CC BY
2Для цитирования: Шевяков М.А., Подгайнова А.А., Берест Д.Г., Митрофанов В.С. Клинический случай успешного лечения эозинофильного эзофагита у взрослой пациентки. Проблемы медицинской микологии. 2024; 26 (1): 29-34. DOI: 10.24412/1999-6780-2024-129-34
For citation: ShevyakovM.A., Podgainova A.A., BerestD.G., Mitrofanov V.S. A clinical case of successful treatment of eosinophilic esophagitis in an adult patient. Problems in Medical Mycology. 2024; 26 (1): 29-34. (In Russ). DOI: 10.24412/1999-6780-2024-1-29-34
КЛИНИЧЕСКИМ СЛУЧАИ УСПЕШНОГО ЛЕЧЕНИЯ ЭОЗИНОФИЛЬНОГО
ЭЗОФАГИТА У ВЗРОСЛОЙ ПАЦИЕНТКИ
Шевяков М.А. (профессор кафедры)*, Подгайнова A.A. (старший лаборант), Берест Д.Г. (зав. отд.), Митрофанов B.C. (зав. отд.)
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова (кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии; НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина; эндоскопическое отделение), Санкт-Петербург, Россия
Представлен клинический случай успешного лечения эозинофильного эзофагита у взрослой пациентки. Описаны клинические проявления заболевания, а также изложено успешное применение модифицированной методики терапии местнодействующим будесонидом с крахмалом. В обсуждении указаны распространенные ошибки, допускаемые врачами различных специальностей при дифференциальной диагностике эзофагитов, прежде всего, кан-дидоза пищевода и эозинофильного эзофагита.
Ключевые слова: эзофагит, эозинофильный эзофагит, дифференциальная диагностика, ингибиторы протонной помпы, будесонид
* Контактное лицо: Шевяков Михаил Александрович, e-mail: shevyakov@inbox.ru
A CLINICAL CASE OF SUCCESSFUL TREATMENT OF EOSINOPHILIC ESOPHAGITIS IN AN ADULT PATIENT
Shevyakov M.A. (professor of the department), Podgainova A.A. (senior laboratory assistant), Berest D.G. (head of the clinical department), Mitrofanov V.S. (head of the clinical department)
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov (Department of Clinical Mycology, Allergology and Immunology; Kashkin Research Institute of Medical Mycology; Endoscopic Department), St. Petersburg, Russia
A clinical case of successful treatment of eosinophilic esophagitis in an adult patient is presented. The clinical manifestations of the disease are described, as well as the successful use of a modified method of therapy with budesonide with starch. The most common mistakes are discussed, which doctors usually make in the differential diagnosis of esophagitis, primarily esophageal candidi-asis and eosinophilic esophagitis.
Key words: esophagitis, eosinophilic esophagitis, differential diagnosis, proton pomp inhibitors, budesonide
ВВЕДЕНИЕ
Эозинофильный эзофагит - хроническое, медленно прогрессирующее иммуноопосредованное заболевание пищевода, клинически характеризующееся симптомами дисфагии и/или обтурацией пищевода пищевым комком, и/или рвотой у детей. При морфологическом исследовании наблюдается выраженное эозинофильное воспаление слизистой оболочки пищевода (с количеством эозинофилов 15 и более в поле зрения микроскопа высокого разрешения при увеличении х400 (или > 60 эозинофилов на 1 мм2) при отсутствии других причин эозинофилии пищевода [1-3].
Впервые эозинофильный эзофагит был описан в 1978 г. Landers R. В 1990-х гг. публикации Attwood S.E. и др. о «пищеводной астме» и Straumann А. и соавт. о «идиопатическом эозинофильном эзофаги-те» положили начало для признания новой нозологической единицы, а также для дальнейших исследований в направлении определения ключевых клинических особенностей и терапевтических подходов
[4].
По мере накопления данных, открытыми оставались вопросы о критериях диагностики заболевания, в связи с чем в 2006 г. был проведён «Первый международный симпозиум по исследованию эози-нофильных заболеваний ЖКТ» (г. Орландо, США). Итогом мероприятия стало формирование многопрофильной экспертной группы, которая спустя год работы опубликовала первые рекомендации «Диагностика и лечение эозинофильного эзофагита у детей и взрослых» [5].
Частота встречаемости эозинофильного эзофагита на протяжении последних 30 лет неуклонно растет [6], по данным мета-анализа 2021 г., во всем мире распространенность составляет примерно 34,4 на 100 000 [7].
Причины роста заболеваемости и распространённости в настоящее время связывают в том числе с повышением осведомленности врачей и с признанием «эозинофилии пищевода, реагирующей на ингибиторы протонной помпы (ИПП)» и эозинофиль-ного эзофагита единым заболеванием [8-9]. Повышение доступности эндоскопического исследования с биопсией не является значимым фактором, т.к. рост заболеваемости и распространенности опережает число эндоскопий с биопсией, что позволяет предположить улучшение диагностики и истинный рост факторов риска окружающей среды [10]. К возможным факторам риска, которые способствуют росту распространенности и заболеваемости всех ато-пических состояний, в последние десятилетия относят факторы гигиенической гипотезы и изменения в микробиоме желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [11]. По данным исследования, проведенного в Дании, прием антибактериальных препаратов в первые 6 месяцев жизни и во время второго и третьего триместров беременности, а также прием кислотосни-жающих лекарств в младенчестве ассоциированы с повышенным риском развития эозинофильного эзо-фагита [12]. Согласно новой номенклатуре аллергических заболеваний и реакций гиперчувствительности EAACI (European Academy of Allergy & Clinical Immunology) [13], эозинофильный эзофагит относится одновременно и к клеточно-опосредованному IVb типу, и к тканево-зависимому V типу, где, помимо внутренних дефектов, важную роль играют факторы окружающей среды. Воздействующие факторы оказывают разрушительное влияние на эпителиальные барьеры, что в свою очередь способствует хроническому воспалению, которое может самостоятельно нарушать барьерную функцию и содействовать дополнительной активации иммунной системы.
На сегодняшний день существуют определенные трудности в диагностике и лечении эозино-фильного эзофагита, о чем свидетельствует представленный нами клинический случай.
Клинический случай
Пациентка Г., 64-х лет, поступила в клинику НИИ медицинской микологии в мае 2023 г. с жалобами на затруднения при глотании, невозможностью употребления в пищу твердых и объемных продуктов питания и необходимостью измельчения пищи на небольшие фрагменты. Из анамнеза заболевания известно, что впервые отметила дискомфорт и жжение по ходу пищевода в 2020 г., в связи с чем обратилась за медицинской помощью по месту жительства.
Лечилась и наблюдалась у гастроэнтеролога с диагнозом гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, получала эзомепразол 20 мг в сутки, без видимого положительного эффекта. С течением времени отмечалась отрицательная динамика в виде увеличения интенсивности симптомов, по поводу чего неоднократно выполнялись фиброэзофагогастродуодено-скопии (ФЭГДС). При эндоскопии от июня 2021 г. выявлено сужение просвета нижней трети пищевода и недостаточность кардии. Также неоднократно были проведены рентгенологические исследования с контрастным усилением бариевой взвесью, по результатам которых патологии не обнаружено.
В декабре 2022 г. при выполнении очередной ФЭГДС врачом-эндоскопистом был заподозрен эозинофильный эзофагит, взят 1 биоптат из пищевода. По данным гистологического исследования: картина распространенного эрозивного эзофагита с умеренным воспалительным компонентом, высокой активностью, избыточной эозинофильно-клеточной инфильтрацией (18-20 эозинофилов в поле зрения, х400). В дальнейшем пациентка консультирована аллергологом, проведены кожные пробы на пыльцевые, бытовые, эпидермальные аллергены - результаты отрицательные; выполнен анализ на определение специфических IgE к пищевым аллергенам - антитела не обнаружены. Выставлен диагноз «эозинофиль-ный эзофагит», рекомендовано: будесонид 0,25 мг (1 небула) + 5 г сукралозы, 2 раза в сутки, в течение 1 месяца; диета с исключением 6 групп продуктов (коровье молоко, глютен, морепродукты, орехи, яйца, соя и бобовые). На фоне лечения отмечена положительная динамика, однако диету пациентка не соблюдала. После завершения медикаментозной терапии симптомы возобновились спустя 3-4 недели, по этой причине в мае 2023 г. женщина снова обратилась за консультацией в НИИ медицинской микологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова.
При осмотре на отделении был выявлен ровный серо-белый налет на языке, сглаженность его сосочков (Рис. 1).
Рис. 1. Пациентка Г. При осмотре: ровный серо-белый налет на языке, сглаженность сосочков.
Согласно российским и международным рекомендациям [1-3, 13], была проведена ФЭГДС с забором 6 биоптатов, по 3 из дистального и среднего/проксимального отделов пищевода. С учетом клинической симптоматики проводили дифференциальную диагностику кандидоза пищевода с эозино-фильным эзофагитом. По результатам посева материала со слизистой оболочки пищевода грибы рода Candida выделены не были. Были выполнены соско-бы с языка, псевдомицелий и дрожжевые почкующиеся клетки не обнаружены. Для оценки активности эозинофильного эзофагита во время эндоскопии использовали стандартизированную шкалу EREFS, которая обладает диагностической чувствительностью и специфичностью более 90% [14] и обеспечивает более полную оценку активности заболевания совместно с клиническими и гистологическими признаками. При ФЭГДС наблюдали выраженные воспалительные проявления: Edema (отек) - 1, Exudate (экссудат) - 1, Furrows (борозды) -1; умеренные фибростенотические изменения: Rings (кольца) - 0, Strictures (стриктуры) - нижней 1/3 пищевода, что соответствовало E1R0Ex1F1S1.
В настоящее время положение о заборе биопта-тов из желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, не имеющих симптомов и эндоскопических отклонений, с целью исключения эозинофильного гастроэнтерита остается неопределенным [14]. У описываемой нами пациентки был произведен забор биоптатов из желудка и двенадцатиперстной кишки. Результатами морфологического исследования подтвержден только эозинофильный эзофагит.
Решение о начале и характере медикаментозного лечения было принято в соответствии с международными рекомендациями [15]; для индукции ремиссии использовали местные глюкокортикостерои-ды, т.к. ранее эзофагит не отвечал на монотерапию ИПП. Мы назначили суспензию будесонида (буде-
сонид 2 мг + 5 г сукралозы), 1 раз на ночь, с рекомендацией после применения в течение 30-60 мин воздержаться от приема пищи и жидкости.
Спустя неделю от начала лечения пациентка сообщила о невозможности принимать суспензию в связи с непереносимостью вкуса сукралозы и развитием выраженной тошноты.
По литературным данным, основой для суспензии могут быть детские гипоаллергенные смеси [18], но из-за финансовых ограничений пациентки этот вариант оказался недоступен. В связи с вышеизложенным, мы приняли решение в качестве основы для суспензии использовать кукурузный крахмал в дозе 5 г на прием. Для данной модификации метода терапии было получено одобрение локального этического комитета. Для приготовления 1 дозы суспензии применяли будесонид 2 мг (4 небулы по 0,5 мг/мл) + 5 г кукурузного крахмала.
Спустя 3 недели пациентка отметила первые признаки клинического улучшения в виде уменьшения выраженности дисфагии, положительное влияние лечения на общее самочувствие, а еще через 12 недель ежедневного приема суспензии - положительную динамику в виде полного купирования симптомов. Нежелательных явлений при применении суспензии на основе кукурузного крахмала не наблюдалось, пациентка выразила готовность продолжать терапию. Еще спустя 12 недель, согласно рекомендациям [14], с целью контроля ответа на лечение было выполнено контрольное ФЭГДС исследование с биопсией. Результаты исследования: E1R0Ex0F0S1 легкой степени активности, гистологическое исследование - менее 15 эозинофилов в поле зрения, отмечена положительная морфологическая динамика. Пациентке рекомендовано продолжение местной глюкокортикостероидной терапии в поддерживающей дозе (1 мг будесонида в сутки) на период 6 месяцев, с последующей повторной явкой для оценки динамики и решении вопроса о продолжении лечения. Пациентка подписала добровольное информированное согласие на описание и публикацию её случая.
ОБСУЖДЕНИЕ
Для лечения эозинофильного эзофагита, согласно национальным и международным рекомендациям, допустимо использовать аэрозоль флутиказона (по системе впрыск-глоток) [1-3]. Эффективность флутиказона по сравнению с суспензией будесонида составляет 27% и 64% соответственно [15]. В европейских странах зарегистрирован будесонид в таблетках, диспергируемых во рту, который обеспечивает ремиссию в течение 6 недель у 69,6% пациентов, а в течение 12 недель - у 85% [16-17].
Анализируя представленный клинический случай, мы считаем целесообразным отметить несколько частых ошибок диагностики:
1. Отсутсвие биопсии и гистологического исследования на предмет количества эозинофилов в ткани слизистой оболочки.
Всем пациентам с неспецифическими признаками активного воспалительного процесса (отек слизистой оболочки пищевода, белесый экссудат, линейные продольные борозды), а также с жалобами на дисфагию и нормальной эндоскопической картиной рекомендован забор биопсийного материала для обнаружения эозинофильной инфильтрации [1-3, 14]. При проведении ФЭГДС скопления эозинофильных микроабсцессов выглядят как белый налёт (экссудат) и, в отсутствии насторожённости в отношении эози-нофильного эзофагита, могут быть ошибочно интерпретированы как проявления кандидоза пищевода
[19].
2. Забор недостаточного количества биопта-тов для морфологического исследования.
Для диагностики эозинофильного эзофагита необходим забор не менее 6 биоптатов (по 3 из ди-стального и среднего/проксимального отделов пищевода), т.к. плотность эозинофилии в проксимальном и дистальном отделах значительно варьирует
[20].
3. Невыполнение аллергологического обследования (кожные тарификационные тесты, определение аллерген-специфических IgE в сыворотке крови) при симптомах аллергических заболеваний.
В настоящее время элиминационные диеты, основанные на результатах аллерготестов, не рекомендованы [1-2, 15]. Это обосновывают тем, что лечение эозинофильного эзофагита с помощью диет, ориентированных на аллерготесты, не превосходит по эффективности эмпирические диеты [21]. Считают, что существуют потенциальные риски в виде развития IgE-опосредованной пищевой аллергии de novo при повторном введении исключённого ранее продукта [15].
В настоящее время рекомендованы эмпирическая и элементная диеты [1-2]. Показано, что эмпирическая диета с исключением 2, 4 или 6 групп продуктов (коровье молоко, глютен, морепродукты, орехи, яйца, соя и бобовые) эффективна для достижения клинико-гистологической ремиссии, исключение 6 групп продуктов приводит к более высоким показателям ремиссии. Эмпирическая диета требует участия опытного врача диетолога в связи с риском развития дефицита нутриентов, микроэлементов, витамина D, кальция, железа, потери массы тела, а также частого проведения ФЭГДС, через 8-12 недель после инициации диеты и, в дальнейшем, при введении каждого нового продукта-триггера в рацион.
Элементная диета, то есть питание на основе аминокислотных смесей, высокоэффективна, в 90,8% случаев достигается ремиссия эозинофильно-го эзофагита, но она мало применима в реальной клинической практике из-за высокой стоимости и выраженного снижения качества жизни.
Для пациентов, резистентных к терапии вышеуказанными методами, возможно назначение биологических препаратов - дупилумаба, цендакимаба и бенрализумаба, они являются перспективной стратегией для лечения. В настоящее время в РФ рекомендовано рассматривать биологические препараты в качестве терапии у пациентов с сопутствующими аллергическими заболеваниями (атопический дерматит, бронхиальная астма).
4. Сочетание диетического режима с фармакологическим лечением.
В настоящее время такое сочетание в рутинном порядке не рекомендовано и может быть рассмотрено в случае неэффективности только медикаментозной терапии [1-2].
5. Назначение медикаментозной терапии на короткий период.
После индукции ремиссии и прекращения лечения высок риск клинического и гистологического рецидива, вследствие чего рекомендована поддерживающая терапия [1], которая снижает риск развития осложнений, ориентировочная длительность ее составляет 12 месяцев [14, 22].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В настоящее время существуют определенные трудности диагностики и введения пациентов с эозинофильным эзофагитом, связанные в первую очередь с низкой осведомлённостью врачей (гастроэнтерологи, эндоскописты, аллергологи, терапевты) об этом заболевании. Повышение настороженности врачей в отношении этого заболевания может способствовать раннему выявлению, своевременному лечению и улучшению качества жизни пациентов. Например, в Дании, где с 1999 г. по 2010 г. ежегодно отмечали единичные случаи эозинофильного эзофагита, после внедрения протокола взятия биопсии у всех пациентов с дисфагией «по правилу 4-1414» (взятие по 4 биоптата на расстоянии 4 и 14 см выше пищеводно-желудочного перехода) выявляе-мость заболевания увеличилась в 50 раз [23]. Примененная нами модификация местной формы для лечения эозинофильного эзофагита - смесь будесо-нида с крахмалом - оказалась эффективной и хорошо переносилась.
ЛИТЕРАТУРА
1. Dhar A., Haboubi H.N., Attwood S.E., et al. British Society of Gastroenterology (BSG) and British Society of Pae-diatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (BSPGHAN) joint consensus guidelines on the diagnosis and management of eosinophilic oesophagitis in children and adults. Gut. 2022; 71 (8): 1459-1487. doi: 10.1136/gutjnl-2022-327326
2. Драпкина О.М., Кайбышева В.О., Кашин С.В. Клинические рекомендации «Эозинофильный эзофагит», 2022. [Drapkina O.M., Kaibysheva V.O., Kashin S.V. Clinical recommendations "Eosinophilic esophagitis", 2022. (In Russ)].
3. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С. и др. Клинические рекомендации российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению эозинофильного эзофагита. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018; 28 (6): 84-98. [Ivashkin V.T., Maev I.V., Trukhmanov A.S., et al. Clinical Guidelines of the Russian Gastroenterological Association on the Diagnostics and Treatment of Eosinophilic Esophagitis. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2018; 28 (6): 84-98. (In Russ)]. doi.org/10.22416/1382-4376-2018-28-6-84-98
4. Attwood S.E. andFuruta G.T. Eosinophilic esophagitis: historical perspective on an evolving disease. Gastroenterology Clinics of North America. 2014; 43 (2): 185-199. doi: 10.1016/j.gtc.2014.02.010
5. Furuta G.T., Liacouras C.A., Collins M.H., et al. Eosinophilic esophagitis in children and adults: a systematic review and consensus recommendations for diagnosis and treatment. Gastroenterology. 2007; 133 (4): 1342-63. doi: 10.1053/j.gastro.2007.08.017
6. Straumann A. and Simon H.U. Eosinophilic esophagitis: escalating epidemiology? Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2005; 115 (2): 418-419. doi: 10.1016/j.jaci.2004.11.006
7. Muir A. and Falk G.W. Eosinophilic esophagitis: a review. JAMA - Journal of the American Medical Association. 2021; 326 (13). doi: 10.1001/jama.2021.14920
8. Arias Ä. andLucendo A. J. Epidemiology and risk factors for eosinophilic esophagitis: lessons for clinicians. Expert Review of Gastroenterology and Hepatology. 2020; 14 (11). doi: 10.1080/17474124.2020.1806054
9. Molina-Infante J., Bredenoord A.J., Cheng E., et al. Proton pump inhibitor-responsive oesophageal eosinophilia: An entity challenging current diagnostic criteria for eosinophilic oesophagitis. Gut. 2016; 65 (3): 524-31. doi: 10.1136/gutjnl-2015-310991
10. Dellon E.S., Erichsen R., Baron J.A., et al. The increasing incidence and prevalence of eosinophilic oesophagitis outpaces changes in endoscopic and biopsy practice: National population-based estimates from Denmark. Aliment. Pharmacol. Ther. 2015; 41 (7): 662-70. doi: 10.1111/apt.13129
11. Chang J. W. and Jensen E.T. Epidemiologic and clinical clues to the etiology of eosinophilic esophagitis. Immunology and Allergy Clinics of North America. 2024. doi.org/10.1016/j.iac.2023.12.003
12. Jensen E. T, Svane H.M., Erichsen R., et al. Maternal and infant antibiotic and acid suppressant use and risk of eosinophilic esophagitis. JAMA Pediatr. 2023; 177 (12): 1285-1293. doi:10.1001/jamapediatrics.2023.4609
13. Jutel M., Agache I., Zemelka-Wiacek M., et al. Nomenclature of allergic diseases and hypersensitivity reactions: Adapted to modern needs: An EAACI position paper. Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2023; 78 (11): 2851-2874. doi: 10.1111/all.15889
14. Aceves S.S., Alexander J.A., Baron T.H., et al. Endoscopic approach to eosinophilic esophagitis: American Society for Gastrointestinal Endoscopy Consensus Conference. Gastrointest. Endosc. 2022; 96 (4): 576-592.e1. doi: 10.1016/j.gie.2022.05.013
15. Hirano I., Chan E.S., Rank M.A., et al. AGA Institute and the Joint Task Force on Allergy-Immunology Practice Parameters Clinical Guidelines for the Management of Eosinophilic Esophagitis. Gastroenterology. 2020; 158 (6): 1776-1786. doi: 10.1053/j.gastro.2020.02.038
16. Miehlke S., Schlag C, Lucendo A.J., et al. Budesonide orodispersible tablets for induction of remission in patients with active eosinophilic oesophagitis: A 6-week open-label trial of the EOS-2 Programme. United European Gas-troenterol J. 2022; 10 (3): 330-343. doi: 10.1002/ueg2.12220
17. Lucendo A.J., Miehlke S., Schlag C, et al. Efficacy of budesonide orodispersible tablets as induction therapy for eosinophilic esophagitis in a randomized placebo-controlled trial. Gastroenterology. 2019; 157 (1): 74-86.e15. doi: 10.1053/j.gastro.2019.03.02
18. Rubinstein E., Lee J.J., Fried A., et al. Comparison of 2 delivery vehicles for viscous budesonide to treat eosinophilic esophagitis in children. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 2014; 59 (3): 317-320. doi: 10.1097/MPG.0000000000000436
19. Кайбышева В.О., Кашин С.В., Михалева Л.М. и др. Эозинофильный эзофагит: современный взгляд на проблему и собственные клинические наблюдения. Доказательная гастроэнтерология. 2019; 8 (1): 58-83. [Kaibysheva
V.O., Kashin S.V., Mikhaleva L.M., et al. Eosinophilic esophagitis: current view on the problem and own clinical observations. Russian Journal of Evidence-based Gastroenterology. 2019; 8 (1): 58-83. (In Russ.)]. doi.org/10.17116/dokgastro2019801158
20. Salek J., Clayton F., Vinson L., et al. Endoscopic appearance and location dictate diagnostic yield of biopsies in eosinophilic oesophagitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2015; 41 (12): 1288-95. doi: 10.1111/apt.13201
21. Pitsios C., Vassilopoulou E., Pantavou K., et al. Allergy-test-based elimination diets for the treatment of eosinophilic esophagitis: a systematic review of their efficacy. J. Clin. Med. 2022; 11 (19): 5631. doi.org/10.3390/jcm11195631
22. von Arnim U., Biedermann L, Aceves S.S., et al. Monitoring patients with eosinophilic esophagitis in routine clinical practice - international expert recommendations. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2023; 21 (10): 2526-2533. doi: 10.1016/j.cgh.2022.12.018
23. Krarup A.L., Drewes A.M., Ejstrud P., et al. Implementation of a biopsy protocol to improve detection of esophageal eosinophilia: A Danish registry-based study. Endoscopy. 2021; 53 (1). doi: 10.1055/a-1206-0852
Поступила в редакцию журнала 26.02.24 Принята к печати 11.03.24
