CC BY
34
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ГИПЕР-И ГИПОХОЛЕСТЕРИНЕМИИ У ПОЖИЛЫХ И БЕЗОПАСНОСТЬ СТАТИНОВ
Д. В. Преображенский, С. А. Патарая, Т. А. Батыралиев, И. В. Першуков
Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова;
Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ,
Москва
Приводится обзор результатов эпидемиологических исследований связи уровня холестерина с показателями состояния здоровья. Показано, что в отличие от лиц среднего возраста у пожилых людей (в особенности у женщин) высокие уровни общего холестерина не всегда вредны, а низкие уровни — не всегда полезны. По данным рандомизированных контролируемых исследований, у пожилых людей терапия статинами может предотвращать развитие инфаркта миокарда (у мужчин, но не у женщин!), однако не приводит к улучшению выживаемости, поскольку увеличивает смертность от рака и других несердечно-сосудистых причин.
Ключевые слова: холестерин, смертность, статины, ишемиче-ская болезнь сердца (ИБС).
Общепринятые представления о том, что ги-перхолестеринемия и особенно повышенные концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) являются одним из основных факторов риска преждевременного развития ишемической болезни сердца (ИБС), основываются на результатах многочисленных популяционных исследований, в частности, Фре-мингемского исследования, которое проводится в США с 1948 г. В этом исследовании показано, что у мужчин среднего возраста вероятность развития инфаркта миокарда и ИБС вообще находится в прямой зависимости от сывороточных концентраций общего холестерина в диапазоне от 185 до 335 мг/дл [13, 27]. Такие же данные были получены в нескольких других популяционных исследованиях [2, 15, 16, 18]. Доказательства зависимости развития ИБС от уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП у женщин среднего возраста менее убедительны, а для пожи-
лых людей вообще отсутствуют [3, 6, 11, 15, 22, 25, 27].
Рассмотрим данные о взаимосвязи сывороточных (плазменных) концентраций общего холестерина и вероятности развития ИБС у мужчин и женщин среднего и пожилого возраста, полученные в наиболее крупных или длительных эпидемиологических исследованиях.
Самым крупным проспективным эпидемиологическим исследованием по изучению факторов риска ИБС было 6-летнее исследование MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial), в котором приняли участие 356 222 мужчины в возрасте от 35 до 57 лет без инфаркта миокарда в анамнезе [16]. При анализе полученных в этом исследовании данных обнаружено, что по сравнению с 20-м персентилем для сывороточного холестерина (<180 мг/дл, или 4,68 ммоль/л) смертность от ИБС прогрессивно увеличивается с повышением сывороточной концентрации общего холестерина, причем у 15 % мужчин с холес-
Таблица 1
Связь смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) и общей смертности с исходными концентрациями холестерина у мужчин и женщин 40—64 лет за 22 года наблюдения
Сывороточный холестерин, мг/дл [ммоль/л] Число наблюдений Смертность от ИБС Общая смертность
смертность* ор** смертность* ор**
Мужчины
<200 [5,20] 3877 44,1 1,00 152,0 1,00
200—239 [5,20—6,19] 4361 57,0 1,26 (1,09— 1,45) 159,1 1,03 (0,95— 1,11)
1240 [6,20] 2265 76,0 1,61 (1,37— 1,88) 180,2 1,14 (1,04— 1,25)
Женщины
<200 [5,20] 2652 20,5 1,00 87,7 1,00
200—239 [5,20—6,19] 3459 17,5 0,84 (0,64— 1,10) 79,2 0,88 (0,78— 1,00)
1240 [6,20] 2575 29,5 1,34 (1,04— 1,74) 95,9 1,03 (0,90— 1,17)
* На 10 000 человек в год.
** Относительный риск (95 % доверительный интервал).
терином выше 253 мг/дл (или 6,54 ммоль/л) относительный риск смертности от ИБС составлял 3,8.
В отличие от смертности от ИБС зависимость общей смертности от сывороточных концентраций холестерина носила U- или J-образный характер. Наименьшей она была у мужчин с сывороточными уровнями общего холестерина от 170 до 190 ммоль/л. Общая смертность за 6 лет наблюдения увеличивалась как при повышении, так и при снижении сывороточных уровней выше или ниже этих значений соответственно. Избыток общей смертности у мужчин с холестерином меньше 170 ммоль/л был связан главным образом со смертностью от рака.
В Мюнстеровском проспективном исследовании PROCAM (PROspective CArdiovascular Münster study) около 20 тыс. мужчин и женщин в возрасте от 16 до 65 лет наблюдались в течение 6 лет [2]. У мужчин в возрасте 40—65 лет без ИБС при первичном обследовании частота возникновения ИБС за 6 лет анализировалась в четырех подгруппах, выделенных в зависимости от исходных концентраций общего холестерина: <200, 200—249, 250—300 и >300 мг/дл. Частота ИБС в подгруппе мужчин с исходным холестерином меньше 200 мг/дл составила 17 случаев на 1000 человек в год. С повышением холестерина частота ИБС в каждой последующей подгруппе примерно удваивалась и составляла 36 случаев на 1000 человек в год в подгруппе мужчин с исходным холестерином 200—249 мг/дл, 68 случаев в подгруппе с холестерином 250—300 мг/дл и 159 случаев в подгруппе с хо-
лестерином больше 300 мг/дл. У женщин частота ИБС была низкой, и ее связь с исходными уровнями холестерина не анализировалась.
В Чикагском исследовании по диагностике заболеваний сердца (Chicago Heart Association Détection Project) наблюдались около 40 тыс. мужчин и женщин в возрасте от 18 лет и старше, причем 10 505 мужчин и 8686 женщин в возрасте от 40 до 64 лет наблюдались в течение 22 лет [15]. Анализ полученных данных показал, что у мужчин среднего возраста смертность от ИБС закономерно увеличивается в зависимости от исходных концентраций общего холестерина (табл. 1).
У женщин среднего возраста смертность от ИБС достоверно повышается только в подгруппе с исходным холестерином не менее 240 мг/дл (6,20 ммоль/л), следовательно, у них зависимость преждевременного развития ИБС от уровня общего холестерина не столь тесная, как у мужчин.
Иной была ситуация с общей смертностью. Общая смертность у мужчин достоверно повышается только в подгруппе с исходным холестерином не менее 240 мг/дл (6,20 ммоль/л), а у женщин вообще не зависит от исходных концентраций холестерина (см. табл. 1).
Отсюда следует, что при назначение гипо-холестеринемических препаратов можно ожидать улучшения выживаемости у мужчин с исходным холестерином не менее 240 мг/дл (6,20 ммоль/л). Менее полезной может быть гипохолестеринемическая терапия у мужчин с исходным холестерином от 200 мг/дл
(5,20 ммоль/л) до 240 мг/дл (6,20 ммоль/л). С другой стороны, можно предположить, что гипохолестеринемическая терапия приведет к снижению смертности от ИБС у женщин с исходным холестерином не менее 240 мг/дл (6,20 ммоль/л), однако вряд ли она окажется полезной у женщин с исходным холестерином от 200 мг/дл (5,20 ммоль/л) до 240 мг/дл (6,20 ммоль/л).
При анализе материалов исследования Lipid Research Clinics Program Prevalence Study обнаружено, что у мужчин в возрасте 40—69 лет 10-летняя смертность от ИБС зависит от исходных концентраций общего холестерина лишь в подгруппе больных с сердечно-сосудистым заболеванием при включении в исследование, которые составляли всего 17 % от обследованных лиц [18]. У мужчин с холестерином менее 200 мг/дл (5,20 ммоль/л) 10-летняя смертность составляла 1,64 случая на 1000 человек в год, от 200 мг/дл (5,20 ммоль/л) до 240 мг/дл (6,20 ммоль/л) — 9,09 случаев и не менее 240 мг/дл (6,20 ммоль/л) — 17,08 случая. У мужчин с сердечно-сосудистым заболеванием смертность от ИБС достоверно повышалась только в подгруппе с исходным холестерином не менее 240 мг/дл (6,20 ммоль/л) (табл. 2).
Иное дело мужчины без сердечно-сосудистых заболеваний при включении в исследование. Среди них 10-летняя смертность составляла при холестерине менее 200 мг/дл (5,20 ммоль/л) 0,65 случая на 1000 человек в год, от 200 до 240 мг/дл (5,20—6,20 ммоль/л) — 0,55 случая и не менее 240 мг/дл (6,20 ммоль/л) — 2,74 случая. У мужчин без сердечно-сосудисто-
Таблица 2
Относительный риск смертности от ишемической болезни сердца у мужчин 40—69 лет за 10 лет наблюдения в зависимости от исходных концентраций холестерина*
*В скобках — 95 % доверительный интервал.
го заболевания смертность от ИБС была ниже при исходном холестерине от 200 до 240 мг/дл (5,20—6,20 ммоль/л), чем при уровне его меньше 200 мг/дл (5,20 ммоль/л), и достоверно повышалась только в подгруппе с исходным холестерином не менее 240 мг/дл (6,20 ммоль/л) (см. табл. 2).
Связь общей смертности с исходными концентрациями общего холестерина не изучалась. Однако сообщается, что у мужчин с сердечно-сосудистым заболеванием общая смертность была почти в 3 раза выше, чем у мужчин без такого заболевания. Более того, у первых на долю ИБС приходилось 47 % всех причин смерти, а у вторых — всего 17 %. Среди больных, перенесших инфаркт миокарда, общая смертность было почти в 5 раз выше, чем у мужчин без сердечно-сосудистого заболевания, причем причиной 82 % всех случаев смерти служила ИБС. Эти данные имеют важное значение для определения категории больных, у которых благоприятное влияние статинов, которые предупреждают возникновение (или прогрессирование) ИБС, будет наибольшим и наименьшим. Ведь совершенно очевидно, что применение статинов будет особенно полезным у больных, перенесших инфаркт миокарда, которые умирают преимущественно от ИБС. С другой стороны, вряд ли ста-тины смогут заметно улучшить выживаемость больных с гиперхолестеринемией без клинических проявлений сердечно-сосудистого заболевания, которые много реже умирают от ИБС.
Таким образом, нет оснований полагать, что гипохолестеринемическая терапия будет полезной у мужчин 40—69 лет без сердечно-сосудистого заболевания с исходным холестерином менее 240 мг/дл (6,20 ммоль/л).
Другая категория мужчин, у которых смертность от ИБС и общая смертность не зависят от сывороточных концентраций общего холестерина, — это мужчины пожилого и старческого возраста. Так, по данным Фремингемского исследования, у мужчин связь ИБС с уровнями общего холестерина была тесной лишь в возрастной группе 35—64 лет и сомнительной в возрастной группе 65—94 лет [27]. Другие исследователи также пришли к заключению, что связь между сывороточными (плазменными) уровнями холестерина и риском развития ИБС с возрастом ослабевает и у людей старше 70 лет, возможно, отсутствует [3, 6, 22].
Сывороточный холестерин, мг/дл [ммоль/л] Мужчины с сердечно-сосудистым заболеванием при включении в исследование (n = 4498) Мужчины без сердечно-сосудистого заболевания при включении в исследование (n = 19 794)
<200 [5,20] 1,00 1,00 200—239 3,36 (0,99—11,39) 0,78 (0,17—3,63) [5,20—6,19] 1240 [6,20] 6,43 (2,08—19,87) 4,56 (1,39—15,01)
Более того, как обнаружено при анализе результатов проспективного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования EWPHE (European Working Party on High blood pressure in the Elderly), у пожилых людей общая смертность находится в обратной зависимости от исходных сывороточных концентраций общего холестерина. В исследовании EWPHE изучались эффективность и безопасность анти-гипертензивной терапии у 840 пожилых людей (60 лет и старше; средний возраст 72 ± 8 лет) с артериальной гипертензией, которые наблюдались в течение более 4 лет [6]. Смертность была наименьшей в подгруппе больных с уровнем общего холестерина 320 мг/дл (8,25 ммоль/л) — 18 на 1000 человек в год, и прогрессивно увеличивалась до 49 на 1000 человек в год у больных с уровнем общего холестерина 180 мг/дл (4,65 ммоль/л) (рисунок). С учетом других факторов увеличение общего холестерина на 2,3 ммоль/л сопровождалось увеличением продолжительности жизни на 1 год. Несердечно-сосудистая смертность и смертность от рака у пожилых больных также находились в обратной связи с исходными сывороточными уровнями холестерина.
Кроме исследования EWPHE, обратная, парадоксальная зависимость общей смертности от уровней общего холестерина у пожилых людей отмечена также в Гонолулуском сердечном исследовании (Honolulu Heart Program): у пожилых людей низкие концентрации холестерина
Ммоль/л 4,65 6,45 8,25
Мг/дл 180 250 320
Холестерин
Смертность (на 1000 человек в год) у пожилых больных с артериальной гипертензией в зависимости от сывороточной концентрации общего холестерина в исследовании EWPHE (1991)
сочетались с худшим прогнозом [22]. Очевидно, что у пожилых людей гиперхолестеринемия утрачивает свое значение как фактор риска ИБС, зато гипохолестеринемия становится важным фактором неблагоприятного прогноза жизни.
О неблагоприятном влиянии гипохолестери-немии на выживаемость известно довольно давно. Так, в 1992 г. были опубликованы данные метаанализа 19 эпидемиологических и популя-ционных исследований, из которого следует, что у мужчин, и в меньшей степени у женщин, с низкими уровнями общего холестерина (<160 мл/дл [4,2 ммоль/л]) общая смертность на 10—20 % выше, чем у людей с холестерином от 160 до 199 мл/дл [4,2—5,2 ммоль/л]. Избыточная смертность больных с гипохолестеринемией, в частности, связана с раком (преимущественно легких и органов кроветворения), болезнями органов и пищеварения и геморрагическим инсультом. Низкие сывороточные уровни холестерина также сочетаются с повышением смертности от самоубийств и хронической обструк-тивной болезни легких [1, 11, 19, 20, 25].
В рамках Гонолулуского сердечного исследования за 9, 13 и 17 лет наблюдения отмечена обратная взаимосвязь между уровнями общего холестерина, с одной стороны, и геморрагическим инсультом, заболеванием печени, хронической обструктивной болезнью легких и злокачественными новообразованиями пищевода, толстой кишки, печени и органов кроветворения, с другой стороны. Связь гипохолестеринемии с раком и доброкачественными заболеваниями печени была тесной в первые 5 лет наблюдения, а затем ослабевала [7, 12, 26].
Механизмы связи гипохолестеринемии с плохим прогнозом не до конца изучены. Предполагают, что в случаях рака или тяжелого поражения печени, связанного со злоупотреблением алкоголем или перенесенным вирусным гепатитом типа В или С, гипохолестеринемия является всего лишь проявлением скрыто протекающего серьезного заболевания, которое диагностируется лишь спустя несколько лет после определения содержания холестерина в крови. Известно, что сывороточные уровни холестерина снижаются у больных с хронической обструктивной болезнью легких с частыми обострениями. Связь гипохо-лестеринемии с геморрагическим инсультом объясняют тем, что снижение содержания холестерина в мембранах эндотелиальных клеток
небольших внутримозговых артерий способствует формированию внутричерепных аневризм, разрыв которых приводит к развитию геморрагического инсульта. Снижение холестерина у больных с острым миелоидным лейкозом связывают, в частности, с высокой активностью рецепторов для ЛПНП на мембранах лейкозных клеток, которые обеспечивают захват и деградацию этой фракции липопротеидов [11, 17].
В рамках Гонолулуского сердечного исследования была проанализирована связь изменений общего холестерина за 6 лет (с 1965 по 1971 г.) с последующей 16-летней смертностью у 5941 практически здорового мужчины в возрасте от 45 до 66 лет [10]. Обнаружено, что снижение холестерина за 6 лет наблюдения сочеталось с развитием цирроза печени, ИБС, заболеваний желудочно-кишечного тракта. Что касается последующего 16-летнего наблюдения, то снижение холестерина предшествовало смерти от рака пищевода, предстательной железы, прямой кишки и органов кроветворения, а также от цирроза печени и других незлокачественных болезней печени. В частности, относительный риск смерти, связанный со снижением холестерина (на 32 мг/дл [0,83 ммоль/л]) составил:
— для заболеваний печени 1,59 (95 % доверительный интервал [ДИ] 1,08—2,35),
— рака пищевода — 1,96 (95 % ДИ от 1,31 до 2,91),
— рака предстательной железы — 1,48 (95 % ДИ 1,04—2,10),
— рака органов кроветворения — 1,28 (95 % ДИ 0,92—1,79)
— любых видов рака — 1,14 (95 % ДИ 1,04—1,26).
Снижение холестерина предшествовало смерти от геморрагического инсульта (относительный риск 1,12; 95 % ДИ 0,77—1,64), но сочеталось с более низкой смертностью от ИБС и негеморрагического инсульта.
Таким образом, вредными являются не только высокие, но и низкие сывороточные концентрации холестерина, а также значительное снижение их концентраций по сравнению с исходными уровнями.
Особое внимание на связь гипохолестерине-мии с риском развития злокачественных новообразований стали обращать в 90-е гг. прошлого века, когда появились такие мощные гипохолес-
теринемические препараты, как статины, которые стали использовать для многолетнего лечения не только мужчин, перенесших инфаркт миокарда, но и женщин среднего возраста и пожилых людей с повышенным риском развития ИБС.
Учитывая, что значение гиперхолестерине -мии как фактора риска ИБС с возрастом ослабевает и что у пожилых людей гипохолестери-немия сочетается с повышенной общей смертностью и смертностью от рака, возникает вопрос о целесообразности назначения статинов и других гиполипидеммических препаратов пожилым больным (старше 65—70 лет) с ИБС или высоким риском ее развития.
В большинстве длительных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по изучению эффектности и безопасности различных статинов доли пожилых людей (как мужчин, так и особенно женщин) были небольшими и не позволяли дать определенного ответа на вопрос о целесообразности использования ста-тинов в этой группе населения с учетом возможной пользы и потенциального риска. Не удивительно поэтому, что данные литературы о влиянии статинов на общую смертность и сердечно-сосудистые осложнения у пожилых людей, и женщин в особенности, противоречивы, причем доказательства благоприятного влияния препаратов на эти категории больных, как правило, получены при ретроспективном анализе нескольких исследований и потому не представляются убедительными.
Так, в плацебо-контролируемом исследовании LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease), в котором принимали участие 7496 мужчин и 1516 женщин (17 %) в возрасте от 31 до 75 лет, правастатин (40 мг/сут) достоверно снижал общую смертность (на 22 %), смертность от ИБС (на 25 %), а также риск развития инфаркта миокарда (на 29 %) и инсульта (на 19 %) за 6,1 года наблюдения [29]. В подгруппе больных в возрасте 70 лет и старше снижение коронарных событий под влиянием правастатина было недостоверным и составило всего 15 %. Влияние правастатина на общую смертность в зависимости от возраста больных не анализировалось. Смертность от рака в группе больных, получавших правастатин, была несколько ниже, чем среди получавших плацебо (128 случаев против 141), однако дан-
ные о частоте рака (или смертности от него) в разных возрастных группах больных не приводятся [29].
Дальнейший анализ результатов исследования LIPID ограничился 1516 женщинами с ИБС [8]. Влияние правастатина на коронарные события у женщин было менее выраженным, чем у мужчин (снижение на 11 % против 25 %). Обращало внимание, что у женщин терапия правастатином практически не снижала общей смертности (всего на 1 %), но недостоверно увеличивала риск развития инсульта (на 28 %). Риск развития рака не изменялся под влиянием правастатина у мужчин (снижение на 3 %), однако недостоверно увеличивался у женщин (на 18 %). Новые случаи рака выявлялись чаще у женщин, получавших праваста-тин, по сравнению с получавшими плацебо (47 случаев против 35), однако не было существенных различий в числе случаев рака молочной железы (9 случаев против 8) или рака матки или яичников (5 случаев против 4). Частота мышечно-скелетных осложнений не изменялась при лечении правастатином у мужчин, но увеличивалась у женщин (на 23 %). Увеличение частоты рака молочной железы у женщин, получавших статины, наблюдалось в проспективных исследованиях CARE (Cholesterol And Recurrent Events) [14], AFCAPS/TexCAPS (Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study) [5] и PROSPER (PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk) [24].
Таким образом, с точки зрения выживаемости 6-летняя терапия правастатином явно бесполезна у женщин с ИБС, из которых 20 % были в возрасте 70 лет и старше.
В двух других рандомизированных исследованиях также не были получены доказательства способности правастатина улучшать отдаленный прогноз у пожилых людей и в особенности у женщин. Это — исследования ALLHAT—LLT и PROSPER.
В рамках крупного проспективного исследования ALLHAT—LLT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial — Lipid-Lowering Trial) по открытому протоколу оценивалась профилактическая эффективность правастатина (20—40 мг/сут) у больных с артериальной гипертензией и по меньшей мере еще одним фактором риска [28]. В исследование включались больные в возрасте
55 лет и более (средний возраст 66 ± 8 лет; 55 % в возрасте 65 лет и старше). У больных контрольной группы проводились стандартные вмешательства по коррекции дислипидемии, но не разрешалось использование статинов, если только не произойдет каких-либо существенных изменений в их клиническом статусе.
Исследование продолжалось до 8 лет. Через 4 года уровни общего холестерина снизились на 17 % в основной группе и на 8 % — в контрольной группе, холестерина ЛПНП — на 28 и 11 % соответственно. Несмотря на эти различия, общая смертность за 6 лет наблюдения в основной и контрольной группах не различалась (относительный риск — 0,99; 95 % ДИ 0,89—1,11). Не было также различий в частоте общего числа случаев смерти от ИБС и нефатального инфаркта миокарда (относительный риск — 0,91; 95 % ДИ 0,79—1,04). В то же время обращало внимание незначительное увеличение смертности от рака (на 11 %) и от непредумышленных травм, самоубийств и убийств (на 7 %) в группе больных, получавших правастатин в течение 6 лет. Общее число случаев рака также было несколько выше у получавших правастатин (относительный риск — 1,03; 95 % ДИ 0,89—1,19).
Анализ полученных данных по подгруппам показал, что правастатин бесполезен у больных в возрасте 65 лет и старше: относительный риск для общей смертности составлял 1,01 (95 % ДИ 0,89—1,15), для смерти от ИБС и нефатального инфаркта миокарда — 0,94 (95 % ДИ 0,80—1,12). Правастатин в равной мере был неэффективен у мужчин и женщин. Так, у мужчин при приеме правастатина относительный риск для общей смертности составлял 0,99 (95 % ДИ 0,86—1,14) и для случаев смерти от ИБС и нефатального инфаркта миокарда — 0,84 (95 % ДИ 0,71—1,00). У женщин относительный риск для общей смертности и для случаев смерти от ИБС и нефатального инфаркта миокарда составлял 0,98 (95 % ДИ 0,83—1,17) и 1,02 (95 % ДИ 0,81—1,28) соответственно. Данные исследования ALLHAT—LLT о неэффективности правастатина у женщин вполне согласуются с результатами плацебо-контролируемых исследований 4S [21] и ASCOT—LLA [23].
Кроме того, правастатин (40 мг/сут) оказался неэффективным в качестве средства профилактики смерти и сердечно-сосудистых осложне-
ний у пожилых больных в крупном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PROSPER (PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk), в которое включали лишь мужчин и женщин в возрасте 70 лет и старше. Всего в исследовании PROSPER участвовали 5804 мужчины и 3000 женщин в возрасте от 70 до 82 лет с сердечно-сосудистыми заболеваниями атеросклеротического происхождения или с высоким риском их развития [24]. Исследование было двойным «слепым» и продолжалось в среднем 3,2 года. Через 2 года уровни холестерина ЛПНП у получавших правас-татин были в среднем на 33 % ниже, чем в контрольной группе. Отмечено достоверное уменьшение общей частоты случаев смерти от ИБС, нефатальных инфарктов миокарда и фатальных и нефатальных инсультов: в среднем на 15 %, однако у мужчин этот показатель снизился в среднем на 23 %, а у женщин практически не изменился (снижение риска всего на 4 %). Аналогично, этот показатель практически не изменился у курильщиков (снижение всего на 4 %), а у больных с сопутствующим сахарным диабетом имело место увеличение риска на 27 %.
Частота случаев смерти от ИБС при лечении правастатином уменьшилась в среднем на 25 %, частота развития нефатальных инфарктов миокарда — на 14 %. При этом риск развития инсультов практически не изменился (увеличение на 3 %), а смертность от инсульта увеличилась на 57 % (p = 0,19).
Общая смертность в основной и контрольной группах не различалась (10,5 % против 10,3 %; p = 0,74). Это объясняется тем, что снижение смертности от ИБС уравновешивалось увеличением смертности от инсульта и рака. Так, относительный риск смерти от инсульта, связанный с использованием правастатина, составил 1,57 (95 % ДИ 0,80—3,08; p = 0,19), а относительный риск смерти от рака — 1,11 (95 % ДИ 0,89—1,38; p = 0,082).
Как и в исследовании ALLHAT—LLT, в исследовании PROSPER длительная терапия ста-тинами сопровождалась увеличением риска развития злокачественных новообразований — относительный риск для всех новых случаев рака составил 1,25 (95 % ДИ от 1,04 до 1,51; p = = 0,020). Особенно значительно терапия пра-вастатином увеличивала риск развития рака мо-
лочной железы, желудочно-кишечного тракта и органов дыхания (относительный риск составлял соответственно 1,65 [95 % ДИ 0,78—3,49; p = 0,19], 1,46 [95 % ДИ 1,00—2,13; p = 0,053] и 1,12 [95 % ДИ 0,74—2,09; p = 0,092]).
В исследовании PROSPER более половины больных составляли женщины. Можно предположить, что вызываемое правастатином увеличение риска развития рака молочной железы будет достоверным, если его рассчитывать отдельно для женщин. Равным образом, можно ожидать более значительного увеличения риска развития рака легких при лечении правастатином, если его рассчитывать отдельно для мужчин и в особенности для курильщиков.
Таким образом, результаты двух крупных рандомизированных исследований ALLHAT—LLT и PROSPER не оставляют сомнений в том, что длительная терапия статинами (в частности правастатином) не приносит никакой существенной пользы пожилым больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями атеросклероти-ческого происхождения или с высоким риском их развития, в том числе больным с артериальной гипертензией.
Самым крупным плацебо-контролируемым исследованием по изучению эффективности и безопасности статинов было исследование HPS (Heart Protection Study), которое проводилось в Великобритании и в котором участвовали 20 536 больных в возрасте от 40 до 80 лет с ИБС или высоким риском ее развития [9]. Это исследование подтвердило, что статины, и в частности симвастатин, являются высокоэффективным средством профилактики развития нефатального инфаркта миокарда и смертности от ИБС (снижение в среднем на 27 %). Под влиянием симвастатина также достоверно снизился риск развития инсульта (на 25 %) и потребность в операциях по реваскуляризации миокарда и других органов (на 24 %). Эффективность сим-вастатина как средства для профилактики сердечно-сосудистых осложнений была одинаковой у мужчин и женщин и не зависела от возраста больных.
Общая смертность под влиянием 5-летней терапии симвастатином снизилась в среднем на 13 %, однако данные по смертности раздельно для мужчин и женщин и для разных возрастных групп почему-то не приводятся. Отмечается не-
большое увеличение смертности от злокачественных новообразований в группе больных, получавших симвастатин (3,5 % против 3,4 % в группе получавших плацебо). Однако опять-таки не приводятся данные о смертности от рака раздельно для мужчин и женщин и для разных возрастных групп.
В странах с развитой системой здравоохранения, где злокачественные новообразования своевременно диагностируются и эффективно лечатся, отсутствие различий в смертности от рака отнюдь не может служить доказательством безопасности длительной терапии статина-ми (и любыми другими лекарственными препаратами). Поэтому представляют интерес данные о частоте и локализации злокачественных новообразований в основной и контрольной группах.
В группе больных, получавших симвастатин, отмечена более высокая частота рака кожи (кроме меланомы), рака органов дыхания, крови и головного или спинного мозга. Увеличение частоты этих злокачественных новообразований составило в среднем 20, 8, 23 и 71 % соответственно. Данные о частоте новообразований раздельно для мужчин и женщин и для разных возрастных групп не приводятся. Между тем известно, что частота злокачественных новообразований увеличивается с возрастом, а рак легких более характерен для мужчин, чем для женщин. Поэтому можно предположить, что риск развития рака, связанный с применением симвастатина и других статинов, значительно выше у больных более старших возрастных групп.
Это предположение подтверждается, в частности, результатами исследования PROSPER, в котором у больных в возрасте от 70 до 82 лет лечение правастатином сопровождалось достоверным увеличением числа новых случаев рака (в среднем на 25 %), и в частности рака молочной железы (на 65 %), а также недостоверным увеличением смертности от рака (на 27 %) [28].
В исследование HPS были включены 5082 женщины (25 % всех больных). И тем не менее организаторы исследования HPS не решились сообщить о частоте рака молочной железы у женщин, получавших симвастатин и плацебо. Они ограничились всего лишь указанием на меньшую частоту раков мочеполовой системы среди получавших симвастатин (259 случаев,
или 2,52 %, против 272 случаев, или 2,64 % у получавших плацебо). В публикации не уточняется, относится ли молочная железа к мочеполовым органам (при анализе результатов исследования PROSPER рак молочной железы, например, рассматривался отдельно от рака почки или рака мочеполовой системы). Если относится, то можно ли говорить о частоте рака молочной железы (или рака предстательной железы) безотносительно к полу больных, как это делается, например, в исследовании PROSPER? Тем более что, как упоминалось выше, кроме исследования PROSPER, увеличение частоты рака молочной железы у женщин, получавших статины, наблюдалось также в проспективных исследованиях LIPID [8], CARE [14] и AFCAPS/TexCAPS [5].
Таким образом, результаты исследования HPS не могут служить доказательством безопасности длительной терапии симвастатином и другими статинами у пожилых людей и в особенно у женщин. Ведь статины, предотвращая развитие сердечно-сосудистых осложнений, могут предрасполагать к развитию лишь некоторых типов злокачественных новообразований, раннее выявление и эффективное лечение которых у пожилых людей до сих пор остаются актуальными в России.
Недавно были опубликованы данные мета-анализа результатов рандомизированных исследований, который выполнялся в надежде доказать способность статинов предупреждать развитие рака [4]. В анализ были включены сообщения о 26 исследованиях со средней продолжительностью не менее 1 года, включавших по меньшей мере 100 человек. Не обнаружено существенного влияния статинов ни на вероятность возникновения рака, ни на смертность от рака (относительный риск 1,02 и 1,01 соответственно). В то же время отмечено значительное, но статистически недостоверное увеличение риска возникновения рака молочной железы при лечении статинами (в среднем на 33 %; относительный риск — 1,33; 95 % ДИ от 0,79 до 2,26; p = 0,047).
Итак, анализ результатов эпидемиологических исследований показывает, что в отличие от лиц среднего возраста у пожилых людей (в особенности у женщин) высокие уровни общего холестерина не всегда вредны, а низкие уровни — не всегда полезны. По данным ран-
домизированных контролируемых исследований, у пожилых людей терапия статинами может предотвращать развитие инфаркта миокарда (у мужчин, но не у женщин!), однако не приводит к улучшению выживаемости, поскольку увеличивает смертность от рака и других причин, не связанных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Anderson K. M., Castelli W. P., Levy D. // JAMA. — 1987. — 257. — P. 2176—2180.
2. Assmann G. (Ed.). Lipid metabolism disorders and coronary heart disease. — Munich, MMV-Medizin-Verl., 1993.
3. Benfante R., Reed D. // JAMA. — 1990. — 263. — P. 393—396.
4. Dale K. M., Coleman C. I., Henyan N. N. et al. // JAMA. — 2006. — 295. — P. 74—80.
5. Downs J. R., Clearfield M., Weis S. et al. // JAMA. — 1998. — 279 (20). — P. 1615—1622.
6. Fagard R. // Amer. J. Cardiol. — 1991. — 90 (3A). — P. 62A—63A.
7. Frank J. W., Reed D. M., Grove J. S. // J. Clin. Epidemiol. — 1992. — 45. — P. 333—346.
8. Hague W., Fonder P., Simes J. et al. // Amer. Heart J. — 2003. — 145 (4). — P. 643—651.
9. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. // Lancet. — 2002. — Vol. 360. — P. 7—22.
10. Iribarren C., Reed D. M., Chen R. et al. // Circulation. — 1995. — 92 (9). — P. 2396—2403.
11. Jacobs D. R., Blacburn H., Higgins M. et al. // Circulation. — 1992. — 86. — P. 1046—1060.
12. Kagan A., McGee D. L., Yano K. et al. // Amer. J. Epidemiol. — 1981. — 114 (1). — P. 11—20.
13. Kannel W. B. // Amer. J. Cardiol. — 1987. — 59 (2). — P. 80A—90A.
14. Lewis S. J., Sacks F. M., Mitchell J. S. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. — 1998. — 32. — P. 140—146.
15. Lowe L. P., Greenland P., Ruth K. J. et al. // Arch. Intern. Med. — 1998. — 158 (10). — P. 2007—2014.
16. Martin M. J., Hulley S. B., Browner W. S. et al. // Lancet. — 1986. — 2 (8513). — P. 933—936.
17. Meilahn E. N. // Circulation. — 1995. — 92 (9). — P. 2365—2366.
18. Pekkanen J., Linn S., Heiss G. et al. // New Engl. J. Med. — 1990. — 322 (24). — P. 1700—1707.
19. 19.Pekkanen J., Nissinen A., Vartiainen E. et al. // Amer. J. Epidemiol. — 1994. — 139. — P. 155—165.
20. 20.Salmond C. E., Beaglehole R., Prior I. A. M. // BMJ. — 1985. — 290. — P. 422—424.
21. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). — // Lancet. — 1995. — Vol. 344. — P. 1383—1389.
22. Schatz I. Z., Masaki K., Yano K. et al. // Lancet. — 2001. — 358. — P. 351—355.
23. Sever P. S., Dahlöf B., Poultier N. R. et al. // Lancet. — 2003. — Vol. 361. — P. 1149—1158.
24. Shepherd J., Blauw G. J., Murphy M. B. et al. // Lancet. — 2002. — Vol. 360. — P. 1623—1630.
25. Sherwin R. W., Wentworth D. N., Cutler J. A. et al. // JAMA. — 1987. — 257. — P. 943—948.
26. Stemmermann G. N., Chyou P. H., Kagan A. et al. // Arch. Intern. Med. — 1991. — 151. — P. 969—972.
27. Strokes J., III, Kannel W. B., Wolf P. A. et al. // Circulatin. — 1987. — 75 (Suppl. V). — P. V-65-V-73.
28. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care. The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial — Lipid-Lowering Trial (ALLHAT-LLT) // JAMA. — 2002. — Vol. 288. — P. 2998—3007.
29. The Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) study group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels // New Engl. J. Med. — 1998. — 339 (19). — P. 1349—1357.
