CC BY
55
Оригинальная статья
Л.П. Жаркова, И.В. Андреева
Смоленская государственная медицинская академия
Клиническое исследование эффективности и безопасности применения специфического антагониста рецепторов ангиотензина II ирбесартана при лечении артериальной гипертензии у детей и подростков
ПРОВЕДЕНО ДЛИТЕЛЬНОЕ ОТКРЫТОЕ НЕСРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ДОЗ СПЕЦИФИЧЕСКОГО АНТАГОНИСТА РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II (ТИПА АТ*) ИРБЕСАРТАНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИРБЕСАРТАНА ПРИ МОНОТЕРАПИИ АГ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ СОСТАВИЛА В СРЕДНЕМ 92,5%, В МЛАДШЕЙ ВОЗРАСТНОЙ ГРУППЕ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ОКАЗАЛАСЬ НЕСКОЛЬКО ВЫШЕ, ЧЕМ У ПОДРОСТКОВ (95,7% ПО СРАВНЕНИЮ С 88,2%, Р < 0,05). ДЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ДЕТЕЙ ИРБЕСАРТАНОМ В РАЗЛИЧНЫХ ДИАПАЗОНАХ ДОЗИРОВОК (ОТ 0,5 ДО 4,5 МГ/КГ В СУТ) СНИЖАЕТ, В СРЕДНЕМ, УРОВЕНЬ СИСТОЛИЧЕСКОГО АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ, ПО СРАВНЕНИЮ С ИСХОДНЫМ, НА 25,8 ММ РТ. СТ. (17,9%), ДИАСТОЛИЧЕСКОГО — НА 13,8 ММ РТ. СТ. (17,7%). ВХОДЕ ЛЕЧЕНИЯ ИРБЕСАРТАНОМ ОТМЕЧАЛАСЬ ХОРОШАЯ ПЕРЕНОСИМОСТЬ ПРЕПАРАТА.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА, СПЕЦИФИЧЕСКИЙ АНТАГОНИСТ РЕЦЕПТОРОВ II ИРБЕСАРТАН, ЭФФЕКТИВНОСТЬ, БЕЗОПАСНОСТЬ, ПЕРЕНОСИМОСТЬ, ДЕТИ.
В настоящее время существуют доказательства того, что у значительной части взрослого контингента больных артериальной гипертензией (АГ) заболевание сформировалось в детском возрасте [1]. АГ является распространенным заболеванием у детей (по различным данным, от 3 до 18% детей страдают повышенным артериальным давлением (АД)) и представляет реальную эпидемиологическую и клиническую проблему [2-7].
В патогенезе АГ, а также в развитии серьезных сердечно-сосудистых осложнений важную роль играет ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС), в связи с чем снижение повышенного артериального давления путем блокады РААС является патогенетически обоснованным.
Наиболее эффективными и безопасными препаратами, снижающими АД путем блокады РААС, являются ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов. В настоящее время наиболее часто при лечении АГ применяются ингибиторы АПФ. Это обусловлено большим опытом их клинического использования и многочисленными клиническими исследованиями, подтверждаю-
Контактная информация:
Жаркова Людмила Павловна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии
Адрес: 214019, Смоленск, ул. Крупской, д. 28, тел. (4812) 61-13-01 Статья поступила 26.07.2006 г., принята к печати 22.11.2006 г.
L.P. Zharkova, I.V. Andreyeva
Smolensk State Medical Academy
Efficacy and safe use of specific angiotensin II receptor antagonist irbesartan for curing arterial hypertension in children and teenagers: a clinical study
A PROLONGED OPEN NON-COMPARATIVE STUDY OF EFFICACY AND SAFETY OF VARIOUS DOSES OF SPECIFIC ANGIOTENSIN II (TYPE ATI) IRBESARTAN FOR CURING ARTERIAL HYPERTENSION IN CHILDREN AND TEENAGERS WAS CARRIED OUT. THE AVERAGE IRBESARTAN EFFICACY IN AG MONOTHERAPY IN CHILDREN WAS 92,5%, IN THE YOUNGER GROUP EFFICACY WAS SOMEWHAT HIGHER THAN IN THE TEENAGERS (95,7% COMPARED TO 88,2%, P < 0,05). ON AVERAGE, PROLONGED ARTERIAL HYPERTENSION THERAPY WITH VARIOUS DOSES OF IRBESARTAN (FROM 0,5 TO 0,5 MG/KG PER DAY) IN CHILDREN REDUCES SYSTOLITIC ARTERIAL PRESSURE BY 25,8 MM M.C. (17,9%) COMPARED TO THE INITIAL VALUE, AND DIASTOLITIC ARTERIAL PRESSURE DECREASES BY 13,8 MM M.C. (17,7%). IRBESARTAN THERAPY REVEALED GOOD ACCEPTABILITY OF THE MEDICINE.
KEY WORDS: CHILDREN’S ARTERIAL HYPERTENSION, SPECIFIC RECEPTOR ANTAGONIST II IRBESARTAN, EFFICACY, SAFETY, ACCEPTABILITY, CHILDREN.
щими их эффективность и безопасность. Однако известно, что ингибиторы АПФ блокируют не все пути образования ангиотензина II, что приводит к неполной блокаде РААС, а значит, не всегда достигается необходимое снижение АД. Кроме того, на фоне терапии ингибиторами АПФ может возникать ряд нежелательных реакций (в первую очередь, сухой кашель), что снижает комплаентность терапии [8]. В отличие от ингибиторов АПФ, блокаторы ангиотензи-новых рецепторов обеспечивают более полную и селективную блокаду РААС. Кроме того, блокаторы ангиотензи-новых рецепторов оказывают выраженное кардиопро-тективное действие, ослабляя сердечно-сосудистые и цитотоксические эффекты ангиотензина II, что проявляется в ремоделировании сосудистой стенки. Фармакодина-мические особенности действия препаратов этой группы особенно привлекательны для педиатрической практики, так как позволяют достигать не только высокой эффективности лечения АГ, но и осуществлять в дальнейшем профилактику поражения органов-мишеней.
К настоящему времени завершились контролируемые клинические исследования блокаторов ангиотензиновых рецепторов у взрослых: LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study) — в 2002 г., SCOPE (The Study of Cognition and Prognosis in Elderly Hypertensives — в 2003 г., RENAL (The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antogonist Losartan), ICE (The Irbesartan Compliance Evaluation) — в 2002 г. и др. Результаты исследований блокаторы ангио-тензиновых рецепторов продемонстрировали их высокую эффективность в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в различных возрастных группах и особенно у пациентов с АГ на фоне сахарного диабета. Одним из наиболее эффективных блокаторов ангиотензи-новых рецепторов признан ирбесартан (Апровель, Сано-фи-Авентис, Франция), что подтверждают данные завершившихся исследований. Гипотензивное действие ирбе-сартана наблюдается через 3-6 ч после приема первой дозы, достигает максимума к 4-6 нед лечения. Исследование ICE показало, что только 16% пациентов с АГ, получавших ирбесартан, в дальнейшем нуждались в комбинированной гипотензивной терапии. С 2004 г. ирбесартан включен в перечень гипотензивных средств, используемых в детском и подростковом возрасте в США, однако в настоящий момент опыт применения ирбесартана у детей в России отсутствует.
Цель исследования. Изучение эффективности и безопасности специфического антагониста рецепторов ангиотензина II ирбесартана, применяемого в различных дозах при лечении артериальной гипертензии у детей и подростков.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
В 2002-2003 гг. на базе кафедры клинической фармакологии СГМА проведено открытое несравнительное долговременное (в течение 26 нед) клиническое исследование применения ирбесартана у детей и подростков с документально подтвержденным диагнозом «первичная (эс-сенциальная) артериальная гипертензия». Исследование проводилось в соответствии с этическими принципами, изложенными в Хельсинской Декларации (1989 г.), и требованиями Качественной Клинической Практики (Good Clinical Practice) после получения разрешительных документов Министерства здравоохранения РФ и одобрения центральным и локальным Независимыми Этическими Комитетами. Дети и их родители до начала участия в исследовании ознакомились и добровольно подписали
Форму информированного согласия для пациента и родителей. Диагноз АГ устанавливался при наличии у ребенка показателя(ей) систолического и/или диастолического АД ^ 95 персентиля в соответствии с полом, возрастом и ростом пациента. Измерение АД перед началом терапии и на каждом визите в ходе лечения осуществлялось ос-циллометрическим методом на аппарате DINAMAP. Уровень АД определялся как среднее значение АД, полученное в трех последовательных измерениях, выполненных через 2 мин и проведенных с не менее 24-часовым интервалом. Подбор дозы препарата осуществлялся индивидуально, начиная с 0,5 мг/кг в сут с последующим повышением до 1,5 мг/кг в сут и далее до 4,5 мг/кг в сут до снижения уровня АД < 95 персентиля. Измерение АД и оценка необходимости коррекции дозы (как повышение, так и снижение) проводились на 2-й, 4-й, 6-й, 10-й, 14-й, 18-й, 22-й и 26-й нед лечения. Итоговая оценка эффективности терапии, определяемая по снижению уровня АД по сравнению с исходным значением, проводилась на 26-ю нед лечения. Безопасность терапии ирбесартаном оценивалась по частоте возникновения нежелательных явлений в ходе исследования.
Данные обрабатывались с использованием компьютерной программы LRTI Treatment Evaluation, разработанной на основе базы управления данными Microsoft Access для Windows 2000. Статистический анализ выполнялся в системе SAS (программный пакет SAS Institute, США, версия 8.2).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В исследовании участвовало 40 детей и подростков с АГ, средний возраст составил 12,4 ± 2,7 года, из них 23 ребенка 8-12 лет (1-я группа) и 17 подростков 13-17 лет (2 группа). Среди пациентов преобладали мальчики (65%) и дети младшего возраста (57,5%). Большинство детей имели факторы риска развития АГ: отягощенную наследственность по АГ (90%), ожирение (30%) и сопутствующую патологию почек (8,4%). Демографические показатели и сопутствующая патология детей, включенных в исследование, представлены в табл. 1.
Более половины детей (55,7%) имели сопутствующие заболевания: патологию глаз — 16,7% (миопия слабой степени — 4, астигматизм — 1, косоглазие — 1), патологию ЖКТ — 8,4% (ДЖВП — 2, хронический гастродуоденит — 1), гиперплазию щитовидной железы I-II-й степени — 11,1% и патологию костной системы — 13,9% (сколиоз — 3, плоскостопие — 2), причем доля детей с сопутствующей патологией, включая ожирение и патологию почек, была выше в старшей возрастной группе (64,9% по сравнению с 47,4%, соответственно p < 0,001) (табл. 1).
У всех детей исходный уровень систолического АД (САД) был ^ 95 персентиля. Среднее значение САД составило 144,1 ± 8,9 мм рт. ст., в 1-й группе — 140,9 ± 6,7 мм рт. ст. с колебаниями от 130 до 142 мм рт. ст. и во 2-й группе —
148,5 ± 9,8 мм рт. ст. с колебаниями от 130 до 158 мм рт. ст. Уровень диастолического АД (ДАД) у большинства детей (67,5%) был < 90 персентиля, у 8 (20%) — > 95 персентиля и у 5 детей (12,5%) — > 90, но < 95 персентиля, что расценивалась как «нормальное повышенное давление». Среднее значение ДАД составило 77,6 ± 11,7 мм рт. ст., в 1-й группе — 74,0 ± 10,8 мм рт.ст. и у подростков — 82,4 ± 11,5 мм рт. ст. Таким образом, у пациентов с АГ преобладало именно повышенное САД, что соответствует данным литературы [2-4, 6, 7].
Минимальную дозу (0,5 мг/кг массы тела в сут) ирбесартана получали 12 (30,0%) детей, из них 7 (30,4%) человек
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2007/ ТОМ 6/ № 3
Оригинальная статья
Показатели Возраст Всего
8-12 лет 13-17 лет
п % п % п %
Пол женский 11 47,8 3 17,6 14 35,0
мужской 12 52,2 14 82,4 26 65,0
Рост, см 148,0 ± 9,0 169,6 ± 10,6 157,2 ± 14,4
Масса тела, кг 42,3 ± 9,6 66,3 ± 17,5 52,5 ± 17,9
Отягощенная наследственность по АГ 20 87,0 16 94,1 36 90,0
Ожирение 7 30,4 5 29,4 12 30,0
Патология почек 2 10,5 1 5,9 3 8,4
Сопутствующие заболевания Патология глаз 3 15,8 3 17,7 6 16,7
Патология ЖКТ - - 3 17,7 3 8,4
Патология щитовидной железы 2 10,5 2 11,8 4 11,1
Ортопедическая патология 2 10,5 3 17,7 5 13,9
из 1-й группы (18,75-37,5 мг/сут) и 5 (29,4%) пациентов из 2-й группы (37,5-56,25 мг/сут). Коррекция дозы была проведена на 2-6-й нед лечения до среднего значения
1,5 мг/кг массы тела в сут у 16 (40,0%) детей, из них у 11 (47,8%) детей 1-й группы (суточная доза составила
37.5-75 мг) и у 5(29,4%) подростков (суточная доза — 75-112,5 мг). Максимальную дозу ирбесартана (4,5 мг/кг массы тела в сут) получали 12 (30,0%) детей, из них 5 (21,7%) пациентов 1-й группы (суточная доза
112.5-150 мг) и 7 (47,2%) подростков (суточная доза до 300 мг). Уменьшения дозы в процессе терапии не потребовалось ни одному ребенку.
В связи с недостаточной эффективностью монотерапии ирбесартаном 3 (7,5%) детям, получавшим максимальную суточную дозу (4,5 мг/кг) препарата (112,5 мг, 150 мг и
300 мг) с 4-й нед терапии, назначалась комбинированная антигипертензивная терапия: 1-му ребенку 1-й группы и 2-м пациентам 2-й группы, которую они получали до завершения исследования. Комбинированная терапия из 2-х препаратов — ирбесартан + бета-адреноблокатор (атенолол) — проводилась у 2-х пациентов, комбинированная терапия из 3-х препаратов (ирбесартан + атенолол + гидрохлортиазид) — у 1-го подростка.
При использовании монотерапии ирбесартаном в течение 26 нед снижение уровня АД < 95 персентиля было достигнуто у 92,5% пациентов с АГ (в 1-й группе — у 95,7% детей и у 88,2% подростков).
К завершению исследования снижение среднего САД было статистически значимым в обеих группах детей при всех режимах дозирования ирбесартана (табл. 2). Уро-
Таблица 2. Значения САД и ДАД для различных доз ирбесартана через 26 нед лечения АГ у детей
Доза препарата Возраст п САД (М ± т) ДАД (М ± т)
8-12 лет 23 140,9 ± 6,7 74,0 ± 10,8
До лечения 13-17 лет 17 148,5 ± 9,8 82,4 ± 11,5
Всего 40 144,1 ± 8,9 77,6 ± 11,7
8-12 лет 7 113,3 ± 7,8 64,3 ± 9,6
0,5 мг/кг 13-17 лет 5 115,2 ± 4,1 61,7 ± 5,2
Всего 12 113,3 ± 6,3 63 ± 7,5
8-12 лет 11 119,4 ± 4,7 64,6 ± 5,9
1,5 мг/кг 13-17 лет 5 117 ± 8,7 61,3 ± 6,7
Всего 16 118,9 ± 5,4 63,9 ± 5,9
8-12 лет 5 117,8 ± 7,3 66 ± 5,3
4,5 мг/кг 13-17 лет 7 126,1 ± 9,2 62,9 ± 5,8
Всего 12 122,3 ± 9,1 64,3 ± 5,6
8-12 лет 23 116,9 ± 6,9 64,9 ± 6,6
Всего 13-17 лет 17 120,3 ± 8,8 62,1 ± 5,4
Всего 40 118,3 ± 7,8 63,8 ± 6,2
Примечание:
САД — систолическое артериальное давление. ДАД — диастолическое артериальное давление.
вень САД на 26-й нед терапии составил, в среднем, 118,3 ± 7,8 мм рт. ст. (в 1-й группе — 116,9 ± 6,9 мм рт. ст., во 2-й группе — 120,3 ± 8,8 мм рт. ст.); уровень ДАД — 63,8 ± 6,2 мм рт. ст. (в 1-й группе — 64,9 ± 6,6 мм рт. ст., во 2-й группе — 62,1 ± 5,4 мм рт. ст.). То есть, за 26 нед лечения уровень САД, в среднем, уменьшился на 25,8 мм рт. ст. (17,9%): на 24 мм рт. ст. (17%) — в 1-й группе, на 28,2 мм рт. ст. (19%) — во 2-й группе; ДАД — на 13,8 мм рт. ст. (17,7%): на 9,1 мм рт. ст. (12,3%) — в 1-й группе, на 20,3 мм рт. ст. (24,6%) — во 2-й группе.
В ходе лечения ирбесартаном отмечалась хорошая переносимость препарата. Всего было зарегистрировано 23 нежелательных явления. Среди них причинно-значимая связь с терапией ирбесартаном была расценена как, по меньшей мере, возможная, отмечались (в % общего числа зарегистрированных нежелательных явлений): головная боль слабой и средней интенсивности — 14 (60,7%), носовое кровотечение — 2 (8,7%) и гиперка-лиемия — 1 (4,3%). Гиперкалиемия, отмеченная у 1-го ребенка на 4 нед терапии, была выражена незначительно и купировалась самостоятельно. В ходе терапии не было зарегистрировано нежелательных явлений, потребовавших отмены терапии ирбесартаном, а также серьезных нежелательных явлений. В процессе лечения не было отмечено клинически значимых падений АД, сопровождавшихся симптомами гипотонии.
Проблема раннего выявления АГ в детском возрасте имеет большое значение, так как последствия несвоевременного выявления повышенного АД в детском возрасте проявляются через много лет: во взрослой жизни в виде повышенной заболеваемости и смертности от сердечнососудистых заболеваний. В связи с тем, что АГ у детей и подростков может длительное время протекать бессимптомно или с минимальными клиническими проявлениями, важно не только своевременное назначение медикаментозной терапии, но и оптимальный выбор препарата.
В настоящее время для лечения АГ у детей используются антигипертензивные лекарственные средства, применяемые у взрослых. Однако оценка эффективности и безо-
пасности применения в педиатрии большинства из них не проводилась. Одной из наиболее эффективных и безопасных групп современных антигипертензивных препаратов признаны антагонисты ангиотензиновых рецепторов, представителем которых является ирбесартан. Проведенное клиническое исследование продемонстрировало, что ирбесартан является высокоэффективным ан-тигипертензивным препаратом для лечения АГ у детей и подростков. Эффективность ирбесартана при монотерапии АГ в детском возрасте составила в среднем 92,5%, в младшей возрастной группе эффективность терапии оказалась несколько выше, чем у подростков (95,7% по сравнению с 88,2% соответственно; р < 0,05). Комбинированная антигипертензивная терапия потребовалась лишь в 7,5% случаях.
Эффективность ирбесартана при монотерапии АГ в детском возрасте составила в среднем 92,5%, в младшей возрастной группе эффективность терапии оказалась несколько выше, чем у подростков (95,7% по сравнению с 88,2% соответственно; р < 0,05). Комбинированная антигипертензивная терапия потребовалась лишь в 7,5% случаях.
Длительная терапия АГ у детей ирбесартаном в различных диапазонах дозировок (от 0,5 до 4,5 мг/кг массы тела в сут) снижает, в среднем, САД, по сравнению с исходным уровнем, на 25,8 мм рт. ст. (17,9%), ДАД — на 13,8 мм рт. ст. (17,7%). Эти результаты сопоставимы с данными многоцентровых исследований эффективности ирбесартана в терапевтической и педиатрической практике [8-10]. Заключение. Открытое несравнительное долговременное исследование показало, что специфический антагонист рецепторов ангиотензина II (типа АТ1) ирбесартан обладает высокой клинической эффективностью и благоприятным профилем безопасности при лечении артериальной гипертензии у детей и подростков. Длительная терапия АГ у детей ирбесартаном в различных диапазонах дозировок (от 0,5 до 4,5 мг/кг массы тела в сут) снижает САД, по сравнению с исходным уровнем, в среднем на 17,9%, ДАД — на 17,7%.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Доклад Комитета экспертов ВОЗ № 792. Профилактика в детском и юношеском возрасте сердечно-сосудистых заболеваний, проявляющихся в зрелые годы: время действовать. — Женева, 1992.
2. Леонтьева И.В. Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению артериальной гипертензии у детей // Материалы конференции «Кардиология детского возраста». — 2000. Available from: http://www.Cardiosite.ru.
3. Брязгунов И.П. Первичная артериальная гипертензия у детей и подростков // Вопросы современной педиатрии. — 2003. — Т. 2, № 3. — С. 68-71.
4. Образцова Г.И., Ковалев Ю.Р., Талалаева Е.И. и др. Анализ факторов, влияющих на развитие и становление первичной артериальной гипертензии у детей и подростков // Consilium medicum. — 2005. — Т. 11, № 1. — С. 43-50.
5. Bonilla-Felix M.A., Yetman R.J., Portman R.J. Epydemiology of hypertension. In: Pediatric Nephrology, Eds: T.M. Barratt, E.D. Avner, W.E. Harmon, 4-th edition. — Lippincott Williams Wilkins, Baltimore, 1999. — Р 959-986.
6. Report of the second task on blood pressure control in children // Pediatrics. — 1987. — V. 79, № 1. — Р. 116-137.
7. Updates on the 1987 task force report on high blood pressure in children and adolescents: a working group report from national high blood pressure education program // Pediatrics. — 1996. — V. 98, № 4. — P 649-650.
8. Кисляк О.А. Оптимальная блокада ренин-ангиотензин-альдо-стероновой системы: современные принципы лечения артериальной гипертензии блокаторами ангиотензиновых рецепторов // Фарматека. — 2005. — № 20. — С. 34-39.
9. Белоусов Ю.Б. Место ирбесартана (апровеля) в лечении артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2 типа // Фарматека. — 2005. — № 3. — С. 20-24.
10. Брязгунов И.П., Кизева А.Г., Shahinfer S. и др. Лазартан как гипотензивный препарат у детей // Тез. XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». — М., 2005. — 331 с.
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2007/ ТОМ 6/ № 3
