CC BY
34
1.Б. Щепотш*, О.С. Зотов, Р.В. Любота, М.Ф. Ашкусько**, I.I. Любота**
КЛ1Н1ЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ЕКСПРЕС11 РЕЦЕПТОР1В АНДРОГЕН1В У ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНО1 ЗАЛОЗИ
Нацгональний медичний утверситет гмеш О.О. Богомольця *Нац1ональний iнститут раку
**Кшвський MicbKUü ^шчний онкологiчний центр, Ктв
ВСТУП
Рак молочноТ залози (РМЗ) е одним ¡з най-поширеыших онколог¡чниx захворювань в УкраТ'нк За даними Hац¡онального канцер-реестра УкраТ'ни, стандартизований показник заxворюваност¡ на РМЗ 2012 року склав 67,1 випадку на 100 тис. жшочого населення. Хоча заxворюван¡сть на злояккш ново-утворення молочних залоз постшно зб¡льшуеться, смертн¡сть в¡д них мае тенден^ю до зменшення [1]. З бюлопчноТ' точки зору РМЗ - це неоднорщна гру-па пухлин, як¡ в¡др¡зняються за кл¡н¡чним переб^ом ¡ чутлив¡стю до л¡кування. Проте, нав¡ть, морфо-лог¡чно аналог¡чн¡ пухлини мають р¡зну чутлив¡сть до медикаментозно'Т та променево'Т терапп, що визначае Т'х кл¡н¡чний переб¡г. Ц¡ вщмТнносп обу-мовлено обмежен¡стю морфолопчноТ' класифкацп РМЗ для визначення прогнозу перебТгу й тактики медикаментозного л¡кування. Дослщження екс-преси ген¡в кл¡тинами РМЗ та Т'х кореляцп з феноти-повими проявами дозволили доповнити морфо-лопчну класиф¡кац¡ю шляхом вид¡лення молеку-лярних п¡дтип¡в. На п¡дстав¡ ¡муног¡стоx¡м¡чного фенотипу карциноми молочноТ' залози можна класиф^вати м¡н¡мум на 5 молекулярних пщтипТв, як¡ в¡др¡зняються м¡ж собою за прогнозом переб^у,
в1дпов1ддю на медикаментозну терап1ю i показни-ками загального та безрецидивного виживання хворих [34, 44-46]. Молекулярн пщтипи РМЗ, як мають принципове кл¡н¡чне значення, згщно з рекомендац¡ями European Society of Medical Oncology (ESMO) наведено у табл. 1 [42].
Молекулярний пщтип РМЗ е провщним чинни-ком у визначенн тактики системно''' протипухлинно'Т та/або цтьовоТ' терапп. Проте у зв'язку з тим, що деяк пухлини характеризуються терапевтичною резистентнктю та/або не мають потенцшних м¡шеней для цтьовоТ' терапп, ¡снуюч! критери прогнозу переб¡гу та визначення тактики л^ування хворих на РМЗ вимагають доповнення. Останым часом з'являеться велика ктьккть досл¡джень, результати яких свщчать про прогностичне та тера-певтичне значення наявност¡ рецептор^ андроген¡в (АР) у карциномах молочноТ' залози [6, 15, 27, 35, 39, 43]. Даний огляд л^ератури мае на мет! визначити прогностичний Т терапевтичний потенц^л АР у хво-рих на РМЗ.
МЕТАБОЛ13М АНДРОГЕН1В У Ж1НОК
В орган¡зм¡ доросло'Т ж¡нки продукуються так¡ андрогени: дег¡дроеп¡андростенд¡ону сульфат
CyporaTHi критери визначення молекулярних шдтишв раку молочноТ залози
Таблиця 1
Молекулярний шдтип 1мунопстохГмГчний портрет
ER PR Her2/neu Ki-67
Luminal A + >20% - <20%
Luminal B НЕК2-негативний + <20%* - >20%*
Luminal B ИЕК2-позитивний + будь-яка пперекспреая будь-який
HER2+ - - пперекспреая будь-який
Basal-like (Triple negative) - - - будь-який
Прим'тка: ER - рецептори до естрогешв; PR - рецептори до прогестерону; Her2/neu - C-erbB-2 рецептори, * - наявнкть хоча б одного з показниюв.
(ДГАС), дегщроетандростендюн (ДГА), андро-стендюн (АСн), андростендюл (АСл), тестостерон (Т) ! дигщротестостерон (ДГТ). Середн! концентрацп фракц!й андроген!в у плазм! кров! здорових ж!нок репродуктивного в!ку наведено у табл. 2 [24].
Сл!д зазначити, що ДГАС, ДГА та АСн не здатн!
Таблиця 2
Середня концентрац!я основних андроген!в у плазм! кров! ж!нок репродуктивного в!ку
Фракц!я андроген!в Концентрац!я у плазм! кров!
нг/мл нмоль/л
ДГАС 1700 4630
ДГА 4,2 14,6
АСн 1,76 6,1
АСл 0,75 2,6
Т 0,39 1,3
ДГТ 0,19 0,65
зв'язуватись та активувати АР, \ е лише поперед-никами у синтез! тестостерону, ДГТ та естроген!в (рис. 1). Отже, фЫолопчно активними андроге-нами, здатними активувати АР, можна вважати лише тестостерон \ дигщротестостерон. Близько 25-35% Т зв'язано з альбум!нами кров! та 65-75% - ¡з гло-бул!ном, що зв'язуе статев! гормони (БИВС), \ лише 1-3% в\льно циркулюе в кров! [10]. Тестостерон у тканинах-м\шенях п\д д\ею фермент\в 5а-редуктази або ароматази перетворюеться в\дпов\дно на ДГТ або естрад\ол. ДГТ не здатний ароматизуватися \ тому, зв'язуючись з АР, зумовлюе справжн! (прям!) б\олог\чн\ ефекти андроген!в, а ароматизований Т (естрадюл) активуе ЕР, що обумовлюе опосеред-кован! (естрогенов!) бюлопчн! ефекти андроген!в [5, 41].
В орган!зм! ж!нок репродуктивного в!ку андро-гени синтезуються в основному в яечниках, наднир-кових залозах (НЗ) ! периферичних тканинах (жиро-ва тканина, молочна залоза тощо). Внесок яечник!в
Рис. 1. Схема синтезу стероУдних гормон!в.
i НЗ у синтез рвних фракцш андрогешв е р1зним (рис. 2). Так, 25% добовоТ кшькосп Т продукуеться яечниками, 25% - НЗ i близько 50% утворюеться шляхом перетворення АСн у периферичних тканинах. Половина денноТ кшькосп АСн продукуеться у НЗ, решта - у яечниках. У НЗ синтезуеться 90% ДГА та майже 100% ДГАС [47]. Продук^я андрогешв яечниками та НЗ залежить вщ фази менструального циклу. У раннш фолкулЫовш фазi добова продукцiя андрогешв превалюе у НЗ, а у мiру дозрiвання фолiкула домiнуючими у синтезi АСн i Т стають яечники. У менопаузi основним джерелом ендоген-них андрогенiв е НЗ i жирова тканина (у т. ч. жирова тканина молочних залоз) [12].
Дослщження вмкту андрогенiв у молочнш залозi показали наявнiсть Т i ДГТ у нормальнiй та пухлиннш тканинах, i те, що Тх концентрацiя не залежить вщ рiвня андрогенiв у периферичнiй кровi [48]. АР виявлено в уах клiтинaх нормально!' молочно''' залози, а також у 70-90% карцином молочно''' залози [4, 21, 28, 37, 38, 51]. Вплив андрогешв на ештелш молочних залоз вивчено недостатньо. Проте, у дослщженнях in vivo доведено, що, зв'язуючись з АР, тестостерон i ДГТ пригшчують естрогеншдуковану пролiферaцiю епiтелiю молочно'! залози, що призводить до атрофп або затримки розвитку молочних залоз [9, 52].
КЛ1Н1ЧНЕ ЗНАЧЕНИЯ ЕКСПРЕС11 РЕЦЕПТОР1В АНДРОГЕН1В НА ТЛ1 РАКУ МОЛОЧНО1 ЗАЛОЗИ
Роль андрогешв у розвитку та прогресуванш РМЗ нaрaзi не встановлено. Проте ппотеза щодо потенцiйного значення андрогешв у кaнцерогенезi РМЗ Грунтуеться на наявносл АР у 70-90% первин-них карцином молочно'! залози та у 75% вщдалених метaстaзiв РМЗ [29]. Наявшсть АР у пухлиш залежить вiд молекулярного пщтипу РМЗ i складае понад 90% у luminal A карциномах, 70-90% у luminal В, близько 60% за HER2+ типу та 10-30% у хворих на triple negative РМЗ [33, 36]. У низц клЫчних дослщжень доведено прогностичне значення АР у хворих на РМЗ. Метa-aнaлiз 12 незалежних дослщжень, в яких брали участь 5270 хворих на РМЗ жшок, виявив, що експреая АР ^тинами кар-циноми молочно'! залози асо^юеться з низьким ризиком виникнення рецидиву захворювання. За результатами aнaлiзу пщгруп хворих, розподтених залежно вщ статусу експресП' ER пухлиною, встанов-лено, що у хворих на АР-позитивний (АР+) РМЗ показники безрецидивного виживання (БРВ) е лiп-шими порiвняно з хворими на АР-негативний (АР-) РМЗ незалежно вщ ER-статусу пухлини. У хворих на ER+ РМЗ експреая АР пухлиною обумовлюе збшь-шення показниюв загального виживання (ЗВ) па-цiенток, порiвняно з жшками, у яких дiaгностовaно ER+/АR- РМЗ [14]. З огляду на те, що вплив АР
Рис. 2. Внесок яечниюв i надниркових залоз у синтез р1зних фракщй андрогешв у жiнок репродуктивного eiKy.
рецепторт на прогноз nepe6iry РМЗ залежить вщ експреси ¡нших рецепторт, дал1 буде розглянуто прогностичне значення АР у поеднанн з ¡ншими молекулярними маркерами.
Вплив АР на прогноз nepe6iry ER+ РМЗ
В експериментальних дослщженнях роль АР у канцepогeнeз¡ ER+ РМЗ вивчали на кл^инних л¡н¡ях MCF-7, T47D ¡ ZR-75-1. ZR-75-1 кл¡тини мають най-б¡льший, MCF-7 - найменший, а T47D - промжний p¡вeнь експреси АР. Пкля додавання ф¡з¡олог¡чних доз ДГТ п¡д час культивування у T47D ¡ ZR-75-1 спостep¡галась АР-опосередкована антипрол^е-ративна та проапоптозна дт андpогeн¡в. Проте додавання ДГТ у ход¡ культивування MCF-7 кл¡тинних лшм РМЗ може стимулювати под¡л клиин. Цей факт можна пояснити тим, що ДГТ у MCF-7 клиинах за дефщиту eстpогeн¡в мeтабол¡зyеться з утворенням естрогенових метаболтв. За достат-нього p¡вня естроген може стимулювати експреаю фepмeнт¡в, як¡ ¡нактивують ДГТ, а в супрафЫолопч-них дозах ДГТ може активувати ERa, стимулюючи тим самим прол^ерафю пухлинних кл^ин. Cп¡вв¡дношeння АР та ERa в MCF-7 також впливае на прол^ерафю клиин, адже у ход¡ культивування MCF-7 кл^ин з¡ штучно ¡ндукованою г¡пepeкспpeс¡ею АР дикого типу (MCF-AR) додавання ДГТ гальмувало ркт пухлини, причому антипрол^еративний ефект андpогeн¡в прямо залежав вщ к¡лькост¡ АР у клиинних культурах [2, 8, 11, 16, 18, 22, 25, 31, 40].
У клштних дослщженнях виявлено, що АР е незалежним прогностичним чинником сприятливо-го переб^ РМЗ [6, 17, 19, 32]. Поясненням цього факту може бути, по-перше, прямий (через акти-ващю АР) антим^огенний ¡ проапоптозний вплив андрогешв на еттелш молочно'' залози, а по-дру-ге - зменшення ктькосл локальних естрогешв, як¡ утворюються шляхом ароматизацГ'' тестостерону. Також АР+^+ пухлини вТрондно част¡шe трапляються у хворих у постмeнопаyз¡, мають високий стyп¡нь диференфювання, низький м¡тотичний ¡ндекс (Ki67 <14-21%), ¡ зp¡дка експре-сують Her2/neu; проте АР суттево не впливають на розмф пухлини та наявнкть мeтастаз¡в у реГю-нарних л^фовузлах (РЛВ), поp¡вняно з АР-/ER+.
Вплив АР на прогноз nepe6iry ER- РМЗ
Farmer P. ¡ ствавт. 2005 року вивчили eкспpeс¡ю гент у кл¡тинах 49 пухлин мкцево поширеного РМЗ з метою виявлення нових прогностичних чинникт пepeб¡гy захворювання. У результат вони запропо-нували альтернативну класиф^а^ю, яка Грунту-
BanacA Ha eKcnpecii ER Ta AP KniTMHaMM PM3. 3a Miero KnacM^iKaMiero PM3 noflinAeTbcA Ha TaKi TMnM: nroMi-HanbHMM (ER+ Ta AP+), 6a3anbHMM (ER- Ta AP-) i Mone-KynApHMM anoKpMHHMM (ER- Ta AP+). 3ane»Ho Bifl eKcnpecii Her2/neu, fleAKi aBTopM po3flinAroTb Mone-KynApHMM anoKpMHHMM PM3 Ha Her2/neu-no3MTMBHMM i Her2/neu-HeraTMBHMM (luminal androgen receptor, LAR) niflTMnM. 3a flaHMMM 6inbwocri aBTopiB, MoneKy-nApHMM anoKpMHHMM PM3 xapaKTepM3yeTbcA BiflHocHo cnpMATnMBMM nporHo3oM nepe6iry, HaBiTb He3Bawaro-mm Ha TpMMi HeraTMBHMM ^eHoTMn [7, 23, 45, 49, 50].
EKcnpecii AP Mae MicMe y 60% BMnaflKiB ER-/HER2+ PM3. EKcnepMMeHTanbHo BcTaHoBneHo, ^o aHflpore-hm, 3B'fl3yroMMcb 3 AP, aKTMByroTb oHKoreHHi Wnt i HER2 cMrHanbHi mnAxM, cTMMynroroMM tmm caMMM nponi^epaMiro KniTMH ER-/HER2+/AP+ PM3. Aktm-BoBaHi AP 36inbmyroTb BMicT Wnt7B y KniTMHi, ^o y cBoro Mepry cnpMAe AflepHiM TpaHcnoKaMii P-KaTeHiHy. BeTa-KaTeHiH, B3aeMofliroMM 3 AP, iHflyKye eKcnpeciro reHiB HER3. EKcnpeciA HER3 Mae BenMKe 3HaMeHHA y niKyBaHHi HER2+ PM3, aflwe BoHa e oflHiero 3 TepaneB-tmmhmx MimeHeM. KniHiMHo floBefleHo BMcoKy e^eK-TMBHicTb MoHoKnoHanbHMx aHTMTin flo HER3 (nepTy3y-Ma6) y niKyBaHHi HER2+ PM3. y flocniflweHHAx in vitro BcTaHoBneHo, ^o floflaBaHHA aHTMaHflporeHiB (6i-KanyTaMifl) nifl Mac KynbTMByBaHHA ER-/HER2+/AP+ KniTMHHMx niHiM nroflcbKoro PM3 npMmrnye picT ocTaHHix 3a paxyHoK iHri6iMii AP-3anewHoi aKTMBaMii HER3. 0™e, AP Mo^Ha po3rnAflaTM ak noTeHMiM-Hi TepaneBTMMHi MimeHi flnA niKyBaHHA xBopMx Ha ER-/HER2+/AP+ PM3, a aHTMaHflporeHM - ak anbTep-HaTMBy nepTy3yMa6y y naMieHToK, AKi 3 pi3HMx npMMMH He MowyTb oTpMMyBaTM MoHoKnoHanbHi aHTMTina B3arani i nepTy3yMa6 3oKpeMa [3, 13].
EKcnpeciA AP y triple negative nyxnMHax BBa-»aeTbcA noTeHMiMHo cnpMATnMBMM nporHocTMMHMM mmhhmkom, afl^e AP+ nyxnMHM, ak npaBMno, TpannA-roTbcA y xBopMx noxMnoro BiKy Ta xapaKTepM3yroTbcA bmcokmm cTyneHeM flM^epeHMiroBaHHA, hmwmmm iHfleKcoM nponi^epaMii (Ki-67) i ninmMMM, Hi» y xBopMx Ha AP- triple negative PM3, noKa3HMKaMM 3B i BPB. A npM3HaMeHHA aHTMaHflporeHiB 3 MeToro npMrHiMeHHA oHKoreHHMx e^eKTiB aKTMBaMii aHflporeHaMM AP 3a LAR PM3 e nepcneKTMBHMM MeTofloM niKyBaHHA [20].
OBrOBOPEHHfl
3acTocyBaHHA KoMnneKcHoro niflxofly, akmm BKnroMae xipypriMHe BTpyMaHHA, npoMeHeBy, MinboBy, ropMoHanbHy Ta xiMioTepaniro, flnA niKyBaHHA xBopMx Ha PM3 npMBeno flo noninmeHHA noKa3HMKiB 3B i BPB naMieHToK. CyMacHi npoToKonM niKyBaHHA naMieHToK i3 PM3 TpyHTyroTbcA Ha oflHoMacHoMy aHani3i fleKinbKox
прогностичних молекулярних маркерт, таких як ER, PR, Her2/neu та Ki-67. Ц чотири маркери лежать в ochobî визначення фенотипу РМЗ, що е провщним чинником у добор1 тактики системно!' протипухлинно''' та/або цшьово!' терапи. Проте, з огляду на той факт, що РМЗ е складним i гетероген-ним захворюванням, перерахованi вище ознаки не можуть вщобразити Bei можливi патогенетичн варiанти захворювання. Тому, для визначення прогнозу переб^у РМЗ, крiм загальновизнаних ER, PR, Her2/neu та Ki-67, важливим е пошук нових молекулярних прогностично значущих маркерiв, як б дозволили пiдвищити ефективнкть лiкування хво-рих. Андрогени та АР можуть вщгравати важливу роль у патогенезi злоякiсних пухлин молочно''' зало-зи. АР, поряд з ER i PR, е ядерними рецепторами стеро'дних гормошв, але на вщмЫу вiд ER i PR, роль андрогенових рецепторiв у канцерогенезi РМЗ вимагае детальнiшого вивчення. Результати передкл^чних i клiнiчних дослiджень вказують на прогностичну цшнкть визначення експресп АР у клiтинах РМЗ.
Отриман у клiнiчних дослiдженнях данi свщчать, що експресiя АР у ^тинах ER+ РМЗ е сприятливим чинником прогнозу переб^ останнього. Прийнято вважати, що за умови достатньо''' активацп андроге-нами АР е потенцшним пухлинним супресором за ER+ РМЗ. Баланс мiж стимулюючим ефектом естрогешв та iнгiбуючим впливом андрогенiв е виз-начальним чинником у регуляцп пролiферацi''' клiтин молочно''' залози у нормальнш i пухлиннiй тканинах. З одного боку, недостатня актива^я АР може призводити до браку андрогенового антагошзму, сприяючи тим самим стимульованш естрогенами пролiферацi'!' клiтин РМЗ i прогресу-ванню захворювання у хворих на ER+ РМЗ. З шшого боку, у передкл^чних дослiдженнях in vivo та in vitro виявлено, що пухлини, як мають надмiрну експреаею АР у поеднaннi з низьким рiвнем ERa, характеризуються резистентнктю до антипро-лiферативно''' дм тамоксифену, та здатн стимулюва-ти пролiферaцiю клiтин, шляхом активацп АР дигщротестостероном. Проте, пiсля додавання aнтиaндрогенiв (бталутамщ) вiдновлювaлaсь чутливiсть клiтин ERa-позитивного РМЗ до тамоксифену [17].
Близько третини вах випадкв РМЗ складають ER- пухлини, як характеризуються агресившшим перебiгом i нижчими показниками ЗВ i БРВ порiвняно з ER+ пухлинами. Xворi на ER- РМЗ не отримують ад'ювантно''' гормонотерапи. Видшено молекулярний апокринний (ER-/АР+) пiдтип РМЗ,
akmm xapaKTepM3yeTbca BiflHOCHO cnpM^T^MBMM npo-TH030M nepeöiry. EKcnpecia AP y npomocrnMHO Hecnpw^T^MBMx (3 arpecMBHMM nepeôiroM) ER- nyx^M-Hax (HER2+ i triple negative TMnM) fl03B0^ae np0B0-flMTM AP-0n0cepeflK0BaHy Mmb0By Tepaniro, ^0, cK0pime 3a Bce, npMBefle fl0 niflBM^eHHa e^eKTMB-H0cTi Ta AK0crï fliKyBaHHfl xB0pwx 3a paxyH0K 6^0Ky-BaHHa AP-cTMMy^b0BaH0Ï np0^i^epaMiï k^tmh ER-/AP+ PM3. KpiM T0r0, aHTMnp0^i^epaTMBHi e^eKTM aHTMaHflp0reHiB M0wyTb öyTM pea^i30BaHMMM 3aBfla-km npMTHiMeHHro AP-3a^e»H0Ï aKTMBaMiï HER3 y KniTMHax ER-/HER2+/AP+ PM3.
OT^e, BM3HaMeHH3 eKcnpeciï AP y xB0pwx Ha PM3 M0»e cTaTM niflfpyHTflM fl0Ô0py afleKBaTH0ï TaKTMKM cMcTeMH0Ï Tepaniï. AP M0WHa p03mflflaTM, ak n0TeHMiMHi TepaneBTMMHi MimeHi fl^a fliKyBaHHfl xB0-pMx Ha ER-/AP+ PM3, a aHTMaHflp0reHM - He ^wme, ak h0bmm MeT0fl r0pM0H0Tepaniï, a m ak a^bTepHaTMBy nepTy3yMa6y y naMieHT0K 3 ER-/HER2+/AP+ nyx^MHa-mm, AKi 3 pi3HMx npMMMH He M0wyTb 0TpMMyBaTM Tepaniro M0H0K^0Ha^bHMMM aHTMTmaMM. n0fla^bwe BceôiMHe BMBMeHHA 3HaMeHHA AP fl^a np0rH03yBaHHa nepeöiry Ta ^iKyBaHHa PM3 Mae 6yTM np0fl0B^eH0 y 6araT0MeHTp0BMx paHfl0Mi30BaHMx fl0c^ifl«eHHax, pe3y^bTaTM akmx fl03B0^aTb Bnp0BaflMTM y K^iHNHy npaKTMKy AP-0n0cepeflK0BaHy Mmb0By Tepaniro ER-/AP+ PM3.
AITEPATyPA
1. Bro^eTeHb HaMi0Ha^bH0ro KaHMep-peecTpy № 14 -"PaK b YKpaïHi, 2011-2012", Kmïb - 2013.
2. Andà S., De Amicis F., Rago V. et al. Breast cancer: from estrogen to androgen receptor // Mol. Cell. Endocrinol. - 2002. - Vol. 193, №1. - P. 121-128.
3. Biliar J.A., Dueck A.C., Stucky C.H. et al. Triple-negative breast cancers: unique clinical presentations and outcomes // Ann. Surg. Oncol. - 2010. - Vol. 17, Suppl. 3. - P. 384-390.
4. Birrell S.N., Butler L.M., Harris J.M. et al. Disruption of androgen receptor signalling by synthetic progestins may increase risk of developing breast cancer // FASEB J. - 2007. - Vol. 21. - P. 2285-2293.
5. Burger H.G. Androgen production in women // Fertil Steril. - 2002. - Vol. 77, Suppl 4. - P. 3-5.
6. Castellano I., Allia E., Accortanzo V. et al. Androgen receptor expression is a significant prognostic factor in estrogen receptor positive breast cancers // Breast Cancer Res. Treat. - 2010. - Vol. 124, № 1. - P. 607-617.
7. Cauley J.A., Lucas F.L., Kuller L.H. et al. Elevated serum estradiol and testosterone concentrations are associated with a high risk for breast cancer // Study of Osteoporotic Fractures Research Group // Ann. Intern. Med. - 1999. - Vol. 130, № 4. - P. 270-277.
8. Cops E.J., Bianco-Miotto T., Moore N.L. et al. Antiproliferative actions of the synthetic androgen, mibolerone, in breast cancer cells are mediated by
both androgen and progesterone receptors // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2008. - Vol. 110, № 2. -P. 236-243.
9. Dimitrakakis C., Zhou J., Wang J. et al. A physiologic role for testosterone in limiting estrogenic stimulation of the breast // Menopause. - 2003 - Vol. 10. - P. 292-298.
10. Dunn J.F., Nisula B.C., Rodbard D. Transport of steroid hormones: binding of 21 endogenous steroids to both testosterone-binding globulin and corticosteroid-binding globulin in human plasma // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1981. - Vol. 53. - P. 58-68.
11. Farmer P., Bonnefoi H., Becette V. et al. Identification of molecular apocrine breast tumours by microarray analysis // Oncogene. - 2005. - Vol. 24, № 29. -P. 4660-4671.
12. FruzzettiF. Adrenal androgen secretion in PCOS // Fert. Ster. - 1995. - Vol. 63, № 4. - P. 734-741.
13. Gianni L., Pienkowski T., Im Y.H. et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial // Lancet Oncol. - 2011. - Vol. 13, № 4. - P. 25-32.
14. Gonzale L.O., Corte M.D., Vazquez J. et al. Androgen receptor expression in breast cancer: relationship with clinicopathological characteristics of the tumors, prognosis, and expression of metalloproteases and their inhibitors // BMC Cancer. - 2008. - Vol. 8. - P. 149.
15. Gonzalez-Angulo A.M., Stemke-Hale K., Palla S.L. et al. Androgen Receptor Levels and Association with PIK3CA Mutations and Prognosis in Breast Cancer // Clin. Cancer Res. - 2009. - Vol. 15, № 2. - P. 2472-2478.
16. Greeve M.A., Allan R.K., Harvey J.M., Bentel J.M. Inhibition of MCF-7 breast cancer cell proliferation by 5-di-hydrotestosterone; a role for p21 (Cip1/Waf1) // J. Mol. Endocrinol. - 2004. - Vol. 32, № 7. - P. 793-810.
17. Hickey T.E., Robinson J.L., Carroll J.S., Tilley W.D. Minireview: the androgen receptor in breast tissues: growth inhibitor, tumor suppressor, oncogene? // Mol. Endocrinol. - 2012. - Vol. 26, № 6. - P. 1252-1267.
18. Hu D.G., Mackenzie P.I. Estrogen receptor, fos-related antigen-2, and c-Jun coordinately regulate human UDP glucuronosyltransferase 2B15 and 2B17 expression in response to 17-estradiol in MCF-7 cells // Mol. Pharmacol. - 2009. - Vol. 76, № 4. - P. 425-439.
19. Hu R., Dawood S., Holmes M.D. et al. Androgen receptor expression and breast cancer survival in postme-nopausal women // Clin. Cancer Res. - 2011. - Vol. 17, № 4. - P. 1867-1874.
20. Kao J., Salari K., Bocanegra M. et al. Molecular profiling of breast cancer cell lines defines relevant tumor models and provides a resource for cancer gene discovery // PLoS One. - 2009. - Vol. 4, № 7. - P. 6146.
21. Kimura N., Mizokami A., Oonuma T. et al. Immunocytochemical localization of androgen receptor with polyclonal antibody in paraffin-embedded human tissues // J. Histochem. Cyto-chem. - 1993. - Vol. 41, № 1. - P. 671-678.
22. Lapointe J., Fournier A., Richard V., Labrie C. Androgens down-regulate bcl-2 protooncogene expression in ZR-75-1 human breast cancer cells // Endocrinology. -1999. - Vol. 140. - P. 416-421.
23. Lin L., de Mattos F., Maciel K. et al. Coordinated expression of oestrogen and androgen receptors in HER2-positive breast carcinomas: impact on proliferative activity // Journal of clinical pathology. - 2012. -Vol. 65, № 1. - P. 64-68.
24. Longcope C. Androgen Metabolism In "Gynecology and Obstetrics" ed. by J.J. Sciarra, NY. -1993. - Vol. 5, № 2.
- P. 1-13.
25. Macedo L.F., Guo Z., Tilghman S.L. et al. Role of androgens on MCF-7 breast cancer cell growth and on the inhibitory effect of letrozole // Cancer Res. - 2006 -Vol. 66, № 9. - P. 7775-7782.
26. Moinfar F., Okcu M., Tsybrovskyy O. et al. Androgen receptors frequently are expressed in breast carcinomas: potential relevance to new therapeutic strategies // Cancer. - 2003. - Vol. 98. - P. 703-711.
27. Nahleh Z. Androgen receptor as a target for the treatment of hormone receptor-negative breast cancer: an unchartered territory // Future Oncol. - 2008. -Vol. 4. - P. 15-21.
28. Narita D., Raica M., Suciu C. et al. Immunohistochemical expression of androgen receptor and prostate-specific antigen in breast cancer // Folia Histochem. Cytobiol.
- 2006. - Vol. 44, № 4. - P. 165-172.
29. Niemeier L.A., Dabbs D.J., Beriwal S. et al. Androgen receptor in breast cancer: expression in estrogen receptor-positive tumors and in estrogen receptor-negative tumors with apocrine differentiation // Mod. Pathol. - 2010. - Vol. 23, № 2. - P. 205-212.
30. Ni M., Chen Y., Lim E. et al. Targeting androgen receptor in estrogen receptor-negative breast cancer // Cancer Cell. - 2011. - Vol. 14, №1. - P. 119-131.
31. Ortmann J., Prifti S., Bohlmann M.K. et al. Testosterone and 5-dihydrotestosterone inhibit in vitro growth of human breast cancer cell lines // Gynecol. Endocrinol.
- 2002. - Vol. 16, № 2. - P. 113-120.
32. Park S., Koo J.S., Kim M.S. et al. Androgen receptor expression is significantly associated with better outcomes in estrogen receptor-positive breast cancers // Ann. Oncol. - 2011. - Vol. 22, № 8. -P. 1755-1762.
33. Park S., Koo J., Park H.S. et al. Expression of androgen receptors in primary breast cancer // Ann. Oncol. -2010. - Vol. 21, № 3. - P. 488-492.
34. Perou C.M., Sorlie T., Eisen M.B. et al. Molecular portraits of human breast tumours // Nature. -2000. - Vol. 406, № 6797. - P. 747-752.
35. Peters A.A., Buchanan G., Ricciardelli C. et al. Androgen receptor inhibits estrogen receptoralpha activity and is prognostic in breast cancer // Cancer Res. - 2009. -Vol. 69. - P. 6131-6140.
36. Qu Q., Mao Y., Fei X., Shen K. The Impact of Androgen Receptor Expression on Breast Cancer Survival: A Retrospective Study and Meta-Analysis // PLoS ONE. -2013. - Vol. 8, № 12. - P. 1-8.
37. Riva C., Dainese E., Caprara G. et al. Immunohistochemical study of androgen receptors in breast carcinoma. Evidence of their frequent expression in lobular carcinoma // Virchows Arch. - 2005. - Vol. 447, № 1. -P. 695-700.
38. Ruizeveld de Winter J.A., Trapman J., Vermey M. et al. Androgen receptor expression in human tissues: an
immunohistochemical study // J. Histochem. Cytochem. - 1991. - Vol. 39, № 1. - P. 927-936.
39. Schippinger W., Regitnig P., Dandachi N. et al. Evaluation of the prognostic significance of androgen receptor expression in metastatic breast cancer // Virchows Arch. - 2006. - Vol. 449. - P. 24-30.
40. Sikora M.J., Cordero K.E., Larios J.M. et al. The androgen metabolite 5-androstane-3,17-diol (3 Adiol) induces breast cancer growth via estrogen receptor: implications for aromatase inhibitor resistance // Breast Cancer Res. Treat. - 2009. - Vol. 115, № 2. - P. 289-296.
41. Simpson E.R. Aromatization of androgens in women: current concepts and findings // Fertil. Steril. - 2002. -Vol. 77, Suppl 4. - P. 6-10.
42. Senkus E., Kyriakides S., Penault-Llorca F., Poortmans P., Thompson A., Zackrisson S., Cardoso F. on behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up // Ann. Oncol. - 2013. -Vol. 24, Suppl. 6. - P. vi7-vi23.
43. Soiland H., Korner H., Skaland I. et al. Prognostic relevance of androgen receptor detection in operable breast cancer // J. Surg. Oncol. - 2008. - Vol. 98, № 3. -P. 551-558.
44. Sorlie T., Perou C.M., Tibshirani R. et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - Vol. 98, № 19. - P. 10869-10874.
45. Sorlie T., Tibshirani R., Parker J. et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2003. - Vol. 100, № 14. - P. 8418-8423.
46. Sotiriou C., Neo S.Y., McShane L.M. et al. Breast cancer classification and prognosis based on gene expression profiles from a population-based study // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2003. - Vol. 100, № 18. -P. 10393-10398.
47. Speroff L., Glass R.H., Kase N.G. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility // 5th ed., Williams & Wilkins, 1994. - 842 p.
48. Suzuki T., Miki Y., Moriya T. et al. In situ production of sex steroids in human breast carcinoma // Med. Mol. Morphol. - 2007. - Vol. 40, № 3. - P. 121-127.
49. Takeuchi H., Tsuji K., Ueo H. et al. Clinicopathological feature and long-term prognosis of apocrine carcinoma of the breast in Japanese women // Breast Cancer Res. Treat. - 2004. - Vol. 88, № 1. - P. 49-54.
50. Tanaka K., Imoto S., Wada N. et al. Invasive apocrine carcinoma of the breast: clinicopathologic features of 57 patients // Breast J. - 2008. - Vol. 14, № 2. -P. 164-168.
51. Zhuang Y., Saaristo R., Ylikomi T. et al. An in vitro longterm culture model for normal human mammary gland: expression and regulation of steroid receptors // Cell Tissue Res. - 2003. - Vol. 311, № 3. - P. 217-226.
52. Zhou J., Ng S., Adesanya-Famuiya O. et al. Testosterone inhibits estrogen-induced mammary epithelial proliferation and suppresses estrogen receptor expression // FASEB J. - 2000. - Vol. 14, № 1. -P. 1725-1730.
РЕЗЮМЕ
Клиническое значение экспрессии рецепторов андрогенов у больных раком молочной железы И.Б. Щепотин, А.С. Зотов, Р.В. Любота, М.Ф. Аникусько, И.И. Любота
В обзоре обсуждается значение экспрессии рецепторов андрогенов (АР) у пациентов с раком молочной железы (РМЖ). Определение данных рецепторов может быть основой выбора адекватной терапии. Их можно рассматривать как потенциальные терапевтические мишени в лечении больных ER-/AP+ РМЖ, а антиандрогены - не только как новый метод гормонотерапии, но и как альтернативу пертузумабу у больных с ER-/HER2+/ AP+ опухолями, которые по разным причинам не могут получать терапию моноклональными антителами.
Ключевые слова: рак молочной железы, рецепторы андрогенов, лечение.
SUMMARY
The clinical significance of expression of androgen receptors in patients with breast cancer I. Shchepotin, A. Zotov, R. Lyubota, M. Anikusko, I. Lyubota
The review discusses the importance of the expression of androgen receptor (AR) in patients with breast cancer (BC). Determination of these receptors may be the basis of choice of adequate therapy. They can be regarded as a potential therapeutic target in the treatment of patients ER-/AP + breast cancer, and anti-androgens - not only, as a new method of hormone therapy, but also as an alternative to pertuzumab in patients with ER-/HER2 + / AP + tumors, which for various reasons can not receive therapy with monoclonal antibodies.
Key words: breast cancer, androgen receptors, treatment.
Дата надходження до редакцп 23.11.2013 p.
