в 24-28 недель.
Уровень sFlt-1 в I триместре был 841 пг/мл до 2366 пг/мл, среднее значение 1726 ± 12,8 пг/мл. Во II триместре от 1043 пг/мл до 2832 пг/мл, среднее значение в 16-20 недель 1873 ± 29,4 пг/мл и от 1248 пг/мл до 12634 пг/мл, среднее значение 2976 ± 34,2 пг/мл в 24-28 недель гестации.
Значение отношения концентрации sFlt-1 к концентрации PIGF в I триместре составило 32,5 ± 3,4, во II триместре — 20,1 ± 1,9 в 16-20 недель и 10,3 ± 2,9 в 24-28 недель беременности (табл. 1).
Наибольшие изменения показателей отмечены у пациенток, у которых позднее развивались клинические признаки преэклампсии. Таких пациенток в I группе было 47 (39,2 %), в группе сравнения — 10 (20,8 %). Изменение уровней PIGF, sFlt-1 и их отношения ^НИ/ PIGF) определялось не ранее
116
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'6 (107) сентябрь 2017 г.
Таблица 1.
Содержание PIGF, sFlt-1 и их отношения у пациенток групп наблюдения
Показатели Пациентки I группы п = 120 Группа сравнения N = 80 Контрольная группа п = 80
11-13 недель
Р^ 56,2 ± 2,9 56,7 ± 2,1 57,7 ± 3,8
sFlt-1 1778 ± 13,5 1726 ± 12,8 1618 ± 17,3
Р^/ sFlt-1 31,7 ± 2,9 32 ± 3,4 35,9 ± 3,2
16-20 недель
PIGF 158 ± 11,6 174 ± 13,3 208 ± 12,3
sFlt-1 1989 ± 36,2 1873 ± 29,4 1597 ± 32,3
PIGF/ sFlt-1 19,6 ± 3,8 20,1 ± 1,9 22,2 ± 2,6
24-28 недель
PIGF 254 ± 16,8 296 ± 18,3 426 ± 19,5
sFlt-1 3189 ± 36,2 2976 ± 34,2 1470 ± 23,8
PIGF/ sFlt-1 12,6 ± 4,2 10,3 ± 2,9 8,2 ± 0,8
Рисунок 4.
Динамика PIGF (пг/мл) у пациенток с развившейся преэклампсией
Рисунок 5.
Динамика sFlt-1 (пг/мл) у пациенток с развившейся преэклампсией
Рисунок 6.
Динамика sFlt-1/ PIGF у пациенток с развившейся преэклампсией
11-13 нед. 16-20 нед 24-28 нед.
Контрольная группа
Пациентки с
преэклампсией I группы
Пациентки с преэклампсией группы сравнения
20-й недели беременности, то есть в большинстве случаев только при третьем исследовании показателей. Уровень sFlt-1 составил от 2546 пг/мл до 12849 пг/мл, среднее значение 6189 ± 23,6 пг/мл в I группе. Отношение sFlt-1/ PIGF было в диапазоне от 32 до 452, составив в среднем 187,6 ± 42,6 пг/мл. В 11-13 недель и 16-20 недель гестации значения указанных показателей не отличались от таковых в целом по группе.
Аналогичными были результаты, полученные у пациенток с развившейся позднее преэклампсией в группе сравнения. Уровень sFlt-1 составил от 2612 пг/мл до 10984 пг/мл, среднее значение 5841 ± 21,3 пг/мл, отношение sFlt-1/ PIGF было в диапазоне от 48 до 395, составив в среднем 199,8 ± 35,2. В 1113 недель и 16-20 недель гестации значения указанных показателей от таковых в целом по группе не отличались (рис. 4, 5, 6).
Только у одной пациентки I группы значительное повышение уровня sFlt-1 определялось уже на 20-й неделе беременности. У этой пациентки отмечалось раннее развитие тяжелой формы преэклампсии на 32-й недели гестации, которая, несмотря на проводимую терапию, закончилась антенатальной гибелью плода на 33-й недели беременности.
Выводы
Таким образом, результаты исследования подтверждают опубликованные в литературе данные: повышение отношения уровня sFlt-1 к уровню PIGF свидетельствует о развитии преэклампсии. Помимо развившейся преэклампсии, которая только в одном случае была тяжелой формы, у пациенток I группы с наступившей после ЭКО беременностью имели место и другие гестационные осложнения: угроза прерывания, неразвивающаяся беременность, ФПН, ВЗРП, преждевременные роды и др. Стоит отметить, что ФПН, ВЗРП, преждевременные роды чаще наблюдались у женщин с циркуляцией АФА и генетическими формами тромбофилии.
Таким образом, определение маркеров ангиоге-неза PIGF и их отношения), рекомендуемые
к определению с целью оценки риска развития пре-эклампсии, способствует снижению частоты осложнений и перинатальных потерь, так как принятие соответствующих мер в ряде случаев позволяет своевременно скорректировать развивающееся патологическое состояние.
Определение маркеров ангиогенеза играет важную роль в прогнозировании результатов ВРТ. Оценка указанных показателей в сыворотке крови позволяет выявить пациенток, требующих проведения коррекции патологического ангиогенеза на этапе подготовки с ЭКО, что способствует увеличению частоты наступления беременности, контролировать процессы ангиогенеза в течение беременности (sFlt-1, PIGF, sFlt-1/ PIGF) и тем самым предупреждать развитие возможных осложнений (в частности, преэклампсию) и улучшать исходы программы ВРТ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Lecarpentier É, etalPlacental growth factor (PIGF) and sFlt-1 during pregnancy: physiology, assay and interest in preeclampsia.. AnnBiolClin (Paris). 2016.Jun.1;74(3);259-267
2. Tsiakkas A. et al. Serum soluble fms-like tyrosine kinase-1 in the three trimesters of pregnancy: effects of maternal characteristics and medical history. UK, Ultrasound Obstet.Gynecol.2015 May 45(5)
3. Sánchez O. et al. First trimester serum angiogenic/anti-angiogenic status in twin pregnancies: relationship with assisted reproduction technology. Spain, Hum. Reprod. 2012:27(2).
4. Lee M.S. Angiogenic markers in pregnancies conceived through in vitro fertilization. Am J Obstet. Gynecol. 2015. 213,212.e 1-8
5. Levine R.J., Maynard S.E. et al. Circulating Angiogenic Factors and the Risk of Preeclampsia. The New England Journal of Medicine. 2004. Feb.
6. Maynard S.E., Karumanchi S.A Angiogenic factors and preeclampsia. Semin Nephrol. 2011. Jan. 31(1):33-46
7. Mutter W.P. Karumanchi S.A. Molecular mechanisms of preeclampsia. Microvasc Res. 2008. Jan; 75(1):1-8
8. Zeisler H. et al. Predictive Value of the sFlt-1:PlGF Ratio in Women with Suspected Preeclampsia. N Engl J Med. 2016;374; 13-22 January 7
9. Liu Y. et al. Diagnostic accuracy of the soluble Fms-like tyrosine kinase-1/placental growth factor ratio for preeclampsia: a meta-analysis based on 20 studies. Arch Gynecol. Obstet. 2015. Sep.;292(3):507-18
10. Stepan H. et al. Implementation of the sFlt-1/PLGD ratio for prediction and diagnosis of preeclampsia in in singleton pregnancy: implications for clinical practice. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2015. Mar; 45(3):241-6
11. Gómez-Arriaga P. I. et al. Uterine artery Doppler and sFlt-1/ PlGF ratio: prognostic value in early-onset preeclampsia. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2014.
12. Hund M. et al. Multicenter prospective clinical study to evaluate the prediction of short-term outcome in pregnant women with suspected preeclampsia (PROGNOSIS): study protocol. BMC Pregnancy Childbirth. 2014.Sep.18;14:324
13. Rolfo A. et al. Chronic kidney disease may be differentially diagnosed from preeclampsia by serum biomarkers. Elsevier 2013, 177-181.
14. Keizo Kanasaki, Megumi Kanasaki. Angiogenic defects in preeclampsia: What is known, and how are such defects relevant to preeclampsia pathogenesis? 2013. March 31.
