CC BY
190В помощь практическому врачу
«Клиническое окно» применения бета-блокаторов при циррозе печени
И.Л. Кляритская, Т.А. Цапяк, Ю.С. Работягова, И.А. Иськова, В.В. Кривой, И.А. Вильцанюк
"Clinical window" for the use of beta-blockers in cirrhosis
I.L. Kliaritskaia, T.A. Tsapyak, U.S. Rabotyagova, I.A. Iskova, V.V. Kryvy, I.A. Viltsanyuk
ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского» Медицинская академия имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь
Ключевые слова: бета-блокаторы, цирроз печени, профилактика кровотечений, варикозно расширенные вены пищевода, пропранолол
Резюме
«Клиническое окно» применения бета-блокаторов при циррозе печени
И.Л. Кляритская, Т.А. Цапяк, Ю.С. Работягова, И.А. Иськова, В.В. Кривой, И.А. Вильцанюк
В статье представлены результаты клинических исследований с использованием бета-блокаторов при циррозе печени, свидетельствующие о возможном потенциальном успехе только в определенном «клиническом окне», а также современные дифференцированные подходы к назначению неселективных бета-блокаторов для профилактики кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода. На ранней стадии (А) цирроза бета-блокаторы не оказывают влияния на выживание пациента, увеличивают неблагоприятные явления и не препятствуют образованию варикоза. На стадии Б цирроза бета-блокаторы, как показано в многочисленных исследованиях, будут иметь преимущество в увеличении продолжительности жизни. Поэтому бета-блокаторы рекомендованы для первичной и вторичной профилактики желудочно-кишечного кровотечения. Но они должны быть немедленно отменены в случаях развития сепсиса или гепаторенального синдрома. В продвинутой стадии цирроза при наличии рефрактерного асцита бета-блокаторы снижают выживаемость пациента.
Ключевые слова: бета-блокаторы, цирроз печени, профилактика кровотечений, варикозно расширенные вены пищевода, пропранолол
Кляритская Ирина Львовна - доктор медицинских наук, заведующая кафедрой терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского» Медицинская академия им. С.И. Георгиевского. Контактная информация: кИга3@ yandex.ru; 295051, Симферополь, б. Ленина 5/7
Цапяк Татьяна Анатольевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского» Медицинская академия им. С.И. Георгиевского. Контактная информация: tsapyak69@ mail.ru, 295051, Симферополь, б. Ленина 5/7
Работягова Юлия Сергеевна - ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейноймедицины) ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского» Медицинская академия им. С.И. Георгиевского. Контактная информация:yIiyarabotyagova@gmaiI.com, 295051, Симферополь, б. Ленина 5/7
Иськова Ирина Александровна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейноймедицины) ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского» Медицинская академия им. С.И. Георгиевского. Контактная информация: irinasimf@yandex.ru, 295051, Симферополь, б. Ленина 5/7
Кривой Валерий Валентинович - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейноймедицины) ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского» Медицинская академия им. С.И. Георгиевского. Контактная информация: vaIeriy-kryvy@maiI.ru, 295051, Симферополь, б. Ленина 5/7
Вильцанюк Ирина Александровна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейноймедицины) ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского» Медицинская академия им. С.И. Георгиевского. Контактная информация: medfpo@Iist.ru, 295051, Симферополь, б. Ленина 5/7
-Крымский терапевтический журнал-
Abstract
"Clinical window" for the use of beta-blockers in cirrhosis
I.L. Kliaritskaia, T.A. Tsapyak, U.S. Rabotyagova, I.A. Iskova, V.V. Kryvy, I.A. Viltsanyuk
The article presents the results of clinical studies using beta-blockers in liver cirrhosis, evidence of possible potential benefit only in a certain «clinical window», modern and differentiated approaches to the appointment of non-selective beta blockers for prevention of bleeding from varicose veins of the esophagus. In the early stage (A) of cirrhosis, beta-blockers have no effect on survival, increase adverse events and do not prevent the formation of varices. In the stage B of cirrhosis beta-blockers, as shown in numerous studies, will have an advantage in increasing the life expectancy. Therefore, beta-blockers are recommended for primary and secondary prevention of gastrointestinal bleeding. But they must be immediately withdrawn in cases of sepsis or hepatorenal syndrome. In the advanced stage of cirrhosis in presents of refractory ascites beta-blockers reduce survival.
Keywords: beta blockers, liver cirrhosis, bleeding prophylaxis, esophageal varices, propranolol
Цирроз печени, развивающийся в исходе разнообразных этиологических факторов, занимает лидирующую позицию среди забой печени, значительно снижающий качество и продолжительность жизни, имеющий высокий уровень инвалидизации среди трудоспособного населения. Проблемой курации данной категории больных остается поздняя диагностика, как правило, уже на стадии декомпенсации. У значительной части пациентов заболевание манифестируется осложнением - кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода. У более трети пациентов с диагнозом цирроз разовьется кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода в течение трех лет после постановки диагноза. Вопросы своевременной диагностики и профилактики осложнений цирроза печени и сегодня остаются наиболее актуальными в улучшении прогноза течения заболевания и увеличения продолжительности жизни больных с циррозом печени.
На ранних стадиях заболевание печени протекает бессимптомно, своевременная диагностика определяет возможность этиотропного лечения и обратимость фиброзных изменений в печени. При прогрессировании цирроза развивается портальная гипертензия, что приводит к возникновению асцита, печеночной энцефалопатии и варикозных кровотечений. В определении тактики патогенетической терапии важно учитывать не только необходимость снижения давления в портальной системе, но и развивающиеся на фоне цирроза печени другие расстройства кровообращения, а именно, увеличение сердечного выброса и частоты сердечных сокращений, снижение системного сосудистого сопротивления и снижение среднего артериального кровяного давления.
Наиболее распространенным объяснением изменений гемодинамики при циррозе является гипотеза дилятации периферических артерий [1], которая утверждает, что системная вазодилятация, возникающая вследствие снижения системного сосудистого сопротивления, приводит к артериальной «недозаполненности», которая вместе с секвестра-
цией жидкости в брюшную полость, активирует соль-удерживающие механизмы и нейрогормональ-ные системы, такие как активация симпатической нервной системы и ренин-ангиотензин-альдосте-роновой системы, которое противодействует понижению давления в артериях [2]. В результате у пациентов с декомпенсированным циррозом и асцитом эффективный объем артериальной крови уменьшается [3-4].
Именно в этом патофизиологическом контексте, бета-адреноблокаторы имеют как теоретические преимущества, так и нежелательные эффекты у пациентов с циррозом. Неселективные бета-блока-торы, такие как пропранолол и надолол, достигают своей цели через двойной механизм: снижение сердечного выброса через бета-1 адренергическую блокаду, а также снижение портального кровотока путем висцеральной вазоконстрикции через блокаду бета-2-адренергических рецепторов [5]. Эти оба механизма необходимы, чтобы эти препараты были безопасными и эффективными при циррозе; селективные бета-1 антагонисты, такие как атенолол и метопролол, как было показано, менее эффективны и не рекомендуются для профилактики варикозного кровотечения [6, 7].
Опыт применения неселективных бета-блокато-ров начинается с 1981 года, когда впервые Lebrec D. с соавт. представили результаты клинического исследования по применению пропранолола у 74 пациентов с первым эпизодом варикозного кровотечения [8]. Они обнаружили, что у 96% пациентов в группе пропранолола не было рецидива желудочно-кишечного кровотечения в течение одного года по сравнению с 50% пациентов в группе плацебо. Последующие исследования расширили роль неселективных бета-блокаторов для проведения первичной профилактики. В 1987 г. Pascal JP с со-авт. изучали роль пропранолола в предотвращении первого эпизода кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов с установленным циррозом [9]. В исследовании 230 больных с большими варикозно расширенными венами без предыдущих эпизодов кровотечения были ран-
Табл. 1
Основные исследования, поддерживающие использование бета-блокаторов у больных циррозом печени [54].
Автор, г.г., № ссылки Тип исследования Результат Р Смертность
Lebrec et al., 1981, [8] Пропранолол vs плацебо для вторичной профилактики кровотечения Отстутствие повторного кровотечения 96 vs. 50% <0.0001 Не исследовалась
Pascal et al., 1987, [9] Пропранолол vs плацебо для первичной профилактики кровотечения Отсутствие первого эпизода кровотечения 74 vs. 39% <0.05 2 года выживаемость 72 vs 51%
Lebrec et al., 1988, [41] Надолол vs плацебо для первичной профилактики кровотечения Отсутствие первого эпизода кровотечения 97 vs. 77%, статистическая значимость только в группе соблюдавших комплаенс <0.02 Не исследовалась
Ideo et al., 1988, [42] Надолол vs.плацебо для первичной профилактики кровотечения Отсутствие первого эпизода кровотечения 97 vs. 70%, <0.02 Не было статистически достоверной разницы
Итальянский мультицентр. Проект, 1989, [43] Пропранолол vs.плацебо для первичной профилактики кровотечения Отсутствие первого эпизода кровотечения 97 vs. 59%, У пациентов без асцита- 83 vs. 61% 0.028 42 нед. выживаемости 51 vs 59% 65 vs 66%
Табл. 2
Основные исследования, поддерживающие вред при использовании бета-блокаторов [54].
Автор, г.г., № ссылки Groszmann et al., 2005, [28] Тип исследования Тимолол vs Placebo для профилактики гастроинтестинального варикоза Основные находки Не найдено статистически значимой разницы ПЭ: 18% в группе тимолола vs. 6% placebo (p = 0.006)
Krag et al., 2010, [33] Сердечный индекс (СИ) и среднее артериальное давление (САД) при циррозе и асците 6 нед. выживаемость- 50% и выживаемость 1 год <40% при СИ <1.5 L/ min/m2; 6 нед. выживаемость >90% и выживаемость 1 год >70% при СИ >1.5 L/min/m2; 6 нед. выживаемость 60%, выживаемость 1 год <40% при САД <80 mmHg; 6 нед. выживаемость >80%, выживаемость 1 год >70% САД >80 mmHg
Seste et al., 2010, [35] Пропранолол у пациентов с циррозом и асцитом 1 год выживаемость 19% в группе пропранолола, год выживаемость 64% без пропанолола (p <0.0001)
Seste et al., 2011, [38] Пропранолол и развитие парацентез-индуцированной дисфункции Значительное снижение САД после пункции с развитием дисфункции кровообращения, индуцированного парацентезом у пациентов, получавших пропранолол, снижение развития дисфункции кровообращения, индуцированного парацентезом после прекращения приема пропранолола
домизированы в группу плацебо и пропранолола, ориентированные на снижение частоты сердечных сокращений на 20-25% от исходного уровня. По результатам исследования было установлено, что 74% пациентов в группе пропранолола против 39% в группе плацебо не имели эпизода варикозного кровотечения в течение одного года.
Исследование нового поколения бета-блокато-ров, таких как карведилол, продемонстрировало, что в то время как карведилол обладает мощным гипотензивным действием в портальной системе, которое выше пропранолола, вместе с тем имеет больший потенциал, вызывающий системную ги-потензию, особенно у больных с циррозом печени и асцитом [10-13]. До сих пор доказательства, под-
тверждающие использование карведилола для лечения портальной гипертензии были ограничены [14]. В одном исследовании, проведенном Bañares R. и соавторами, 35 пациентов были рандомизиро-ваны в группы приема карведилола, пропранолола или плацебо. Было установлено, что карведилол снижает печеночный венозный градиент давления (HVPG) больше, чем пропранолол; у пациентов, получающих карведилол, достигается HVPG < 12 мм рт.ст. или >, чем 20%-ное снижение по сравнению с исходными HVPG в большей пропорции, чем пропранолол (64% против 14%, р < 0,05). Тем не менее, карведилол также вызывал значительную артериальную гипотензию со средним снижением среднего артериального давления -17,2% против
- 3,4% в группе пропранолола [11]. Для последующего изучения, 51 пациент был рандомизирован на длительный прием карведилола или пропранолола. Как было показано, карведилол вызвает большее снижение HVPG, чем пропранолол у большей доли пациентов, достигших снижения HVPG > 20% или < 12 мм рт. Тем не менее, это исследование еще раз показало значительное снижение среднего артериального давления -11% в группе карведилола против - 5% в группе пропранолола. Пациенты, получающие карведилол, также имели значительное увеличение объема плазмы, массы тела и ухудшение уже существующего асцита.
Совсем недавно, Трипатхи и коллеги сравнили эффективность карведилола против лигирования варикозно расширенных вен в рандомизированном контролируемом исследовании у 152 пациентов со средними и крупными венами пищевода. Было установлено, что в группе карведилола имеются более низкие показатели первого эпизода варикозного кровотечения (10% против 23%) в группе лигирования варикозно расширенных вен, не было никаких существенных различий в общей смертности или смертности, связанной с кровотечением. В исследовании делается вывод, что карведилол является эффективным для первичной профилактики у пациентов высокого риска варикозного кровотечения [13-14]. Таким образом, в то время как первоначальные исследования пришли к выводу, что клиническое применение карведилола ограничивается его системным гипотензивным действием, более поздние исследования указывают на потенциальную пользу карведилола в первичной и вторичной профилактике варикозного кровотечения. Тем не менее, эти данные в настоящее время не дают требуемых результатов и заслуживает дополнительного изучения.
Также в клинических исследованиях было продемонстрировано, что использование бета-блока-торов экономически обосновано [15-17] и целесообразно для предотвращения других осложнений цирроза печени, в том числе кровотечений при портальной гастропатии и развития спонтанного бактериального перитонита.
Несмотря на доказанную клиническую эффективность бета-блокаторов, успех их применения ограничен потенциальными побочными эффектами и низкой приверженностью к лечению. Побочные эффекты привели к прекращению лечения примерно у 15% пациентов в различных испытаниях бета-блокаторов у больных с циррозом печени [5].
Бета-блокаторы могут привести как к сердечным, так и к несердечным побочным эффектам. Несмотря на центральную роль в лечении застойной сердечной недостаточности, бета-блокаторы также могут усугубить сердечную недостаточность или даже способствовать появлению сердечной недостаточности у пациентов с уже существующей сердечной дисфункцией и пограничной компенсацией, которые зависимы от симпатической нервной системы
[18]. Бета-блокаторы также значительно снижают хронотропный эффект, ухудшают проводимость через атриовентрикулярный узел. Это может привести к симптоматической брадикардии или даже к высокому классу блокады сердца [19].
Резкая отмена бета-блокаторов может привести к серьезным последствиям и потенциальной смертности [20], в том числе к прогрессированию стенокардии, возникновению инфаркта миокарда и внезапной смерти, даже у пациентов, которые ранее не имели поражения коронарных артерий [21, 22]. Эти симптомы, предположительно, возникают из-за рикошета симпатической активности, в результате чего возникает гиперадренергическое состояние, которое, скорее всего, возникает у короткодействующих лекарственных препаратов, таких как про-пранолол [23].
Большинство крупных несердечных неблагоприятных последствий бета-блокаторов возникает в результате действия неселективной блокады бета-адренорецепторов. Это может привести к повышенной сопротивляемости дыхательных путей у пациентов с бронхоспазмом, и поэтому следует избегать их назначения у пациентов с доказанными бронхо-спастическими заболеваниями [24]. Неселективные бета-адреноблокаторы могут также вызвать обострение заболевания периферических артерий за счет уменьшения сердечного выброса и блокады бета-2-адренорецепторов скелетных вазодиляти-рующих мышц в результате местной сосудистой недостаточности. Первоначальные исследования пациентов с болезнью периферических артерий с пропранололом показали усиление хромоты, похолодание конечностей, отсутствие импульсов, цианоз и угрозу гангрены [25]. Наконец, частые побочные эффекты от бета-блокаторов также включают в себя депрессию, усталость и сексуальную дисфункцию [26]. Ранее предполагалось, что эти симптомы связаны с воздействием на центральную нервную систему первого поколения липофильных бета-блокаторов, такие как пропранолол, однако мета-анализ клинических испытаний не показал повышенного риска депрессии и лишь небольшое увеличение слабости и сексуальной дисфункции, без существенного различия по степени липофиль-ности бета-блокатора [27].
Исследования бета-блокаторов в кардиологии показывают, что побочные эффекты уменьшаются при применении селективных бета-1 антагонистов. Тем не менее, селективные бета-1 антагонисты, такие как атенолол и метопролол, менее эффективны при портальной гипертензии и не рекомендуются для профилактики варикозного кровотечения.
Таким образом, учитывая положительные (Табл. 1) и нежелательные эффекты (таблица 2) применения неселективных бета-блокаторов у больных циррозом печени необходимо четко разграничить клинические «окна», когда польза их использования существенно превышает риск развития фатальных побочных эффектов.
Схемы дозирования бета-блокаторов у больных с циррозом печени [54].
Табл. 3
Автор, г.г., № ссылки Тип исследования Доза
Lebrec et al., 1981, [8] Пропранолол vs плацебо для вторичной профилактики кровотечения Пропранолол титровался для уменьшения ЧСС на 25%, доза составляла от 20-180 мг дважды в день
Pascal et al., 1987, [9] Пропранолол vs плацебо для первичной профилактики кровотечения Пропранолол титруют для уменьшения ЧСС на 20-25%, начальная доза 20 мг два раза в день, увеличивать по мере необходимости до максимальной дозы 160-320 мг пропранолола длительного действия один раз в день
Lebrec et al., 1988, [41] Надолол vs плацебо для первичной профилактики кровотечения Надолол титруют для уменьшения ЧСС на 25%, начальная доза 80-160 мг один раз в день
Ideo et al., 1988, [42] Надолол vs плацебо для первичной профилактики кровотечения Надолол применялся в дозе от 40-120 мг один раз в день
Итальянский мультицентровой проект, 1989, [43] Пропранолол vs плацебо для первичной профилактики кровотечения Пропранолол титруют для уменьшения ЧСС на 25%, доза составляет от 10 до 480 мг в день
Табл 4.
«Клиническое окно» применения бета-блокаторов при циррозе печени [54].
Клиническая ситуация Рекомендации
Ранние стадии цирроза без крупных варикозов Не показаны для лечения цирроза, однако могут применяться для параллельного контроля сердечно-сосудистых заболеваний
Компенсированный цирроз с крупным и средним варикозом Назначаются для профилактики первого эпизода кровотечения. Особое внимание: профилактика системной гипотензии.
Декомпенсированный цирроз Первый эпизод кровотечения Назначаются для предупреждения рецидива варикозного кровотечения. Особое внимание: профилактика системной гипотензии
Декомпенсированный цирроз Сепсис, гепаторенальный синдром Отмена Ь-блокаторов
Терминальные стадии цирроза Рефрактерный асцит Не показаны из-за уменьшения сердечного выброса и риска развития гипотензии и почечной недостаточности. Доза существующих бета-блокаторов должна снижаться до полной отмены. Рассмотрите альтернативное лечебное воздействие, такое как эндоскопическая перевязка. Рассмотрите возможность применения мидодрина для повышения артериального давления.
Другие клинические ситуации Пациенты с плохим комплаенсом Не назначаются, риск превышает пользу
Пациенты с хорошим комплаенсом Оттитруйте бета-блокаторы на основе серийных измерений артериального давления в течение долгого времени. Титруйте до снижения базовой частоты сердечных сокращений на 25% или 55 ударов/мин., если позволяет уровень кровяного давления и побочные эффекты.
У пациентов с ранней стадией цирроза неэффективность терапии бета-блокаторами можно отнести к более мягкому висцеральному и системному гипердинамическому кровообращению [28]. Это было предложено в большом многоцентровом клиническом исследовании Groszmann с коллегами в 2005 году, которое показало, что неселективный бета-блокатор тимолол неэффективен в предотвращении развития варикоза у неотобранных больных с циррозом и портальной гипертензией. В данном исследовании 213 пациентов с циррозом печени и портальной гипертензией с подтвержденным измеренным печеночным венозным градиентом давления (HVPG) были рандомизированы в группы плацебо, или тимолола, цель: сокращение частоты сердечных сокращений на 25% или достижение ЧСС 55 ударов в минуту. При медиане последующего периода наблюдения 54,9 месяцев исследование не показало существенной разницы в развитии
желудочно-кишечного кровотечения из варикозно расширенных вен. Однако исследование продемонстрировало статистически значимое увеличение числа неблагоприятных событий (48% в группе тимолола против 32% в группе плацебо), в которые вошли брадикардия, слабость, одышка, обморок, хромота и импотенция. Было отмечено, что непереносимость бета-блокаторов ограничила возможность для дальнейшего увеличения дозы Тимолола, так как пациенты неохотно терпели его побочные эффекты. В исследовании делается вывод, что использование бета-блокаторов не может быть широко рекомендовано из-за повышенного возникновения серьезных побочных эффектов.
В продвинутых стадиях цирроза печени происходит ряд изменений кровообращения, в том числе регуляции симпатической нервной системы [29,30] и системы ренин-ангиотензин-альдостерона [31,32,33]. Эти изменения кровообращения, наряду
с развитием задержки натрия и воды и образованием асцита направлены на поддержание адекватного сердечного выброса и перфузии органов. Они отражают адаптивный ответ на периферическое расширение кровеносных сосудов, гиповолемию и артериальную гипотензию, которые сопровождают продвинутый цирроз печени. Тем не менее, по мере развития цирроза печени, сердечно-сосудистая система постепенно теряет свою компенсаторную способность. Именно на этом этапе поддержание артериального давления и сердечного выброса имеет первостепенное значение в продлении общей выживаемости, что и есть доказательства того, что гемодинамические эффекты бета-блокаторов в снижении артериального давления и сердечного выброса могут фактически привести к снижению выживания в этой подгруппе пациентов.
Определение корреляции между уровнем кровяного давления и выживаемостью у больных с циррозом печени была предложена Llach и коллегами в 1988 году [34]. В своем анализе выживаемости 139 пациентов с циррозом печени и асцитом было установлено, что среднее артериальное давление является независимым предиктором выживания. Среднее артериальное давление 82 мм.рт.ст. было одной переменной, наиболее сильно коррелирующей с укорочением выживания; темпы вероятности выживания пациентов со средним артериальным давлением 82 мм.рт.ст. были приблизительно 20% на 24 месяца и 0% на 48 месяцев, по сравнению с приблизительно 70% в течение 24 нед. и 50% на 48 месяцев среди пациентов с средним артериальным давлением >82 мм.рт.ст. Как результат в исследовании делается вывод, что повышенная активность ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатической нервной систем у пациентов с циррозом печени с асцитом является гомеостатическим ответом для поддержания артериального давления близкого к нормальному диапазону, и что среднее артериальное давление, возможно, само по себе является отражением степени изменения чревного и портального кровообращения.
Проблемы и побочные эффекты применения бе-та-блокаторов наиболее выражены у пациентов на поздних стадиях цирроза и при рефрактерном асците. В 2010 году после почти 30-летнего использования пропранолола для профилактики рецидивирующих варикозных кровотечений, Lebrec с коллегами ^е^е и др.) в проспективном обсервационном исследовании показали, что использование бета-блокаторов у больных с рефрактерным асцитом может быть связано с плохой выживаемостью, предполагая, что бета-блокаторы должны быть противопоказаны для этого подкласса пациентов. В их исследование было включено 151 пациент с циррозом и рефрактерным асцитом, которые все регулярно проходили большие по объему парацентезы и внутривенные введения альбумина. Общая средняя выживаемость была 10 месяцев, с 41% вероятностью выживаемости в течение 1 года. Тем не менее,
медиана выживаемости была ниже у пациентов, получавших пропранолол (5 месяцев, с 19%-ной вероятностью выживания в 1 год), по сравнению с медианой выживаемости у пациентов, которые не получали пропранолол (20 месяцев, с 64% вероятностью выживания в 1 год) [35]. Такое уменьшение медианы выживаемости в четыре раза при приеме пропранолола у пациентов с рефрактерным асцитом было статистически значимым [35,36]. В своей статье о данном исследовании, Вонг и Салерно заявили, что, хотя были методологические проблемы по изучению, был поднят важный вопрос о безопасности пропранолола у пациентов с циррозом и рефрактерным асцитом [37].
Последующее перекрестное исследование Lebrec и коллег показали, что применение бета-блокато-ров приводит к развитию дисфункции кровообращения, индуцированной парацентезом, что также подтверждает, что бета-блокаторы коррелируют с плохой выживаемостью в этой группе пациентов [38]. В этом исследовании с участием 10 пациентов, пациенты, получавшие пропранолол испытали значительное снижение среднего артериального давления без значительного изменения частоты сердечных сокращений после парацентеза с развитием дисфункции кровообращения, индуцированной парацентезом у восьми из десяти пациентов. После отмены бета-адреноблокаторов, пациенты испытывали значительное увеличение частоты сердечных сокращений без существенного изменения среднего артериального давления после пара-центеза, с развитием индуцированной параценте-зом дисфункции кровообращения у только одного из десяти пациентов. Исследование показало, что среди пациентов с циррозом и рефрактерным асцитом, применение бета-блокаторов может быть связано с повышением риска развития дисфункции кровообращения, индуцированной парацентезом, которые, хотя могут быть клинически немыми, но могут обуславливать укорочением продолжительности выживания [39].
Анализируя результаты клинических исследований по применению бета-блокаторов у больных с циррозом печени следует отметить, что в большинстве из них наличие рефрактерного асцита относилось к категории критериев исключения. Даже в первых исследованиях, которые продемонстрировали четкое и убедительное преимущество выживания пациентов с циррозом и варикозно расширенными венами пищевода, принимающих бе-та-блокаторы, пациенты с рефрактерным асцитом были исключены. Одним из специфических критериев включения в первоначальное исследовании по Lebrec в 1981 году было то, что «асцит отсутствовал или был легкий и транзиторный». В исследовании Pascal и коллег в 1987 году, были включены только пациенты имеющие балы по шкале Чайлд- Пью менее 14. В мета-анализе от Poynard и коллег в 1991 году из четырех испытаний бета-блокаторов в первичной профилактике кровотечения из варикозно
расширенных вен пищевода продвинутый цирроз и наличие асцита были независимо связаны со смертью в обоих группах пациентов, получавших и не получавших пропранолол [40]. Однако, пациенты с рефрактерным асцитом были снова исключены из любого из исследований, используемых в мета - анализе [40]. Конечно, необходимы дополнительные исследования, чтобы полностью изучить эффекты бета-блокаторов в этой группе пациентов, однако, основываясь на имеющихся данных, вполне вероятно, что такие исследования покажут негативное влияние бета-блокаторов у пациентов с поздними стадиями цирроза и рефрактерным асцитом [41-43].
Одной из серьезных дополнительных проблем практического использования бета-блокаторов в лечении больных циррозом печени является титрование и подбор эффективной дозировки препарата. Нынешний режим дозирования пропранолола был создан несколькими ранними клиническими исследованиями неселективных бета-блокаторов (табл. 3), без научной обоснованности такого режима дозирования.
Первоначальное исследование Lebrec рекомендовало титрование дозы пропранолола до тех пор, пока частота сердечных сокращений не уменьшится приблизительно на 25% от исходного при дозах от 20 до 180 мг два раза в день. Последующие клинические исследования, оценивающие гемо-динамические эффекты пропранолола, продолжали использовать этот режим дозирования [44-46]. Дополнительные исследования, касающиеся дозировки бета-блокаторов, с тех пор не подвергались научным исследованиям.
В ряде испытаний бета-блокаторов установлено, что уменьшение портального давления во время длительного лечения, если судить по уменьшению печеночной венозного градиента давления (HVPG) от <12 мм.рт.ст. или >20% от исходного уровня, было существенным предиктором клинической эффективности [47,48]. Исследования показали, что оценка гемодинамического ответа с использованием HVPG может быть лучшим предиктором клинической эффективности у пациентов, получавших бе-та-блокаторы [49,50]. Тем не менее, дозирование на основе HVPG проблематично, поскольку этот метод является инвазивным и не доступен в повседневной рутинной практике.
Рекомендации и выводы
Суммируя представленные результаты клинических исследований, применение бета-блокаторов при циррозе печени с потенциальной пользой возможна только в определенном «клиническом окне» (таблица 4). На ранних стадиях цирроза бета-блока-торы не оказывают никакого влияния на выживаемость, увеличивают неблагоприятные события и не предотвращают образование варикозных узлов. Соответственно на этом раннем этапе бета-блока-
торы не рекомендуется в целях предотвращения желудочно-кишечного кровотечения, хотя они могут быть применятся для лечения сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как застойная сердечная недостаточность.
При увеличении портального давления активизируется симпатическая нервная система, развивается варикоз средних и крупных вен пищевода и повышается риск варикозного кровотечения и бактериальной транслокации из кишечника. На данном этапе начинает развиваться асцит. С точки зрения сердечно-сосудистой системы, системная гемодинамика относительно сохранена, кровяное давление и сердечный выброс поддерживают адекватное кровоснабжение органов-мишеней. В этой субкомпен-сированной стадии цирроза, бета-блокаторы, как было показано в многочисленных исследованиях, будут иметь преимущество в выживаемости. Бета-блокаторы поэтому предназначены и рекомендуется для первичной и вторичной профилактики желудочно-кишечных кровотечений, хотя они должны быть незамедлительно отменены при сепсисе или гепаторенальном синдроме.
Однако, при прогрессировании цирроза нарушается сердечно-сосудистой резерв, симпатическая нервная система максимально стимулируется для поддержки сердечного выброса и перфузии органов-мишеней. В уже продвинутой стадии цирроза при развитии рефрактерного асцита, как предполагают доказательства, бета-блокаторы уменьшают выживаемость. Неспособность системы кровообращения увеличить сердечный выброс через бета-адренорецепторы в ситуациях повышенных физиологических процессов выражается в снижении среднего артериального давления и перфузии в жизненно важных органах, развитии азотемии и последующим повышенным риском развития гепа-торенального синдрома и поражения органов-мишеней. На этом заключительном этапе декомпен-сированного цирроза, бета-блокаторы не должны быть рекомендованы. Кроме того, бета-блокаторы следует постепенно отменять у тех пациентов, у которых развивается рефрактерный асцит, усугубление гипотензии или ухудшение азотемии [51,52,53]. Эндоскопическое лигирование варикозных вен можно считать в качестве альтернативы лечения, для предотвращения варикозного кровотечения. Одним из возможных вариантов у пациентов с терминальной стадией цирроза, который заслуживает дополнительного изучения, можно было бы рассмотреть одновременное использование неселективных бета-блокаторов для профилактики варикозного кровотечения и мидодрина для поддержания системной гемодинамики [54].
Остаются перспективными в изучении вопросы точных терапевтических параметров назначения бета-блокаторов у больных с циррозом печени, а также необходимы дополнительные исследования по оптимизации сроков и доз бета-блокаторов. Все большее количество доказательств поддержива-
ет ограниченное использование бета-блокаторов только в определенной подгруппе пациентов с циррозом печени.
Литература
1. Schrier RW. et al. Peripheral arterial vasodilation hypothesis: a proposal for the initiation of renal sodium and water retention in cirrhosis. Hepatology 1988; 8:1151-1157.
2. Moller S, Bendtsen F, Henriksen JH. Effect of volume expansion on systemic hemodynamics and central and arterial blood volume in cirrhosis. Gastroenterology 1995; 109:1917-1925.
3. Henriksen JH. et al. Reduced central blood volume in cirrhosis. Gastroenterology 1989; 97: 1506-1513.
4. Arroyo V, Gines P. Mechanism of sodium retention and ascites formation in cirrhosis. J Hepatol 1993;17:24-28.
5. Garcia-Tsao G, Lim JK. Members of Veterans Affairs Hepatitis CRCP. Management and treatment of patients with cirrhosis and portal hypertension: recommendations from the Department of Veterans Affairs 'Hepatitis
C Resource Center Program and the National Hepatitis C Program. Am J Gastroenterol2009; 104:1802-1829.
6. Hillon P, Lebrec D, Munoz C, Jungers M, Goldfarb G, Benhamou JP. Comparison of the effects of a cardioselective and a nonselective betablocker on portal hypertension in patients with cirrhosis. Hepatology 1982; 2:528-531.
7. Westaby D, Melia WM, Macdougall BR, Hegarty JE, Gimson AE, Williams R. B1 selective adrenoreceptor blockade for the long term management of variceal bleeding. A prospective randomised trial to compare oral metoprolol with injection sclerotherapy in cirrhosis. Gut 1985; 26:421-425.
8. Lebrec D, Poynard T, Hillon P, Benhamou JP. Propranolol for prevention of recurrent gastrointestinal bleeding in patients with cirrhosis: a controlled study. N Engl J Med 1981; 305:1371-1374.
9. PascalJP, Cales P. Propranolol in the prevention of first upper gastrointestinal tract hemorrhage inpatients with cirrhosis of the liver and esophageal vances. N Engl J Med 1987; 317:856-861.
10. Forrest EH, Bouchier IA, Hayes PC. Acute haemodynamic changes after oral carvedilol, a vasodilating beta-blocker, in patients with cirrhosis. JHepatol 1996; 25:909-915.
11. Banares R, Moitinho E, Piqueras B, Casado M, Garcia-Pagan JC, de Diego A, et al. Carvedilol, a new nonselective beta-blocker with intrinsic anti- Alpha1-adrenergic activity, has a greater portal hypotensive effect than propranolol in patients with cirrhosis.
12. Banares R. et al. Randomised comparison of long-term carvedilol and propranolol administration in the treatment of portalhypertension in cirrhosis. Hepatology 2002; 36:1367-1373.
13. Tripathi D. et al. Randomised controlled trial of carvedilol versus variceal band ligation for the prevention of the first variceal bleed. Hepatology 2009; 50:825-833.
14. Bosch J. Carvedilol for portal hypertension in patients with cirrhosis. Hepa-' 12010; 51:2214-2218.
2471-2472.
26. Rosen RC, Kostis JB, Jekelis AW. Beta-blocker effects on sexual function in normal males. Arch Sex Behav 1988; 17:241-255.
27. Ko DT et al.. Betablocker therapy and symptoms of depression, fatigue, and sexual dysfunction. JAMA 2002; 288:351-357.
28. Gros^mann RJ et al. Beta-blockers to prevent gastroesophageal varices in patients with cirrhosis. N Engl J Med 2005;353: 2254-2261.
29. Murray JF, Dawson AM, Sherlock S. Circulatory changes in chronic liver disease. Am J Med 1958; 24:358-367.
30. Willett I et al. Total and renal sympathetic nervous system activity in alcoholic cirrhosis. J Hepatol 1985; 1:639-648.
31. Rosoff Jr L, Williams J, Moult P, Williams H, Sherlock S. Renal hemo-dynamics and the renin-angiotensin system in cirrhosis: relationship to sodium retention. Dig Dis Sci 1979; 24:25-32.
32. Rosoff Jr L, Zia P, Reynolds T, Horton R Studies of renin and aldosterone in cirrhotic patients with ascites. Gastroenterology 1975; 69:698-705.
33. Krag A, Bendtsen F, Henriksen JH, Moller S. Low cardiac output predicts development of hepatorenal syndrome and survival in patients with cirrhosis and ascites. Gut 2010; 59:105-110.
34. Llach J et al. Prognostic value of arterial pressure, endogenous vasoactive systems, and renal function in cirrhotic patients admitted to the hospital for the treatment of ascites. Gastroenterology 1988; 94:482-487.
35. Serste T et al. Deleterious effects of beta-blockers on survival in patients with cirrhosis and refractory ascites. Hepatology 2010; 52:1017-1022.
36. Krag A et al. The window hypothesis: haemodynamic and non-haemody-namic effects of beta-blockers improve survival of patients with cirrhosis during a window in the disease. Gut 2012; 61:967-969.
37. Wong F, Salerno F. Beta-blockers in cirrhosis: friend and foe? Hepatology 2010; 52:811-813
38. Serste T. et al. Betablockers cause paracentesis-induced circulatory dysfunction in patients with cirrhosis and refractory ascites: a cross-over study. J Hepatol 2011; 55:794-799.
39. Gines A, Fernandez-Esparrach G, Monescillo A, Vila C, Domenech E, Abecasis R, et al. Randomized trial comparing^ albumin, dextran 70, and polygeline in cirrhotic patients with ascites treated by paracentesis. Gastroenter-
' 1996; 111:1002-1010.
15. Hayes PC, Davis JM, Lewis JA, Bouchier IA. Meta-analysis of value of propranolol in prevention of variceal haemorrhage. Lancet 1990; 336:15316. Imperiale TF, Klein RW, Chalasani N. Cost-effectiveness analysis of variceal ligation vs. beta-blockers for primary prevention of variceal bleeding. Hepatology 2007; 45:870-878.
17. Spiegel BM. et al. Endoscopic screening for esophageal varices in cirrhosis: is it ever cost effective? Hepatology 2003; 37: 366-377.
18. Swedberg K. Beta-blockers in worsening heart failure: good or bad? Eur Heart J 2009; 30: 2177-2179.
19. Ko DT et al. Adverse effects of beta-blocker therapy for patients with heart failure: a quantitative overview of randomised trials. Arch Intern Med 2004;
164: 1389-1394.
20. Houston MC. Abrupt cessation of treatment in hypertension: consideration of clinical features, mechanisms, prevention and management of the discontinuation syndrome. Am Heart J 1981; 102: 415-430.
21. Psaty BM, Koepsell TD, Wagner EH, LoGerfo JP, Inui TS. The relative risk of incident coronary heart disease associated with recently stopping the use of beta-blockers. JAMA 1990; 263: 1653-1657.
22. Miller RR, Olson HG, Amsterdam EA, Mason DT. Propranolol-with-drawal rebound phenomenon. Exacerbation of coronary events after abn. cessation of antianginal therapy. N Engl J Med 1975; 293:416-418.
23. Krukemyer JJ, Boudoulas H, Binkley PF, Lima JJ. Comparison of hyper-sensitivity to adrenergic stimulation after abrupt withdrawal of propranolol and nadolol: influence of half-life differences. Am
24. Skinner C, Gaddie J, Palmer KN. Comparison of effects of metoprolol and propranolol on asthmatic airway obstruction. Br Med J 1976; 1:504.
25. Frohlich ED, Tararí RC, Dustan HP. Peripheral arterial insufficiency. A complication of beta-adrenergic blocking therapy. JAMA 1969;208:
40. Poynard T et al. Betaadrenergic- antagonist drugs in the prevention of gastrointestinal bleeding in patients with cirrhosis and esophageal varices. An analysis of data andprognostic factors in 589patientsfrom four randomized clinical trials. Franco-Italian Multicenter Study Group. N Engl J Med 1991;324: 1532-1538.
41. Lebrec D. et al. Nadolol for prophylaxis of gastrointestinal bleeding in patients with cirrhosis. randomized trial. J Hepatol 1988; 7:118-125.
42. Ideo G. et al. Nadolol can prevent the first gastrointestinal bleeding in cirrhotics: a prospective, randomized study. Hepatology 1988; 8:6-9.
43. Propranolol prevents first gastrointestinal bleeding in non-ascitic cirrhotic patients. Final report of a multicenter randomized trial. Italian multicenter project for propranolol in prevention of bleeding. J Hepatol 1989; 9:75-83.
44. Bataille C. et al. Effects of propranolol on renal blood flow and renal function in patients with cirrhosis. Gastroenterology 1984; 86:129-133.
45. Lebrec D. et al. The effect of propranolol on portal hypertension in patients with cirrhosis: a hemodynamic study. Hepatology 1982; 2:523-527.
46. Vorobioff J et al. Acute and chronic hemodynamic effects of propranolol in unselected cirrhotic patients. Hepatology 1987; 7:648-653.
47. Abraldes JG, Tarantino I, Turnes J, Garcia-Pagan JC, Rodes J, Bosch J. Hemodynamic response to pharmacological treatment of portal hypertension and long-term prognosis of cirrhosis. Hepatology 2003; 37:902-908.
48. Villanueva C, Minana J, Ortiz J, Gallego A, Soriano G, Torras X, et al. Endoscopic ligation compared with combined treatment with nadolol and isosorbide mononitrate to prevent recurrent variceal bleeding. N Engl J Med 2001; 345:647-655.
49. Merkel C, Bolognesi M, Sacerdoti D, Bombonato G, Bellini B, Bighin R, et al. The hemodynamic response to medical treatment of portal hypertension as a predictor of clinical effectiveness in the primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhosis. Hepatology 2000; 32:930-934.
50. Runyon BA, Squier S, Borzio M. Translocation of gut bacteria in rats with cirrhosis to mesenteric lymph nodes partially explains thepathogenesis of spontaneous bacterial peritonitis. J Hepatol 1994; 21:792-796.
51. Garcia-Tsao G, Bosch J. Management of varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. N Engl J Med 2010; 362:823-832.
52. Runyon BA. Introduction to the revised American Association for the Study of Liver Diseases Practice Guideline management of adult patients with ascites due to cirrhosis 2012. Hepatology 2013; 57:1651-1653.
53. Runyon BA. AASLD PRACTICE GUIDELINE management of adult patients with ascites due to cirrhosis: update 2012. Hepatology 2013; P-930-934.
54. Phillip S. Ge, Bruce A. Runyon. The changing role of beta-blocker therapy in patients with cirrhosis J Hepatol 2014; 60: 643-653
