CC BY
10
Муркамилов И.Т.12, Айтбаев К.А.3, Муркамилова Ж.А.4, фомин В.В.5, Райимжанов З.Р.6, Реджапова Н.А.7, Юсупов ф.А.7, Айдаров З.А.1
клиническое значение маркёров почечной дисфункции в стратификации сердечно-сосудистого риска
1Кыргызская государственная медицинская академия имени И.К. Ахунбаева; 2Кыргызско-Российский Славянский университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина;
3Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и медицины;
4Центр семейной медицины №7; 5ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет
имени И. М. Сеченова (Сеченовский Университет); 6ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. академика Н.Н. Бурденко»
Министерства обороны Российской Федерации; 7Ошский государственный университет;
РЕЗЮМЕ
Цель исследования: Изучить значение цистатина С плазмы крови и его взаимосвязи с центральным артериальным давлением и толщиной комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий в стратификации сердечно-сосудистого риска.
Материалы и методы. Проведено общеклиническое и лабораторное обследование 206 пациентов в возрасте от 16 до 88 лет, из них мужчин - 101 (49%), женщин - 105 (51%). Средний возраст обследованных лиц составил 51,8±14,3 года. Исследовались показатели липидного спектра [общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицериды (ТГ), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП)], цистатина С, мочевой кислоты плазмы и фибриногена крови. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывалась с помощью формулы F.J. Hoek и соавт. (2003). Для оценки центрального АД всем пациентам проводили контурный анализ пульсовой волны на аппарате «АнгиоСкан-01» («АнгиоСкан-Электроникс», Россия) и ультразвуковое исследование сонных артерий (СА) на устройстве «Vivid Q» (США). Тип исследования - одномоментное поперечное. В зависимости от содержания цистатина С плазмы крови все обследованные лица были разделены на три группы. В 1-ю группу (n=62) вошли пациенты с концентрацией цистатина С до 0,99 мг/л; во 2-ю группу (n=91) - от 1,0 мг/л до 1,5 мг/л; в 3-ю группу (n=53) - более 1,51 мг/л.
Результаты. Пациенты с избыточной массой тела, стабильной стенокардией, СД 2-го типа, ЦВЗ и ХГН достоверно преобладали в 3-й группе, по сравнению с 1-й и 2-й группами (p<0,5). Средние
уровни систолического и центрального артериального давления (АД) были существенно выше у пациентов 3-й группы (р<0,05). В этой же группе наблюдалось достоверное снижение уровня ХС ЛПВП (р<0,05), увеличение концентрации ТГ (р<0,05) и содержания мочевой кислоты плазмы крови (р<0,05), а также толщины КИМ СА. Статистически и клинически значимое снижение СКФ и повышение уровня цистатина С плазмы крови отмечалось как во 2-й, так и в 3-й группах (р<0,05). Положительная корреляционная связь толщины КИМ СА с уровнем цистатина С плазмы крови (г=0,578; р<0,05) и отрицательная - с величиной СКФ (г=-0,556; р<0,05) регистрировалась среди пациентов 1-й группы. Во 2-й группе, тесная связь была получена между толщиной КИМ СА и содержанием ХС ЛПВП плазмы крови (г=-0,343; р<0,05). Значимая прямая взаимосвязь толщины КИМ СА с уровнем систолического (г=0,482; р<0,05) и центрального АД (г=0,479; р<0,05) выявлялась среди лиц 3-й группы. Заключение. Исследование содержания цистатина С плазмы крови в сочетании с определением СКФ имеет приоритетное значение для ранней диагностики ре-нальной дисфункции и оценки сердечно-сосудистых нарушений, обеспечивая стратификацию групп кардиоваскулярного риска и последующее проведение в них превентивных мер по снижению уровня суммарного сердечно-сосудистого риска.
Ключевые слова: ренальная дисфункция, цистатин С, скорость клубочковой фильтрации, комплекс интима-медиа, центральное артериальное давление, сердечно-сосудистые заболевания.
Для цитирования: Муркамилов И.Т., Айтбаев К.А., Муркамилова Ж.А., Фомин В.В., Райимжанов З.Р., Реджапова Н.А., Юсупов Ф.А., Айдаров З.А. Клиническое значение маркеров почечной дисфункции в стратификации сердечно-сосудистого риска. Евразийский кардиологический журнал. 2018, Ноябрь 25;4: 64-71 [Trans. into Eng. ed.: Murkamilov I.T., Aitbaev K.A., Murkamilova Zh.A., Fomin V.V., Raimzhanov Z.R., Redzhapova N.A., Yusupov F.A., Aidarov Z.A. Clinical importance of markers of renal dysfunction in cardio-vascular risk stratification. Eurasian heart journal. 2018, November 25;4: 72-78 [in Russian]
Сведения об авторах:
Айтбаев Кубаныч Авенович Руководитель лаборатории патологической физиологии НИИ молекулярной биологии и медицины МЗ КР, член правления общества специалистов по хронической болезни почек Кыргызстана, профессор, д.м.н., тел. 8 (312) 66-23-18, 720040, г. Бишкек, ул. Т. Молдо, 3
Муркамилова Жамила Абдилалимовна Врач терапевт, Центр семейной медицины №7, тел. 8 (312) 66-22-35, 720040, г. Бишкек, ул. Т. Молдо, 3
фомин Виктор Викторович Проректор по научно-исследовательской и клинической работе, руководитель кафедры факультетской терапии №1, ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), член-корр. РАН, профессор, д.м.н., тел. +7 (495) 609-14-00, доб. 2142, 119991, г. Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2
Райимжанов Зафарбек Рахимович Заочный аспирант КГМА им. И.К. Ахунбаева; врач-невролог, ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. академика Н.Н. Бурденко» Министерства обороны Российской Федерации, тел. +7 (499) 263-53-00, +7(499) 263-55-55, 105229, г. Москва, ул. Госпитальная площадь, 3
Реджапова Нодира Абдулахатовна Аспирант медицинского факультета ОшГУ, врач-невролог, тел. 8 (3222) 2-31-63, 8 (3222) 7-70-93, 714000, г. Ош, ул. Ленина, 331
Юсупов фуркат Абдулахатович Руководитель кафедры неврологии, психиатрии и медицинской генетики медицинского факультета ОшГУ, член правления общества специалистов по хронической болезни почек Кыргызстана, профессор, д.м.н., тел. 8 (3222) 2-31-63, 8 (3222) 7-70-93, 714000, г. Ош, ул. Ленина, 331
Айдаров Зиябидин Абдирайимович Руководитель кафедры общественного здоровья и здравоохранения КГМА им. И.К. Ахунбаева, член правления общества специалистов по хронической болезни почек Кыргызстана, профессор, д.м.н., 8 (312) 54-58-81, 720020, г. Бишкек, ул. Ахунбаева, 92
Автор, ответственный за связь с редакцией: Муркамилов Илхом Торобекович Председатель правления общества специалистов по хронической болезни почек Кыргызстана, ассистент кафедры факультетской терапии КГМА им. И.К. Ахунбаева, к.м.н., нефролог, [email protected]; тел. 8 (312) 62-09-91, 720020, г. Бишкек, ул. Ахунбаева, 92
ВВЕДЕНИЕ
Во многих клинико-эпидемиологических и наблюдательных исследованиях показано [1,2,3], что патология сердечнососудистой системы доминирует в структуре заболеваемости и смертности пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). Очевидно, это объясняется тем, что в возникновении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) при ХБП играет роль множество традиционных и нетрадиционных «почечных» факторов [4]. Так, роль артериальной гипертензии [5], анемии [6,7], протеинурии [8,9], гипер- и дислипидемии [10,11], гиперурикемии [12,13] и других метаболических нарушений в развитии ССЗ у лиц с патологиями почек изучены достаточно полно [14]. Здесь уместно будет отметить тот факт, что изучение роли указанных неиммунных механизмов в развитии сердечно-сосудистых нарушений были проведены, в основном, у пациентов с ХБП в клинически манифестной стадии заболевания. В то же время, значение субклинических форм нарушений функции почек в стратификации сердечно-сосудистого риска у лиц терапевтического профиля все еще остаётся малоизученным. К тому же, долгие годы ХБП оставалась в тени таких социально значимых заболеваний, как сахарный диабет (СД) 2-го типа, гипертоническая болезнь (ГБ), коронарная болезнь сердца (КБС) и др. [15]. Структурно-функциональные изменения сосудов у пациентов с ХБП обусловлены двумя различными патологическими процессами: атеросклерозом и артериосклерозом [16]. Атеросклероз - заболевание интимы с образованием фиброзно-атеросклеротической бляшки и окклюзией сосуда [17]. При ХБП атеросклеротические пораже-
ния характеризуются повышенной кальцификацией бляшки и увеличением толщины интимы и медии, особенно на поздней стадии [18]. Артериосклероз является заболеванием среднего слоя сосудистой стенки и сопровождается увеличением в нём содержания коллагена, кальцификацией, гиперплазией и гипертрофией гладкомышечных клеток сосудов, что приводит к соответствующей гипертрофии артериальной стенки и увеличению сосудистой жесткости [17,19]. Накопленные в настоящее время данные позволяют рассматривать утолщение КИМ сонных артерий (СА) как важный фактор сердечно-сосудистого риска, значимость которого многократно выше среди лиц с ХБП [20,21,22]. Своевременная диагностика субклинической дисфункции почек и поражения СА - одно из важнейших направлений в клинической медицине. Учитывая «тихую пандемию ХБП», а также неуклонный рост числа пациентов с ССЗ нами была предпринята попытка определить ассоциацию ренальной дисфункции на разных ее стадиях с повышенным сердечно-сосудистым риском.
Цель исследования. Изучить значение цистатина С плазмы крови и его взаимосвязи с центральным артериальным давлением и толщиной комплекса интима-медиа каротидных артерий в стратификации сердечно-сосудистого риска.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Для решения поставленных задач проведено общеклиническое и лабораторное обследование 206 пациентов в возрасте от 16 до 88 лет, из них мужчин - 101 (49%), женщин
Таблица 1. Нозологическая и клиническая характеристика обследованных пациентов
Нозологические формы заболевания 1-я группа (n=62) 2-я группа (n=91) 3-я группа (n=53)
Гипертоническая болезнь, n (%) 18 (29,0) 20 (21,9) 11 (20,7)
Избыточная масса тела, n (%) 8 (12,9) 5 (5,4) 7 (13,2)*
КБС. Стабильная стенокардия, II-III ФК, n (%) 2 (3,2) 21 (23,0) 11 (20,7)*
Коморбидные заболевания, n (%) - 19 (20,8) 12 (22,6)
Ожирение, n (%) 12 (19,3) 15 (16,4) 9 (16,9)
Полиморбидные заболевания, n (%) 3 (4,8) 6 (6,5) 2 (3,7)
Сахарный диабет 2-го типа, n (%) 1 (1,6) 1 (1,0) 8 (15,0)*
Хроническая обструктивная болезнь легких, n (%) 1 (1,6) 2 (2,1) 1 (1,8)
Хронический гломерулонефрит, n (%) 5 (8,0) 7 (7,6) 13 (24,5)*
ЦВЗ,n (%) 5 (8,0) 13 (14,2) 10 (18,8)*
Хронический пиелонефрит (первичная/вторичная), n (%) 7 (11,2) 6 (6,5) 7 (13,2)
Тяжесть почечной дисфункции, KDIGO, 2002
1 стадия хронической болезни почек, n (%) 39 - -
2 стадия хронической болезни почек, n (%) 23 65 -
3 «А» стадия хронической болезни почек, n (%) - 26 14
3 «Б» стадия хронической болезни почек, n (%) - - 15
4 стадия хронической болезни почек, n (%) - - 16
5 стадия хронической болезни почек, n (%) - - 8
Примечание: КБС - коронарное болезнь сердце; ФК -KDIGO - Kidney Disease: Improving Global Outcomes; n функциональный класс; ЦВЗ - цереброваскулярные заболевания; - число пациентов; * - р<0,05.
Таблица 2. Клинико-лабораторные показатели обследованных пациентов
Параметры 1-я группа (n=62) 2-я группа (n=91) 3-я группа (n=53)
Возраст, лет 45,5±12,7 54,6±13,1 54,3±15,9*
Пол, муж/жен 20/42 52/38 29/25
ИМТ, кг/м2 27,4±4,8 28,2±6,0 28,2±5,6
САД, мм рт. ст. 125±16 129±16 140±21*
ДАД, мм рт. ст. 79±10 83±10 82±9
ЦАД, мм рт. ст. 123±16 127±17 138±22*
ЧСС, уд. в мин. 80±11 77±13 80±15
Средний КИМ, см 0,07 (0,07-0,09) 0,95 (0,08-0,13) 0,10 (0,07-0,16)*
Мочевая кислота, ммоль/л 0,29 (0,24-0,37) 0,36 (0,31-0,40) 0,43 (0,35-0,56)
Холестерин, ммоль/л 4,66 (4,20-5,51) 4,87 (3,93-5,90) 4,67 (3,50-5,87)
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,19 (1,04-1,36) 1,14 (0,99-1,31) 1,0 (0,90-1,21)*
ХС ЛПНП, ммоль/л 3,09 (2,71-4,05) 3,30 (2,65-4,12) 2,90 (1,78-3,85)
Триглицериды, ммоль/л 1,22 (1,0-1,73) 1,30 (0,96-1,82) 1,54 (0,95-2,06)*
Фибриноген, г/л 4,16 (3,32-4,87) 3,94 (3,40-4,52) 4,72 (3,76-6,64)
Цистатин С, мг/л 0,88 (0,79-0,94) 1,18 (1,08-1,26) 2,40 (1,71-3,42)*
рСКФ, мл/мин 86,2 (81,1-97,3) 63,7 (59,4-70,0)** 31,6 (19,1-44,3)*
Примечание: САД - Систолическое артериальное давление; ДАД - диастолическое артериальное давление; ЦАД -центральное артериальное давление; ЧСС - частота сердечных сокращений; ИМТ- индекс массы тела; КИМ - комплекс интима-медиа; ХС ЛПВП - холестерин липопротеины высокой плотности; ХС ЛПНП - холестерин липопротеины низкой плотности; рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации; п - число пациентов; * - р<0,05 (между 1 и 3 группой); ** - р<0,05 (между 2 и 3 группой).
66 I-
Таблица 3. Корреляционный анализ между средней толщиной комплекса интима-медиа СА и клинико-лабораторными показателями обследованных пациентов
Примечание: СА - сонные артерий; АД - артериальное давление; ЛПВП - липопротеины высокой плотности; ЛПНП - липопротеины низкой плотности; СКФ - скорость клубочковой фильтрации; n - число пациентов; * - р<0,05.
- 105 (51%). Средний возраст обследованных лиц составил 51,8±14,3 года. Структура нозологии в исследуемых группах представлена в таблице 1. Клинические диагнозы гипертоническая болезнь (ГБ), сахарный диабет (СД) 2-го типа, стабильная стенокардия, цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), хронический гломерулонефрит (ХГН) и хронический пиелонефрит (ХПлН) подтверждались представленной медицинской документацией. Критерием включения в исследование явилось наличие ренальной дисфункции на разной преддиа-лизной стадии ХБП у лиц старше 16 лет. Из исследования исключались: лица, находящиеся на режимах программного гемодиализа и/или интенсивной кортикостероидной терапии; с наличием тиреотоксикоза; онкологические и беременные пациенты; в возрасте младше 16 и старше 90 лет, в том числе с лихорадкой неясного генеза. Наряду со сбором жалоб и анамнестических данных проводился физикальный осмотр пациентов с подсчетом частоты сердечных сокращений (ЧСС), измерялось артериальное давление (АД) и определялся индекс массы тела (ИМТ) в кг/м2. Исследовались также показатели липидного спектра плазмы крови [общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицериды (ТГ), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП)] на аппарате Respons 920 DiaSys Diagnostic System (Германия). Кроме того, всем пациентам были проведены дополнительные лабораторные исследования, включавшие определение концентрации цистатина С, мочевой кислоты плазмы и фибриногена крови. Скорость клубочко-вой фильтрации (СКФ) рассчитывали с помощью формулы F.J. Hoek и соавт. [23] на основании показателя цистатина С,
содержание которого в плазме крови определяли методом иммунотурбидиметрии. Для оценки центрального АД у всех пациентов выполнялся контурный анализ пульсовой волны на аппарате «АнгиоСкан-01» («АнгиоСкан-Электроникс», Россия) в соответствии с требованиями по подготовке испытуемого и процедуре проведения тестов [24]. За 24 часа до исследования исключались физические нагрузки и курение, прием кофеина, алкоголя и других стимуляторов. Кроме того, всем пациентам проводили ультразвуковое исследование СА (Vivid Q, США) в В-режиме линейным датчиком с частотой 5-8 МГц. Измерение толщины КИМ выполнялось трижды по задней (относительно поверхности датчика) стенке сосуда на 1,01,5 см проксимальнее бифуркации общей СА. Исследовалась толщина КИМ проксимального и дистального отделов СА. В работе использовалась средняя толщина КИМ, представляющая собой среднее арифметическое между ТИМ правой и левой общей СА. За увеличение толщины КИМ принимались значения более 0,9 мм. Структуру, выступающую в просвет сонной артерий, описывали как атеросклеротическую бляшку, если её высота на 0,5 мм или на 50% превышала толщину КИМ прилежащих сегментов артерии [25].
Дизайн исследования. Данная работа является результатом одномоментного поперечного исследования пациентов общетерапевтического профиля с наличием ренальной дисфункции. В зависимости от содержания цистатина С плазмы крови все обследованные лица были разделены на три группы. В 1-ю группу (n=62) вошли пациенты с концентрацией цистатина С до 0,99 мг/л; во 2-ю группу (n=91) - от 1,0 мг/л до 1,5 мг/л; в 3-ю группу (n=53) - более 1,51 мг/л.
Статистический анализ. Результаты исследования анализировали с помощью статистической компьютерной программы «Statistica 10.0» компании StatSoft. Проверка нормальности распределения количественных признаков осуществлялась с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. При описании выборки использовались: среднее арифметическое (М) и среднее квадратичное отклонение (SD) для признаков с нормальным распределением и межквартильный размах (25-й квартиль; 75-й квартиль) - для случаев с непараметрическим распределением признака [26]. При оценке значимости различий средних величин использовали t-критерий Стьюдента для признаков с нормальным распределением, а для сравнения двух независимых групп - критерий Манна-Уитни. Корреляционный анализ при нормальном распределении выборки осуществлялся с помощью коэффициента Пирсона, при ненормальном - коэффициента Спирмена. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Как уже было отмечено, после получения результатов исследования уровня цистатина С плазмы крови все обследованные пациенты были подразделены на 3 группы. При этом численность пациентов с ГБ, ожирением, ХОБЛ и первичными патологиями почек во всех трех группах были схожими (табл. 1). Как показал внутригрупповой анализ, в 1-й и 2-й когортах пациенты с ГБ, ожирением и избыточной массой тела встречались чаще по сравнению с другими нозологическими формами заболевания. Обращает на себя внимание тот факт, что во 2-й группе доля лиц с КБС, ЦВЗ и коморбидными патологиями была выше. Дальнейший анализ показал более частую встречаемость пациентов с СД 2-го типа, ХГН и ХПлН в 3-й группе (табл. 1).
Сравнительный межгрупповой анализ показал, что лица с избыточной массой тела, стабильной стенокардией, СД
Параметры 1-я группа (n=62) 2-я группа (n=91) 3-я группа (n=53)
Среднее толщина комплекса интима-медиа СА, см
Систолическое АД, мм рт.ст. 0,302 0,046 0,482*
Диастолическое АД, мм рт.ст. 0,175 0,029 0,149
Центральное АД, мм рт.ст. 0,345 0,109 0,479*
Холестерин ЛПВП, ммоль/л -0,301 -0,343* 0,092
Холестерин ЛПНП, ммоль/л 0,225 0,033 0,234
Триглицериды, ммоль/л 0,113 0,293 0,149
Цистатин С, мг/л 0,578* 0,259 0,211
Расчетная СКФ, мл/мин -0,556* -0,277 0,194
2-го типа, ЦВЗ и ХГН достоверно преобладали в 3-й группе, по сравнению с 1-й и 2-ми группами (р<0,5). Согласно классификации возрастов, принятой Всемирной организацией здравоохранения, участники нашего исследования соответствовали зоне среднего возраста [27]. Как видно из таблицы 2, средний возраст обследованных лиц в 3-й группе был достоверно выше по сравнению с 1-й группой (р<0,05).
Гендерный анализ продемонстрировал, что число лиц мужского пола было достоверно выше во 2-й по сравнению с 1-й и 3-й группами (р<0,05), а женского пола существенно выше в 1-й группе по сравнению с 3-й (р<0,05). Средние значения ИМТ во всех группах были одинаковыми (табл. 2). Статистически значимое увеличение уровней систолического и центрального АД отмечались у пациентов 3-й по сравнению с 1-й и 2-й группами (р<0,05). По уровню диастолического АД и ЧСС обследованные группы были равнозначными (табл. 2). Важно отметить, что медиана толщины КИМ у представителей 1-й группы не превышала 0,09 см. Тогда как достоверное увеличение толщины КИМ имело место среди пациентов 2-й и 3-й групп (р<0,05). Примечательно, что медиана и межквар-тильный размах по концентрациям ОХС, ХС ЛПНП и фибриногена крови в исследованных группах существенно не различались (табл. 2). Напротив, наблюдался достоверный спад уровня ХС ЛПВП (р<0,05) и подъём концентрации ТГ плазмы крови в 3-й группе (р<0,05).
Согласно критериям деления, число пациентов с начальным снижением СКФ преобладало в 1-й группе. Тогда как умеренный спад СКФ, начальные проявления почечной недостаточности и выраженное торможение гломерулярной фильтрации были свойственны пациентам 2-й и 3-й групп, соответственно (табл. 2). Кроме того, в последних двух группах также имело место достоверное увеличение содержания мочевой кислоты плазмы крови (р<0,05). Справедливости ради надо отметить, что статистически и клинически значимое снижение СКФ отмечалось как во 2-й, так и в 3-й группе (р<0,05).
При проведении корреляционного анализа выявлены значимые положительные взаимосвязи толщины КИМ с содержанием цистатина С плазмы крови (в 1-й группе г=0,578; р<0,05) - с одной стороны, и обратной связи с СКФ (в 1-й группе г=-0,556; р<0,05) - с другой. Интересным оказался тот факт, что каких-либо значимых взаимовлияний между величиной КИМ и параметрами гемодинамики, липидному спектру, в том числе среди пациентов 1-й группы выявлено не было (табл. 3). Во 2-й группе отрицательная корреляционная связь регистрировалась между толщиной КИМ и уровнем ХС ЛПВП (г=-0,343; р<0,05). Статистически значимая положительная взаимосвязь КИМ с величиной систолического (г=0,482; р<0,05) и центрального (г=0,479; р<0,05) АД была отмечена у пациентов 3-й группы (табл. 3).
ОБСУЖДЕНИЕ
В настоящее время накоплено достаточно много доказательств исключительно важной роли выраженной почечной дисфункции в определении сердечно-сосудистого риска в общей популяции [1,15]. Однако мало работ где изучались бы возможные патогенетические механизмы участия почечной дисфункции в начальных «субклинических» стадиях её возникновения. С клинических позиций исследование толщины КИМ СА даёт возможность надёжно оценить не только риск атеросклероза и темпы его развития, но и раскрывает потенциальные механизмы прогрессирования ССЗ и почечной дисфункции в том числе [28,29]. По данным многочисленных ис-
следований, утолщение КИМ СА ассоциируется с увеличением числа сердечно-сосудистых событий [30,31]. Этот показатель, считающийся самостоятельным фактором риска ЦВЗ (транзи-торные ишемические атаки, мозговые инсульты) и инфаркта миокарда [32], является предиктором развития атеросклероза коронарных артерий и фактором, снижающим коронарный перфузионный резерв [33]. Доказано, что различие в толщине КИМ даже в 0,1 мм ассоциируется с увеличением риска развития ИМ до 15%, а риска развития церебрального инсульта - до 18% [34]. Согласно результатам нашего исследования, при наличии утолщения КИМ СА (3-я группа) отмечается существенное увеличение доли пациентов, страдающих ЦВЗ и стабильными формами КБС (табл. 1,2). В ряде работ показано, что морфофункциональные изменения сонных артерий могут служить объектом тяжести полиморбидных заболеваний [35]. Этот факт нашёл подтверждение и в нашем исследовании, т.е. число пациентов с коморбидными заболеваниями было выше во 2-й и 3-й группах, где регистрировалось достоверное утолщение КИМ СА (табл. 1,2). Предполагается, что обнаружение нарушений эхоструктуры КИМ в преклинической стадии атеросклероза, когда величина КИМ ещё не превышает 0,9 мм, является важным признаком развивающегося атеросклеротическо-го процесса [35]. Как уже отмечалось, у наших пациентов 3-й группы (табл. 2) изменения в липидном спектре плазмы крови (повышение концентрации ТГ и снижение - ХС ЛПВП) ассоциировались с увеличением КИМ СА. Здесь важно отметить, что нам удалось продемонстрировать значимую корреляционную взаимосвязь между утолщением КИМ СА и снижением содержания ХС ЛПВП в плазме крови (табл. 3). Наши данные согласуются с результатами исследования ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities Study), где предикторами прогрессирования увеличения КИМ, наряду с другими факторами, были содержание холестерина ЛПВП в плазме крови [36]. Однако следует также отметить, что в более ранних проспективных исследованиях не было установлено каких-либо связей между уровнем ХС ЛПВП и артериальной гипертензией, уровнем АД и про-грессированием структурных изменений СА [37]. Несмотря на межгрупповые различия по показателям гемодинамики (табл. 2), выявить наличие тесной корреляционной связи между АД и КИМ СА (кроме 3-й группы) не удалось (табл. 3). Этот факт объясняется немногочисленностью пациентов в каждой исследуемой когорте, где средние значения АД у обследованных лиц практически колебались в «целевом» коридоре и низкой степенью тяжести ренальной дисфункции. Поскольку при ощутимом снижении СКФ (3-я группа) взаимосвязь между параметрами гемодинамики с толщиной КИМ СА уже становится более тесной (табл. 3). Безусловно, здесь очевидна роль существенного торможения СКФ, так как известно, что при снижении СКФ выраженность почечных факторов сердечно-сосудистого риска становится весьма значимой. Ассоциация увеличения толщины КИМ в СА с замедлением СКФ у лиц, страдающих ХБП, показаны в недавно проведенных нами исследованиях [38,39]. Не менее важным моментом настоящего исследования является также связь центрального АД (ЦАД) с ренальной дисфункцией и утолщением КИМ СА. Увеличение показателя ЦАД создает нагрузку на левый желудочек и свидетельствует о существовании скрытой миокардиальной дисфункции [40,41,42]. В свою очередь, увеличение ЦАД приводит не только к повышению потребности миокарда в кислороде, но и способствует увеличению артериальной ригидности [43,44]. Следовательно, ухудшается растяжимость миокарда левого желудочка и ауто-регуляция почечного кровотока [45, 46]. Это в конечном итоге
может привести к развитию сердечной недостаточности, наслоение которой на ХБП служит дополнительным фактором, способствующим снижению СКФ и росту уровня цистатина С плазмы крови [47]. Из таблиц 2 и 3 видно, что у пациентов 3-й группы прослеживается достоверное увеличение уровня ЦАД, толщины КИМ СА, цистатина С плазмы крови и снижение СКФ. В недавно опубликованных исследованиях установлено, что показатель цистатина С плазмы крови предсказывает увеличение сопротивления почечных артерий [47] и является биомаркером сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий [48,49,50,51]. Таким образом, при снижении СКФ, установленного на основе измерения содержания цистатина С плазмы крови, заметно увеличивается частота и выраженность сердечно-сосудистых факторов риска.
заключение
Определение содержания цистатина С плазмы крови с оценкой СКФ имеет приоритетное значение для ранней диагностики ренальной дисфункции и сердечно-сосудистых нарушений, обеспечивая стратификацию групп кардиоваскулярного риска и последующее проведение в них превентивных мер по снижению уровня суммарного сердечно-сосудистого риска.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Моисеев В.С., Мухин Н.А., Смирнов А.В. и соавт. Сердечно-
сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардио-нефропротекции. Российский кардиологический журнал. 2014;8:7-37. / Moiseev V.S., Mukhin N.A, Smirnov A.V. Cardiovascular risk and chronic kidney disease: cardio-nephroprotection strategies. Russian Journal of Cardiology. 2014;8:7-37. doi:10.15829/1560-4071-2014-8-7-37 [in Russian].
2. Di Lullo L, Gorini A., Russo D. et al. Left ventricular hypertrophy
in chronic kidney disease patients: from pathophysiology to treatment. Cardiorenal medicine. 2015; 5(4):254-266. doi:https://doi.org/10.1159/000435838.
3. Foley R.N., Parfrey P.S., Harnett J.D. et al. The prognostic importance of left ventricular geometry in uremic cardiomyopathy. J Am Soc Nephrol. 1995; 5:2024-2031. PMID:7579050.
4. Мухин НА, Глыбочко П.В., Свистунов АА. и соавт. Хроническая болезнь почек и фибрилляция предсердий как компоненты кардиоренального континуума. Терапевтический архив. 2016;6:4-8. doi:10.17116/terarkh20168864-8. /Mukhin N.A, Glybochko P.V, Svistunov A.A. et al.Chronic kidney disease and atrial fibrillation as components cardiorenal continuum. Therapeutic Archives. 2016;6:4-8. doi:10.17116/ terarkh20168864-8. [in Russian].
5. Чазова И. Е., Жернакова Ю. В., Ощепкова Е. В. и соавт. Распространенность факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции больных артериальной гипертонией. Кардиология. 2014;10:4-12. / Chazova I.E., Zhernakova Iu.V, Oshchepkova E.V. et al. Rasprostranennost' faktorov riska razvitiia serdechno-sosudistykh zabolevanii v rossiiskoi populiatsii bol'nykh arterial'noi gipertoniei. Kardiologiia. 2014; 10:4-12. [in Russian]
6. Шило В.Ю., Земченков А.Ю., Гуревич К.Я. и соавт. Россий-
ские национальные рекомендации по диагностике и лечению анемии при хронической болезни почек. Нефрология и диализ. 2016;18(1): 19-34. / Shilo V.Yu, Zemchenkov A.Yu, Gurevich K.Ya. et al. Russian national guidelines for the
diagnosis and treatment of anemia in chronic kidney disease. Nephrology and Dialysis. 2016;18(1):19-34. [in Russian]
7. Astor B.C., Muntner P., Levin A. et al. Association of kidney
function with anemia: the Third National Health and Nutrition Examination Survey (1988-1994). Arch. Intern. Med.2002; 162:1401-1408. PMID:12076240.
8. Бобкова И.Н., Щукина АА, Шестакова М.В. Оценка уровней нефрина и подоцина в моче у больных с сахарным диабетом. Нефрология. 2017;21(2):33-40. / Bobkova I.N, Shchukina A.A, Shestakova M.V. Assessment of nephrin and podocin levels in the urine of patients with diabetes mellitus. Nephrology. 2017;21(2):33-40. [in Russian]
9. Fuhrman D.Y., Schneider M.F., Dell KM. et al. Albuminuria, proteinuria, and renal disease progression in children with CKD. Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2017; 6:912-920. CJN. 11971116.
10. Tsimihodimos V, Mitrogianni Z, Elisaf M. Dyslipidemia associated with chronic kidney disease. The open cardiovascular medicine journal. 2011; 5:С41-48. doi:10.2174/187419240110 5010041.
11. Visconti L., Benvenga S., Lacquaniti A. et al. Lipid disorders in patients with renal failure: Role in cardiovascular events and progression of chronic kidney disease.Journal of Clinical & Translational Endocrinology. 2016;6:8-14. doi:10.1016/j. jcte.2016.08.002.
12. Муркамилов И.Т., Сабиров И.С., Фомин В.В. и др. Гиперу-рикемия при хроническом гломерулонефрите: клинико-функциональные особенности. Клиническая нефрология. 2018;1:31-37. / Murkamilov I.T., Sabirov I.S., Fomin V.V. et al. Hyperuricemia in chronic glomerulonephritis: clinical and functional features. Clinical nephrology. 2018;1:31-37. [in Russian]
13. Ramirez-Sandoval J.C., Madero M. Treatment of Hyperuricemia in Chronic Kidney Disease. Uric Acid in Chronic Kidney Disease. Karger Publishers. 2018;192:135-146. doi:https//doi. org/10.1159/000484288
14. Whitfield J. B. Genetic insights into cardiometabolic risk factors. The Clinical Biochemist Reviews. 2014; 35(1):15-36. PMID: 24659834
15. Мухин НА. Нефрология. Национальное руководство. Краткое издание. Москва. 2016. С. 608./Mukhin NA.Nephrology. Nationalleadership. QuickEdition. 2016; 608 p. [in Russian]
16. Kon V, Linton M.R.F., Fazio S. Atherosclerosis in chronic kidney disease: the role of macrophages.Nature Reviews Nephrology. 2011;7(1):45-54. doi: 10.1038/nrneph.2010.157
17. Аничков Н. Н. Об этиологии и патогенезе атеросклерозаАр-хив биол. наук. 1935;9:51-85. /Anichkov N.N. On the etiology and pathogenesis of atherosclerosis. Archives of Biol. sciences. 1935;9:51-85. [in Russian]
18. Bundy J.D., Chen J., Yang W. et al. Risk factors for progression of coronary artery calcification in patients with chronic kidney disease: The CRIC study. Atherosclerosis. 2018;271:53-60. doi: https://doi.org/10.1016ii.atherosclerosis.2018.02.009
19. Bozic M, Méndez-Barbero N, Gutiérrez-Muñoz C. et al. Combination of biomarkers of vascular calcification and sTWEAK to predict cardiovascular events in chronic kidney disease. Atherosclerosis. 2018;270:13-20. doi:10.1016/j. atherosclerosis.2018.01.011.
20. Sikri T, Chander R, Singh P. et al. Correlation of carotid intimal-medial thickness with estimated glomerular filtration rate and cardiovascular risk factors in patients of chronic kidney disease. Journal of evolution of medical and dental sciences-jemds. 2017;6(3):202-206. DOI: 10.14260/Jemds/2017/47.
21. Kokubo Y, Watanabe M, Higashiyama A. et al. Impact of Intima-Media Thickness Progression in the Common Carotid Arteries on the Risk of Incident Cardiovascular Disease in the Suita Study. J Am Heart Assoc. 2018;1;7(11). pii: e007720. doi: 10.1161/JAHA.117.007720.
22. Lorenz M.W., Gao L, Ziegelbauer K. et al. Predictive value for cardiovascular events of common carotid intima media thickness and its rate of change in individuals at high cardiovascular risk - Results from the PROG-IMT collaboration. PLoS One. 2018;12.13(4):e0191172. doi: 10.1371/journal.pone.0191172.
23. HoekF.J., Kemperman F.A, Krediet R.T. A comparison between cystatin C, plasma creatinine and the Cockcroft and Gault formula for the estimation of glomerular fi ltration rate. Nephrol Dial Transplant. 2003; 18(10):2024-2031.doi:10.1093/ndt/ gfg349.
24. Парфенов А.С. Ранняя диагностика сердечно-сосудистых заболеваний с использованием аппаратно-программного комплекса «Ангиоскан -01». Поликлиника.2012;2:1:70-74. [Parfenov AS. Early diagnosis of cardiovascular diseases using hardware-software complex "Angioscan -01". Poliklinika.2012;2:1:70-74. [in Russian]
25. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A. et al. The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension, The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2007;28(12):1462-1536. doi:https//doi.org/10.1093/eurheartj/ehm236
26. Методы статистической обработки медицинских данных: Методические рекомендации для ординаторов и аспирантов медицинских учебных заведений, научных работников / сост.: Кочетов А.Г., Лянг О.В., Масенко В.П., Жиров И.В., Наконечников С.Н, С.Н. Терещенко - М.: РКНПК, 2012. - 42 с. / Methods of statistical processing of medical data: Methodological recommendations for residents and graduate students of medical schools, researchers / comp.: Kochetov A.G., Lyang O.V., Masenko V.P., Zhirov I.V., Nakonechnikov S.N., S.N. Tereshchenko - M.: RKNPK, 2012. -42p. [in Russian]
27. Кувшинова О. А. Проблемы социального конструкта пожилого возраста. Вестник Томского государственного университета. Философия. Социология. Политология. 2012;1(17):24-30. / Kuvshinova O.A. Problems of social construct of the elderly. Bulletin of Tomsk State University. Philosophy. Sociology. Political science. 2012;1(17):24-30. [in Russian]
28. Bosevski M, Stojanovska L. Risk Factors for Carotid Artery Disease and Chronic Kidney Disease: Same or Unique? Therapeutic Apheresis and Dialysis. 2018. doi:https://doi. org/10.1111/1744-9987.12667
29. Figurek A, Spasovski G, PopovicUPejicic S. FGF23 Level and IntimaUMedia Thickness Are Elevated From Early Stages of Chronic Kidney Disease. Therapeutic Apheresis and Dialysis. 2018;22(1):40-48. doi:https://doi.org/10.1111/1744-9987.12592
30. Shah A.S., Dabelea D, Fino N.F. et al. Predictors of increased carotid intima media thickness in youth with type 1 diabetes: the SEARCH CVD study. Diabetes care.2015.C.dc151963. doi:https://doi.org/10.2337/dc15-1963
31. Liu B, Ni J., Shi M. et al. Carotid Intima-media Thickness and its Association with Conventional Risk Factors in Low-income Adults: A Population-based Cross-Sectional Study in China.
Scientific reports. 2017;7:41500. doi: 10.1038/srep41500.
32. Safar M.E., Levy B.I., Struijker-Boudier H. Current рerspectives on а/lerial stiffness and pulse pressure in hypertension and cardiovascular diseases. Curculation.2003;10(22):2864-2869. doi: https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000069826.36125.B4
33. Kieltyka L, Urbina E., Tang R. Framingham risk score to carotid intima-media thickness in both white and black young adult: the Bogalusa Heart Study. Aterosclerosis. 2003;170(1):125-130. doi:https://doi.org/10.1016/S0021-9150(03)00244-2
34. Laurent S, Cockroft J., Bortel L. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur. Heart J. 2006;27(1):2588-2605.doi:https:// doi.org/10.1093/eurheartj/ehl254
35. Башук В.В., Аносова E.B., Прощаев Н.И. и соавт. Комплекс интима-медиа как новый морфофункциональный объект оценки тяжести полиморбидности. Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. 2013;4(147). Выпуск 21/1.С.22-27. / Bashuk V.V., Anosova E.V., Prashchayeu K.I. et al. The intima-midia complex as new morphofunctional object for investigation of processes of polymorridity. Scientific bulletins. Series Medicine. Pharmacy. 2013. No. 4 (147). Issue 21/1. C.22-27. [in Russian]
36. Chambless L.E., Folsom A.R., Davis V. et al. Risk factors for progression of com- mon carotid atherosclerosis: the Atherosclerosis Risk in Communities Study, 1987-1998. Am J Epidemiol. 2002;155(1):38^7. PMID:11772783
37. Salonen R, Salonen J.T. Progression of carotid atherosclerosis and its determinants: a population-based ultrasonography study. Atherosclerosis. 1990;81(1):33-40. PMID:2407252
38. Муркамилов И.Т., Айтбаев К.А., Фомин В.В., Юсупов Ф.А. Субклиническое ремоделирование каротидных артерий при хроническом гломерулонефрите. Архивъ внутренней медицины. 2017;7(4):300-305. doi:https://doi.org/10.20514/2226-6704-2017-7-4-300-305/Murkamilov I.T., Aitbaev R.A., Fomin V.V., Yusupov F.A. Subclinical lesion of carotid arteries in chronic glomerulonephritis. The Russian Archives of Internal Medicine. 2017;7(4):300-305. doi:https//doi.org/10.20514/2226-6704-2017-7-4-300-305. [in Russian]
39. Муркамилов И.Т., Айтбаев КА, Сарыбаев А.Ш. и со-авт. Взаимосвязь ремоделирования сонных артерий и геометрии левого желудочка у больных с хроническим гломерулонефритом. Кардиология. 2018;58(4):45-52. doi:10.18087/cardio.2018.4.10108. / Murkamilov I.T., Aitbaev KA, Sarybaev A.Sh. et al. Relationship of Remodeling of carotid Arteries and Left Ventricular Geometry in Patients With Chronic Glomerulonephritis. Kardiologiia. 2018;58(4):45-52. doi:10.18087/cardio.2018.4.10108. [in Russian]
40. Safar M.E., Blacher J., Pannier B. et al. Central Pulse Pressure and Mortality in End-Stage Renal Disease Hypertension. 2002;39:735-738. PMID:11897754
41. Ohno Y, Kanno Y, Takenaka T. Central blood pressure and chronic kidney disease.World journal of nephrology. 2016;5(1):90-100. doi:10.5527/wjn.v5.i1.90
42. Rahman M, Hsu J.Y., Desai N. et al. Central Blood Pressure and Cardiovascular Outcomes in Chronic Kidney Disease.Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2018.С. CJN. 08620817. doi:10.2215/CJN.08620817
43. Townsend R.R. Arterial Stiffness in CKD: A Review. Am J Kidney Dis. 2018.pii: S0272-6386(18)30649-8. doi:10.1053/j. ajkd.2018.04.005.
44. Kong X, Ma X., Tang L. et al. Arterial stiffness evaluated by carotid-femoral pulse wave velocity increases the risk of chronic kidney disease in a Chinese population-based cohort.
Nephrology (Carlton). 2017;22(3):205-212. doi:10.1111/ nep.12750
43. Kuczera P., Kwiecien K, Adamczak M. et al. Different Relevance of Peripheral, Central or Nighttime Blood Pressure Measurements in the Prediction of Chronic Kidney Disease Progression in Patients with Mild or No-Proteinuria. Kidney and Blood Pressure Research. 2018;43(3):735-743.
44. Mastanvalli B, Kumar K.P., Madhav D.et al. Evaluation of arterial stiffness in nondiabetic chronic kidney disease patients.Saudi Journal of Kidney Diseases and Transpla ntation.2017;28(1):61-67. doi:http://www.sjkdt.org/text. asp?2017/28/1/61/198136
45. Krishnasamy R, Tan S.J., Hawley C.M. et al. Progression of arterial stiffness is associated with changes in bone mineral markers in advanced CKD.BMC nephrology.2017;18(1):281. doi:https://doi.org/10.1186/s12882-017-0705-4
46. Zhao R., Li Y, Dai W. Serum cystatin C and the risk of coronary heart disease in ethnic chinese patients with normal renal function.Laboratory medicine. 2016;47(1):13-19.doi:https:// doi.org/10.1093/labmed/lmv004
47. Ayu Ogawa-Akiyama et al. Serum cystatin C is an independent biomarker associated with the renal resistive index in patients with chronic kidney disease. PLOS ONE. 2018;13(3):Р. e0193695.
48. Маянская С.Д., Гребенкина ИА, Ощеп-кова О.Б., Ми-хопарова О.Ю. Толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии как ранний предиктор развития артери-альной гипертензии у пациентов с наследственной отягощенностью. Вестник современной клинической ме-дицины.2016;9:6:67-72. doi:10.20969/VSKM.2016.9(6).67-72 / Mayanskaya S.D., Grebenkina I.A., Oshchepkova O.B., Mihoparova O.J. Intima-media thickness of common carotid artery as an early predictor of arterial hypertension in patients with hereditary load. The Bulletin of Contemporary Clinical Medicine. 2016;9(6):67-72. doi:10.20969/VSKM.2016.9(6).67-72 [in Russian]
49. Wang F, Xiong R, Feng S. et al. Association of Circulating Levels of ADMA with Carotid Intima-Media Thickness in Patients with CKD: a Systematic Review and Meta-Analysis. Kidney and Blood Pressure Research. 2018;43(1):25-33.
50. Kobayashi T, Yokokawa H, Fujibayashi K. et al. Association between high cystatin C levels and carotid atherosclerosis. World journal of cardiology. 2017; 9(2):174-181.doi: 10.4330/ wjc.v9.i2.174
51. Chhajed N, Chandra B.S., Shetty M.S., & Shetty C. Correlation of carotid intimal-medial thickness with estimated glomerular filtration rate and cardiovascular risk factors in chronic kidney disease. Saudi Journal of Kidney Diseases and Transplantation. 2014; 25(3):572-576. doi:http://www.sjkdt.org/text. asp?2014/25/3/572/132186
Прозрачность исследования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.
Декларация о финансовых и других взаимоотношениях. Все
авторы принимали участие в разработке концепции, дизайна исследования и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за исследование.
Принята к печати: 02.11.2018
Murkamilov I.T.12, Aitbaev K.A.3, Murkamilova Zh.A.4, Fomin V.V.5, Raimzhanov Z.R.6, Redzhapova N.A.7, Yusupov F.A.7, Aidarov Z.A.1
clinical importance of markers of renal dysfunction in cardio-vascular risk stratification
1Kyrgyz State Medical Academy named after IK. Akhunbaev; 2Kyrgyz Russian Slavic University named after the First President of Russia B.N. Yeltsin;
3Scientific and research Institute of molecular biology and medicine;
4Center for Family Medicine №7; 5FSAEI HE First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov; 6FSBI « Main Military Clinical Hospital named after Acad. N.N. Burdenko» of the Ministry of Defense of the Russian Federation;
7Osh State University;
SUMMARY
Purpose of the study. To study the significance of cystatin C of blood plasma and its relationship with central arterial pressure and carotid intima-media thickness (CIMT) in the stratification of cardiovascular risk.
Materials and methods. A general clinical and laboratory examination of 206 patients aged 16 to 88 years was performed, of which men were 101 (49%), women - 105 (51%). The mean age of the examined subjects was 51.8±14.3 years. Lipid spectrum parameters [total cholesterol (TC), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), triglycerides (TG), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C)], cystatin C, plasma uric acid and fibrinogen were studied. Glomerular filtration rate (GFR) was calculated using the F.J. Hoek et al. (2003) formula. To assess the central blood pressure, all patients underwent a contour analysis of the pulse wave on the AngioScan-01 (AngioScan-Electronics, Russia) and ultrasound examination of carotid artery (CA) on Vivid Q (USA). The type of research was single-step cross-sectional. Depending on the content of cystatin C of the blood plasma, all the examined subjects were divided into three groups. Group 1 (n=62) consisted of patients with cystatin C concentration of up to 0.99 mg/l; group 2 (n=91) - from 1.0 mg/l to 1.5 mg/l; group 3 (n=53) - over 1.51 mg/l.
Results. Patients with excessive body weight, stable angina, type 2 diabetes, cerebrovascular diseases (CVD) and chronic glomerulonephritis (CGN) significantly prevailed in group 3, in
comparison with groups 1 and 2 (p<0.5). Mean levels of systolic and central blood pressure (BP) were significantly higher in patients from group 3 (p<0.05). In the same group, there was a significant decrease in HDL cholesterol level (p<0.05), an increase in TG concentration (p<0.05), and blood plasma uric acid (p<0.05), as well as CIMT. Statistically and clinically significant decrease in GFR and an increase in the level of cystatin C in blood plasma was noted both in groups 2 and 3 (p<0.05). Positive correlation between CIMT and the level of cystatin C of blood plasma (r=0.578, p<0.05) and negative correlation with the value of GFR (r=-0.556, p<0.05) were recorded among the patients of group 1. In group 2, strong correlation was observed between CIMT and the content of HDL cholesterol plasma (r=-0.343; p<0.05). A significant direct relationship between CIMT and systolic level (r=0.482, p<0.05) and central arterial pressure (r=0.479, p<0.05) was found in individuals from group 3.
Conclusion. Studying the content of cystatin C of blood plasma in conjunction with determination of GFR is a priority for early diagnosis of renal dysfunction and assessment of cardiovascular disorders, providing stratification of groups of cardiovascular risk and subsequent implementation of preventive measures to reduce the level of total cardiovascular risk.
Keywords: renal dysfunction, cystatin C, glomerular filtration rate, carotid intima-media thickness, central arterial pressure, cardiovascular diseases.
For citation: Муркамилов И.Т., Айтбаев К.А., Муркамилова Ж.А., Фомин В.В., Райимжанов З.Р., Реджапова Н.А., Юсупов Ф.А., Айдаров З.А. Клиническое значение маркеров почечной дисфункции в стратификации сердечно-сосудистого риска. Евразийский кардиологический журнал. 2018, Ноябрь 25;4: 64-71 [Trans. into Eng. ed.: Murkamilov I.T., Aitbaev K.A., Murkamilova Zh.A., Fomin V.V., Raimzhanov Z.R., Redzhapova N.A., Yusupov F.A., Aidarov Z.A. Clinical importance of markers of renal dysfunction in cardio-vascular risk stratification. Eurasian heart journal. 2018, November 25;4: 72-78 [in Russian]
Information about authors:
Aytbaev Kubanych Avenovich Head of the pathological physiology laboratory of the molecular biology and medicine research institute of the Ministry of Health of the Republic of Kyrgyzstan, member of the Kyrgyz Chronic Renal Disease Specialists Society's Management Board, professor, holder of habilitation degree in Medicine, tel. 8 (312) 66-23-18, 720040, the city of Bishkek, T. Moldo street, 3
Murkamilova Zhamila Abdilalimovna General physician, Family Medicine Center No.7, tel. 8 (312) 66-22-35, 720040, the city of Bishkek, T. Moldo street, 3
Fomin Viktor Viktorovich Research and Clinical Services Vice-rector, Head of the Chair of Intermediate Level Therapy No.1, Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), Associate Member of Russian Academy of Sciences, professor, holder of Habilitation degree in Medicine, tel. +7 (495) 609-14-00, ext. 2142, 119991, the city of Moscow, Bolshaya Pirogovskaya street, 2
Rayimzhanov Zafarbek Rakhimovich Extramural post-graduate student of I.K. Akhunbaev Kyrgyz State Medical Academy; neurologist, Federal State Institution "N.N. Burdenko Central Clinical Military Hospital" of the Ministry of Defense of the Russian Federation, tel. +7 (499) 263-53-00, +7 (499) 263-55-55, 105229, the city of Moscow, Gospitalnaya ploshchad street, 3
Redzhapova Nodira Abdulakhatovna Post-graduate student of the Medical Faculty, Osh State University , neurologist, tel. 8 (3222) 2-31-63, 8 (3222) 7-70-93, 714000, the city of Osh, Lenina street, 331
Yusupov Furkat Abdulakhatovich Head of Neurology, Mental Science and Medical Genetics department of the Osh State University Medical Faculty, member of the Kyrgyz Chronic Renal Disease Specialists Society's Management Board, professor, holder of Habilitation degree in Medicine, tel. 8 (3222) 2-31-63, 8 (3222) 7-70-93, 714000, the city of Osh, Lenina street, 331
Aydarov Ziyabidin Abdirayimovich Head of the Public Health and Health Care department of I.K. Akhunbaev Kyrgyz State Medical Academy, member of the Kyrgyz Chronic Renal Disease Specialists Society's Management Board, professor, holder of Habilitation degree in Medicine, tel. 8 (312) 54-58-81, 720020, the city of Bishkek, Akhunbaeva street, 92
Author responsible for communication with the editors: Ilkhom Torobekovich Murkamilov Chairman of the Kyrgyz Chronic Renal Disease Specialists Society's Management Board, Assistant of the Chair of Intermediate Level Therapy of I.K. Akhunbaev Kyrgyz State Medical Academy, holder of Doctorate degree in Medicine, nephrologist, [email protected]; tel. 8 (312) 62-09-91, 720020, the city of Bishkek, Akhunbaeva street, 92
INTRODUCTION
Many of clinical and epidemiological surveys and observational researches show [1,2,3] domination of the cardiovascular system pathology in the structure of disease and deaths of patients with chronic kidney disease (CKD). Apparently, this is caused by many of inherent and abnormal renal factors of cardiovascular diseases (CVD) of patients with CKD [4]. The role of arterial hypertension [5], anemia [6,7], proteinuria [8,9], hyper- and dyslipidemia [10,11], hyperuricemia [12,13] and other metabolic diseases in development of CVD of people having renal pathology is studied completely enough [14]. It is consistent to note that the study of the role of mentioned non-immune mechanisms in development of cardiovascular diseases has generally been done on the patients with CKD at the clinical symptomatic stage of disease. At the same time, importance of subclinical forms of renal diseases for the cardiovascular risk stratification for the therapeutic profile persons remains poorly studied. Moreover, CKD was staying in the background of such socially significant diseases, as diabetes mellitus (DM) type II, essential hypertension, coronary artery disease (CAD), etc. for many years [15]. Structural-functional transformations of vessels of patients with CKD are caused by two various pathological processes: atherosclerosis and arteriosclerosis [16]. Atherosclerosis is a disease of intima with generation of an atherosclerosis fibrous plaque and vessel occlusion [17]. In case of CKD, atherosclerotic diseases are characterized by high calcification
of the plaque and increase of the intimal medial thickness, especially at the late stage [18]. Atherosclerosis is a disease of the vessel wall medium layer accompanied by the collagen content increase, calcification, hyperplasia and hypertrophy of the vascular smooth muscle cells, which results in a corresponding arterial wall hypertrophy and increase of the vessel stiffness [17,19]. The data gathered by this time allow us to consider thickening of the carotid artery (CA) Intima-media complex as a cardiovascular risk factor with a much higher significance for patients with CKD [20,21,22]. Timely diagnostics of the subclinical renal malfunction and CA disease is one of the most important areas in the clinical medicine. Taking into account latent pandemic of CKD and steadily growing number of patients with CVD, we attempted to determine the renal malfunction association with high cardiovascular risk at the different stages.
Study Purpose. Study significance of the plasma cystatin C and the correlation thereof with the central arterial pressure and the carotid artery Intima-media complex for the cardiovascular risk stratification.
MATERIALS AND METHODS
To achieve the goals set we have carried out general and laboratory examination of 206 patients within the ranges of ages from 16 to 88 years, of which 101 (49%) are men and 105 (51%) are women. Average age of the examined persons is 51.8±14.3
Table 1. Nosology and clinical description of the patients under study
Nosological entity Group 1 (n=62) Group 2 (n=91) Group 3 (n=53)
Essential hypertension, n (%) 18 (29,0) 20 (21,9) 11 (20,7)
Excessive body weight, n (%) 8 (12,9) 5 (5,4) 7 (13,2)*
CAD. Stable angina, II-III FC, n (%) 2 (3,2) 21 (23,0) 11 (20,7)*
Comorbidity, n (%) - 19 (20,8) 12 (22,6)
Obesity, n (%) 12 (19,3) 15 (16,4) 9 (16,9)
Multimorbidity, n (%) 3 (4,8) 6 (6,5) 2 (3,7)
Diabetes mellitus type II, n (%) 1 (1,6) 1 (1,0) 8 (15,0)*
Chronic obstructive pulmonary disease, n (%) 1 (1,6) 2 (2,1) 1 (1,8)
Chronic glomerulonephritis, n (%) 5 (8,0) 7 (7,6) 13 (24,5)*
Cerebrovascular disease, n (%) 5 (8,0) 13 (14,2) 10 (18,8)*
Chronic pyelonephritis (primary/secondary), n (%) 7 (11,2) 6 (6,5) 7 (13,2)
Renal malfunction severity, KDIGO, 2002
Stage 1 of chronic kidney disease, n (%) 39 - -
Stage 2 of chronic kidney disease, n (%) 23 65 -
Stage 3 "A" of chronic kidney disease, n (%) - 26 14
Stage 3 "B" of chronic kidney disease, n (%) - - 15
Stage 4 of chronic kidney disease, n (%) - - 16
Stage 5 of chronic kidney disease, n (%) - - 8
Note: CAD - coronary artery disease; FC - functional class; KDIGO - Kidney Disease: Improving Global Outcomes; n - number of patients; * - p<0.05
Table 2. Clinical and laboratory values of the patients under study
Nosological entity Group 1 (n=62) Group 2 (n=91) Group 3 (n=53)
Age, years 45,5±12,7 54,6±13,1 54,3±15,9*
Gender, male/female 20/42 52/38 29/25
BMI, kg/m2 27,4±4,8 28,2±6,0 28,2±5,6
SAP, mm Hg 125±16 129±16 140±21*
DAP, mm Hg 79±10 83±10 82±9
CAP, mm Hg 123±16 127±17 138±22*
Heat rate, beats per minute 80±11 77±13 80±15
Average IMC, cm 0,07 (0,07-0,09) 0,95 (0,08-0,13) 0,10 (0,07-0,16)*
Uric acid, mmol/l 0,29 (0,24-0,37) 0,36 (0,31-0,40) 0,43 (0,35-0,56)
Cholesterol, mmol/l 4,66 (4,20-5,51) 4,87 (3,93-5,90) 4,67 (3,50-5,87)
HDL-C, mmol/l 1,19 (1,04-1,36) 1,14 (0,99-1,31) 1,0 (0,90-1,21)*
LDL-C, mmol/l 3,09 (2,71-4,05) 3,30 (2,65-4,12) 2,90 (1,78-3,85)
Triglycerides, mmol/l 1,22 (1,0-1,73) 1,30 (0,96-1,82) 1,54 (0,95-2,06)*
Fibrinogen, g/l 4,16 (3,32-4,87) 3,94 (3,40-4,52) 4,72 (3,76-6,64)
Cystatin C, mg/l 0,88 (0,79-0,94) 1,18 (1,08-1,26) 2,40 (1,71-3,42)*
eGFR, ml/min 86,2 (81,1-97,3) 63,7 (59,4-70,0)** 31,6 (19,1-44,3)*
Note: SAP - systolic arterial pressure; DAP - diastolic arterial pressure; CAP - central arterial pressure; BMI - body mass index; IMC - Intima-media complex; HDL-C- high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C- low-density lipoprotein cholesterol; eGFR - estimated glomerular filtration rate; n - number of patients; * - p<0.05 (between groups 1 and 3); ** - p<0.05 (between groups 2 and 3).
Table 3. Correlation analysis between the average thickness of the CA Intima-media complex and clinical and laboratory values of the patients under study
Note: CA - carotid artery; BP - arterial pressure; HDL - high-density lipoprotein; LDL - low-density lipoprotein; GFR -glomerular filtration rate; n - number of patients; * - p<0.05.
years. Nosology structure in the groups under study is given in Table 1. Clinical diagnosis include essential hypertension, diabetes mellitus type II, stable angina, cerebrovascular diseases, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), chronic glomerulonephritis (CGN) and chronic pyelonephritis (CP) are confirmed by medical evidencing documents. A criterion for being covered by the study was renal malfunction at any pre-dialysis stage of CKD of patients over 16 years old. The study did not cover persons under long-term hemodialysis and/or intensive corticosteroid therapy; patients with thyrotoxicosis; persons with oncological diseases and pregnant patients; persons under 16 years and over 90 years old, including ones with a fever of unknown origin. Along with collection of complaints and medical history data, we have done physical examination of patients by counting heart rate, measuring arterial pressure (AP) and determining the body mass index (DMI) in kg/m2. Blood plasm fats [total cholesterol (TC), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), triglycerides (TG), and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C)] were examined as well by using Respons 920 DiaSys Diagnostic System (Germany). Moreover, all patients additionally undergone laboratory investigation, which included determination of cystatin C concentration, plasma uric acid and blood fibrinogen. The glomerular filtration rate (GFR) was calculated by using the formula of F.J. Hoek et al. [23] on the basis of cystatin C, which content in the plasma was determined by immunoturbidimetry. To measure the central artery pressure, all patients have undergone the pulse-wave circuit analysis by using AngioScan-01 (by AngioScan Electronics, Russia) in accordance with the requirements for preparation of the patient under study and test procedures [24]. 24 hours before the investigation physical exercises, smoking, caffeine, alcohol and other excitants were excluded. Furthermore, all patients have undergone ultrasonic examination of CA (Vivid Q, USA) in B-mode with a linear sensor at the frequency of 5-8 MHz. The Intima-media complex thickness was measured three times on the rear (relative to the sensor surface) vessel wall 1.0-1.5 cm more proximal of common CA bifurcation.
Proximal and distal CA segments IMC was studied. We used the average IMC thickness in our work representing the simple average of the right and left common CA IMC. The values over 0.9 mm were considered as the IMC thickening. The structure narrowing the carotid artery clearance is described as the atherosclerosis plaque if its height is higher by 0.5 mm or by 50% than the thickness of adjacent artery segments IMC [25].
Study Design. This work represents the outcome of the one-time cross study of the general therapeutic profile patients having renal malfunction. All persons under study were divided in three groups depending on the cystatin C content in the plasma. The group 1 (n=62) included the patients with cystatin C concentration of up to 0.99 mg/l; the group 2 (n=91) - 1.0 mg/l to 1.5 mg/l; the group 3 (n=53) - over 1.51 mg/l.
Statistical Analysis. The results of the study were analyzed by using the Statistica 10.0 statistics software by StatSoft. Verification of the quantitative attributes distribution normality was performed on the basis of Kolmogorov-Smirnov criterion. The following was used for the series description: simple average (M) and standard deviation (SD) for the attributes with normal distribution and interquartile range (the 25th quartile; the 75th quartile) - for cases with non-parametrical distribution of the attribute [26]. When assessing the importance of differences of the average values we used Student's t-test for the attributes with normal distribution, and the Mann-Whitney test for comparison of two independent groups. The correlation analysis with normal series distribution was done by using Pearson's coefficient, and Spearman's coefficient for abnormal distribution. The differences of p<0.05 are statistically significant.
RESULTS OF THE STUDY
As noted earlier, all patients were divided in three groups after the study depending on the cystatin C content in the plasma. However, the number of patients with essential hypertension, obesity, COPD and primary renal pathology is similar within all three groups (see Table 1). According to the intra-group analysis, the number of patients with essential hypertension, obesity and excessive body weight in groups 1 and 2 is higher than one with other nosology diseases. We noted that the number of patients in the group 2 with CAD, cerebrovascular diseases and comorbidity was higher. Further analysis has shown more frequent DM type II, CGN and CP patients within the group 3 (Table 1).
The comparative inter-group analysis has shown, that the persons with excessive body weight, stable angina, diabetes mellitus type II, cerebrovascular diseases and CGN are reliably predominating in the group 3 relative to the groups 1 and 2 (p<0.5). According to the World Health Organization's age classification, the patients under our study correspond to the medium age zone [27]. As we see in Table 2, the average age of persons under study within the group 3 was reliably higher relative to the group 1 (p<0.05).
The gender analysis has shown that the number of men is reliably higher in the group 2 relative to the groups 1 and 3 (p<0.05), and the number of women is considerably higher in the group 1 than in the group 3 (p<0.05). Average BMI values within all groups were the same (Table 2). The group 3 patients have statistically significant increase of systolic and central arterial pressure in comparison with the groups 1 and 2 (p<0.05). In terms of diastolic arterial pressure and heart rate, the groups under study are equivalent (Table 2). It is important to note, that the IMC thickness median line of the group 1 representatives did not exceed 0.09 cm, while the groups 2 and 3 patients had reliable IMC thickness increase (p<0,05). It is interesting that the median line and interquartile range of TC,
Parameters Group 1 (n=62) Group 2 (n=91) Group 3 (n=53)
Average CA Intima-media complex thickness, cm
Systolic BP, mm Hg 0,302 0,046 0,482*
Diastolic BP, mm Hg 0,175 0,029 0,149
Central arterial pressure, mm Hg 0,345 0,109 0,479*
HDL-C, mmol/l -0,301 -0,343* 0,092
LDL-C, mmol/l 0,225 0,033 0,234
Triglycerides, mmol/l 0,113 0,293 0,149
Cystatin C, mg/l 0,578* 0,259 0,211
Estimated GFR, ml/min -0,556* -0,277 0,194
LDL-Cand blood fibrinogen concentrations within the groups under study were not differed considerably (Table 2). Instead, a reliable HDL-Cdecrease (p<0.05) and TC concentration increase was observed in the plasma of the group 3 (p<0.05).
According to the division criteria, the number of patients with original decrease of GFR was predominating in the group 1. At the same time moderate GFR decrease, initial renal disease developments and express retardation of the glomerular filtration rate were specific for the patients of the groups 2 and 3, respectively (Table 2). Moreover, in the latter two groups reliable increase of uric acid content in the plasma also took place (p<0.05). To be fair, one should note, that statistically and clinically significant GFR decrease was observed both within the group 2 and the group 3 (p<0.05).
The correlation analysis has discovered significant positive correlations between the IMC thickness and plasma cystatin C (within the group 1: r=0.578; p<0.05) - on the one hand, and inverse correlation with GFR (within the group 1: r=-0.556; p<0.05) - on the other hand. It was interesting to note that there were no significant intercorrelations between the IMC value and hemodynamics parameters and fats, incl. within the patients of the group 1 (Table 3). The negative correlation within the group 2 was recorded between the IMC thickness and the HDL-Cvalue (r=-0.343; p<0.05). Statistically significant positive intercorrelation of IMC with the value of systolic arterial pressure (r=0.482; p<0.05) and central arterial pressure (r=0.479; p<0.05) within the patients of the group 3 (Table 3).
DISCUSSION
Today, many evidences of very significant role of express renal malfunction for determination of the cardiovascular risk within the general population have been collected [1,15]. However, the number of works devoted to potential pathogenesis mechanisms of the renal malfunction role in its initial subclinical stages is too low. From the clinical point of view, the study of CA IMC thickness enables reliable assessment of the risk of atherosclerosis and its development rate, and furthermore, describes potential mechanisms of cardiovascular diseases progress, including renal malfunction [28,29]. According to the data from many studies, the CA IMC thickening is associated with increase of the number of cardiovascular events [30,31]. This value, which is considered to be the independent risk factor of cerebrovascular diseases (transient ischemic attacks, cerebral strokes) and myocardial infarction [32], seems to be the predictor of coronary artery atherosclerosis and the factor diminishing the coronary perfused reserve [33]. It was proven that even the 0.1-mm difference in the IMC thickness is associated with increase of the MI risk by up to 15%, and cerebral strokes development risk - up to 18% [34]. According to the outcome of our study, in case of CA IMC thickening (group 3) we note significant increase of a portion of patients with cerebrovascular diseases and stable CAD forms (Table 1, 2). A set of the works has shown that morphofunctional transformations of carotid artery could be the reason for severity of multimorbid diseases [35]. This fact was evidenced also in our study, i.e. the number of patients with comorbidity was higher within the groups 2 and 3, where reliable CA IMC thickening was recorded (Tables 1, 2). It is supposed that revelation of IMC echostructure diseases at the pre-clinical stage of atherosclerosis, when the value of IMC has not exceed 0.9 mm yet, seems to be an important attribute of the developing atherosclerosis [35]. As it was noted earlier, our patients within the group 3 (Table 2) have developments in the plasma fats (TC concentration increase and
HDL-Cdecrease) that was associated with the CA IMC thickening. It is important to note that we have succeeded in demonstration of a significant intercorrelation between the CA IMC thickening and HDL-Cdecrease in the plasma (Table 3). Our data comply with the outcome of ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities Study), where IMC thickening progress predictors, among other factors, are HDL-C content in the plasma [36]. However, we should also note, that in earlier prospective studies no correlation between the HDL-Cand arterial hypertension, BP and CA structural developments progress was found [37]. Despite the intergroup differences between hemodynamics values (Table 2), no close correlation between arterial pressure and CA IMC (except for the group 3) was found (Table 3). Such a fact is explained by low number of patients within each group under study, where average BP values of examined patients were virtually within the target range, as well as by low severity of renal malfunction. Whereas, in case of considerable decrease of GFR (group 3) the intercorrelation between the hemodynamics parameters and CA IMC thickness becomes more evident (Table 3). This is apparently caused by great retardation of GFR, because it is known, that in case of GFR decrease, the renal factors of cardiovascular risk become very significant. The association of the CA IMC thickness increase with gFr retardation as observed for patients with CKD is shown in our recent studies [38,39]. One more important aspect hereof is also the correlation of the central arterial pressure (CAP) with renal malfunction and CA IMC thickening. Increase of the CAP value gives pressure to the left ventricle and is the evidence of latent myocardial malfunction [40,41,42]. In turn, CAP increase results in the increased myocardial need for the oxygen, as well as contributes to the arterial stiffness development [43,44]. Therefore, elasticity of the left ventricle myocard and the renal blood flow auto-regulation are getting deteriorated [45, 46]. Eventually, this could result in heart insufficiency, which, overlapping the CKD, represents an additional factor contributing the GFR decrease and the plasma cystatin C growth [47]. As it can be seen from Tables 2 and 3, the group 3 patients have reliably tracked CAP increase, CA IMC thickening, plasma cystatin C growth and GFR decrease. The recently published studies have determined that the plasma cystatin C is a predictor of the renal artery resistance increase [47] and a biomarker of cardiovascular and cerebrovascular events [48,49,50,51]. Therefore, lower GFR determined by measurement of the plasma cystatin C, considerably increases the frequency and activity of cardiovascular risk factors.
CONCLUSION
Determination of the plasma cystatin C, with assessment of GFR shall have a priority for the early diagnostics of renal malfunction and cardiovascular diseases, providing the stratification of the cardiovascular risk groups and subsequent preventive measures taking in order to decrease total cardiovascular risk.
BIBLIOGRAPHY
1. Moiseev V.S., Mukhin NA, Smirnov A.V. Cardiovascular risk and
chronic kidney disease: cardio-nephroprotection strategies. Russian Journal of Cardiology. 2014;8:7-37. doi:10.15829/1560-4071-2014-8-7-37 [in Russian].
2. Di Lullo L., Gorini A, Russo D. et al. Left ventricular hypertrophy
in chronic kidney disease patients: from pathophysiology to treatment. Cardiorenal medicine. 2015; 5(4):254-266. doi:https://doi.org/10.1159/000435838.
3. Foley R.N, Parfrey P.S., Harnett J.D. et al. The prognostic
importance of left ventricular geometry in uremic cardiomyopathy. J Am Soc Nephrol. 1995; 5:2024-2031. PMID:7579050.
4. Mukhin NA, Glybochko P.V, Svistunov A.A. et al.Chronic kidney disease and atrial fibrillation as components cardiorenal continuum. Therapeutic Archives. 2016;6:4-8. doi:10.17116/ terarkh20168864-8. [in Russian].
5. Chazova I.E., Zhernakova Iu.V., Oshchepkova E.V. et al. Rasprostranennost' faktorov riska razvitiia serdechno-sosudistykh zabolevanii v rossiiskoi populiatsii bol'nykh arterial'noi gipertoniei. Kardiologiia. 2014; 10:4-12. [in Russian]
6. Shilo V.Yu, Zemchenkov A.Yu, Gurevich K.Ya. et al. Russian national guidelines for the diagnosis and treatment of anemia in chronic kidney disease. Nephrology and Dialysis. 2016;18(1):19-34. [in Russian]
7. Astor B.C., Muntner P., Levin A. et al. Association of kidney
function with anemia: the Third National Health and Nutrition Examination Survey (1988-1994). Arch. Intern. Med.2002; 162:1401-1408. PMID:12076240.
8. Bobkova I.N., Shchukina AA, Shestakova M.V. Assessment of nephrin and podocin levels in the urine of patients with diabetes mellitus. Nephrology. 2017;21(2):33-40. [in Russian]
9. Fuhrman D.Y., Schneider M.F., Dell K.M. et al. Albuminuria, proteinuria, and renal disease progression in children with CKD. Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2017; 6:912-920. CJN. 11971116.
10. Tsimihodimos V., Mitrogianni Z, Elisaf M. Dyslipidemia associated with chronic kidney disease. The open cardiovascular medicine journal. 2011; 5:C.41-48. doi:10.2174/187419240110 5010041.
11. Visconti L., Benvenga S., Lacquaniti A. et al. Lipid disorders in patients with renal failure: Role in cardiovascular events and progression of chronic kidney disease.Journal of Clinical & Translational Endocrinology. 2016;6:8-14. doi:10.1016/j. jcte.2016.08.002.
12. Murkamilov I.T., Sabirov I.S., Fomin V.V. et al. Hyperuricemia in chronic glomerulonephritis: clinical and functional features. Clinical nephrology. 2018;1:31-37. [in Russian]
13. Ramirez-Sandoval J.C., Madero M. Treatment of Hyperuricemia in Chronic Kidney Disease. Uric Acid in Chronic Kidney Disease. Karger Publishers. 2018;192:135-146. doi:https//doi. org/10.1159/000484288
14. Whitfield J. B. Genetic insights into cardiometabolic risk factors. The Clinical Biochemist Reviews. 2014; 35(1):15-36. PMID: 24659834
15. Mukhin N.A.Nephrology.Nationalleadership. QuickEdition. 2016; 608 p. [in Russian]
16. Kon V, Linton M.R.F., Fazio S. Atherosclerosis in chronic kidney disease: the role of macrophages.Nature Reviews Nephrology. 2011;7(1):45-54. doi: 10.1038/nrneph.2010.157
17. Anichkov N.N. On the etiology and pathogenesis of atherosclerosis. Archives of Biol. sciences. 1935;9:51-85. [in Russian]
18. Bundy J.D., Chen J., Yang W. et al. Risk factors for progression of coronary artery calcification in patients with chronic kidney disease: The CRIC study. Atherosclerosis. 2018;271:53-60. doi: https://doi.org/10.1016ii.atherosclerosis.2018.02.009
19. Bozic M, Méndez-Barbero N, Gutiérrez-Muñoz C. et al. Combination of biomarkers of vascular calcification and sTWEAK to predict cardiovascular events in chronic kidney disease. Atherosclerosis. 2018;270:13-20. doi:10.1016/j. atherosclerosis.2018.01.011.
20. Sikri T, Chander R, Singh P. et al. Correlation of carotid intimal-
medial thickness with estimated glomerular filtration rate and cardiovascular risk factors in patients of chronic kidney disease. Journal of evolution of medical and dental sciences-jemds. 2017;6(3):202-206. DOI: 10.14260/Jemds/2017/47.
21. Kokubo Y, Watanabe M, Higashiyama A. et al. Impact of Intima-Media Thickness Progression in the Common Carotid Arteries on the Risk of Incident Cardiovascular Disease in the Suita Study. J Am Heart Assoc. 2018;1;7(11). pii: e007720. doi: 10.1161/JAHA.117.007720.
22. Lorenz M.W., Gao L., Ziegelbauer K. et al. Predictive value for cardiovascular events of common carotid intima media thickness and its rate of change in individuals at high cardiovascular risk - Results from the PROG-IMT collaboration. PLoS One. 2018;12.13(4):e0191172. doi: 10.1371/journal.pone.0191172.
23. Hoek F.J., Kemperman FA, Krediet R.T. A comparison between cystatin C, plasma creatinine and the Cockcroft and Gault formula for the estimation of glomerular fi ltration rate. Nephrol Dial Transplant. 2003; 18(10):2024-2031.doi:10.1093/ndt/ gfg349.
24. Parfenov AS. Early diagnosis of cardiovascular diseases using hardware-software complex "Angioscan -01". Poliklinika.2012;2:1:70-74. [in Russian]
25. Mancia G, De Backer G., Dominiczak A. et al. The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension, The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2007;28(12):1462-1536. doi:https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehm236
26. Methods of statistical processing of medical data: Methodological recommendations for residents and graduate students of medical schools, researchers / comp.: Kochetov A.G., Lyang O.V, Masenko VP, Zhirov IV, Nakonechnikov S.N., S.N. Tereshchenko - M.: RKNPK, 2012. - 42 p. [in Russian]
27. Kuvshinova OA. Problems of social construct of the elderly. Bulletin of Tomsk State University. Philosophy. Sociology. Political science. 2012;1(17):24-30. [in Russian]
28. Bosevski M, Stojanovska L. Risk Factors for Carotid Artery Disease and Chronic Kidney Disease: Same or Unique?. Therapeutic Apheresis and Dialysis. 2018. doi:https://doi. org/10.1111/1744-9987.12667
29. Figurek A, Spasovski G, PopovicUPejicic S. FGF23 Level and IntimaUMedia Thickness Are Elevated From Early Stages of Chronic Kidney Disease. Therapeutic Apheresis and Dialysis. 2018;22(1):40-48. doi:https://doi.org/10.1111/1744-9987.12592
30. Shah A.S., Dabelea D., Fino N.F. et al. Predictors of increased carotid intima media thickness in youth with type 1 diabetes: the SEARCH CVD study. Diabetes care.2015.C.dc151963. doi:https://doi.org/10.2337/dc15-1963
31. Liu B, Ni J., Shi M. et al. Carotid Intima-media Thickness and its Association with Conventional Risk Factors in Low-income Adults: A Population-based Cross-Sectional Study in China. Scientific reports. 2017;7:41500. doi: 10.1038/srep41500.
32. Safar M.E., Levy B.I., Struijker-Boudier H. Current perspectives on arterial stiffness and pulse pressure in hypertension and cardiovascular diseases. Curculation.2003;10(22):2864-2869. doi: https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000069826.36125.B4
33. Kieltyka L., Urbina E, Tang R. Framingham risk score to carotid intima-media thickness in both white and black young adult: the Bogalusa Heart Study. Aterosclerosis. 2003;170(1):125-130.
doi:https://doi.org/10.1016/S0021-9150(03)00244-2
34. Laurent S, Cockroft J., Bortel L. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur. Heart J. 2006;27(1):2588-2605.doi:https:// doi.org/10.1093/eurheartj/ehl254
35. Bashuk V.V., Anosova E.V., Prashchayeu K.I. et al. The intimamidia complex as new morphofunctional object for investigation of processes of polymorridity. Scientific bulletins. Series Medicine. Pharmacy. 2013. No. 4 (147). Issue 21/1. C.22-27. [in Russian]
36. Chambless L.E., Folsom A.R., Davis V. et al. Risk factors for progression of com- mon carotid atherosclerosis: the Atherosclerosis Risk in Communities Study, 1987-1998. Am J Epidemiol. 2002;155(1):38-47. PMID:11772783
37. Salonen R, Salonen J.T. Progression of carotid atherosclerosis and its determinants: a population-based ultrasonography study. Atherosclerosis. 1990;81(1):33-40. PMID:2407252
38. Murkamilov I.T., Aitbaev R.A., Fomin V.V, Yusupov F.A. Subclinical lesion of carotid arteries in chronic glomerulonephritis. The Russian Archives of Internal Medicine. 2017;7(4):300-305. doi:https://doi.org/10.20514/2226-6704-2017-7-4-300-305. [in Russian]
39. Murkamilov I.T., Aitbaev K.A, Sarybaev A.Sh. et al. Relationship of Remodeling of carotid Arteries and Left Ventricular Geometry in Patients With Chronic Glomerulonephritis. Kardiologiia. 2018;58(4):45-52. doi:10.18087/cardio.2018.4.10108. [in Russian]
40. Safar M.E., Blacher J., Pannier B. et al. Central Pulse Pressure and Mortality in End-Stage Renal Disease Hypertension. 2002;39:735-738. PMID:11897754
41. Ohno Y, Kanno Y, Takenaka T. Central arterial pressure and chronic kidney disease.World journal of nephrology. 2016;5(1):90-100. doi:10.5527/wjn.v5.i1.90
42. Rahman M, Hsu J.Y., Desai N. et al. Central Arterial pressure and Cardiovascular Outcomes in Chronic Kidney Disease. Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2018.C. CJN. 08620817. doi:10.2215/CJN.08620817
43. Townsend R.R. Arterial Stiffness in CKD: A Review. Am J Kidney Dis. 2018.pii: S0272-6386(18)30649-8. doi:10.1053/j. ajkd.2018.04.005.
44. Kong X, Ma X., Tang L. et al. Arterial stiffness evaluated by carotid-femoral pulse wave velocity increases the risk of chronic kidney disease in a Chinese population-based cohort. Nephrology (Carlton). 2017;22(3):205-212. doi:10.1111/ nep.12750
43. Kuczera P., Kwiecien K, Adamczak M. et al. Different Relevance of Peripheral, Central or Nighttime Arterial pressure Measurements in the Prediction of Chronic Kidney Disease Progression in Patients with Mild or No-Proteinuria. Kidney and Arterial pressure Research. 2018;43(3):735-743.
44. Mastanvalli B, Kumar K.P., Madhav D.et al. Evaluation of arterial stiffness in nondiabetic chronic kidney disease patients.Saudi Journal of Kidney Diseases and Transpla ntation.2017;28(1):61-67. doi:http://www.sjkdt.org/text. asp?2017/28/1/61/198136
45. Krishnasamy R, Tan S.J., Hawley C.M. et al. Progression of arterial stiffness is associated with changes in bone mineral markers in advanced CKD.BMC nephrology.2017;18(1):281. doi:https://doi.org/10.1186/s12882-017-0705-4
46. Zhao R, Li Y, Dai W. Serum cystatin C and the risk of coronary heart disease in ethnic chinese patients with normal renal function.Laboratory medicine. 2016;47(1):13-19.doi:https:// doi.org/10.1093/labmed/lmv004
I 78 I-
47. Ayu Ogawa-Akiyama et al. Serum cystatin C is an independent biomarker associated with the renal resistive index in patients with chronic kidney disease. PLOS ONE. 2018;13(3):P. e0193695.
48. Mayanskaya S.D., Grebenkina I.A., Oshchepkova O.B., Mihoparova O.J. Intima-media thickness of common carotid artery as an early predictor of arterial hypertension in patients with hereditary load. The Bulletin of Contemporary Clinical Medicine. 2016;9(6):67-72. doi:10.20969/VSKM.2016.9(6).67-72 [in Russian]
49. Wang F., Xiong R., Feng S. et al. Association of Circulating Levels of ADMA with Carotid Intima-Media Thickness in Patients with CKD: a Systematic Review and Meta-Analysis. Kidney and Arterial pressure Research. 2018;43(1):25-33.
50. Kobayashi T, Yokokawa H, Fujibayashi K. et al. Association between high cystatin C levels and carotid atherosclerosis. World journal of cardiology. 2017; 9(2):174-181.doi: 10.4330/ wjc.v9.i2.174
51. Chhajed N, Chandra B.S., Shetty M.S., & Shetty C. Correlation of carotid intimal-medial thickness with estimated glomerular filtration rate and cardiovascular risk factors in chronic kidney disease. Saudi Journal of Kidney Diseases and Transplantation. 2014; 25(3):572-576. doi:http://www.sjkdt.org/text. asp?2014/25/3/572/132186
Study Transparency. The study had no sponsorship. The authors assume full responsibility for presenting the final work for publication .
Declaration on financial and other interrelations. All authors took part in the development of concept, design of the study and writing the paper. Final version of the work was approved by all authors. The authors were not subjected to a remuneration for the study.
Accepted for printing: November 02, 2018
