CC BY
40
Литература
1. Будкина Т. Н., Садиков И. С., Макарова С. Г. и др. Эозинофильный эзофагит у детей // Вопр. совр. педиатрии. - 2016. - Т. 15, M 3. - С. 239-249.
2. Ираклионова Н. С., Туркина С. В., Бе-лан Э. Б. Эозинофильный эзофагит: этиология, патогенез, диагностика, лечение // Лекарственный вестн. - 2017. - Т. 11, M 3. - С. 42-53.
3. Мачарадзе Д. Ш., Ларькова И. А., Ре-вякина В. А. и др. Эозинофильный эзофагит у мальчика 10 лет. Клинический случай // Аллергология и иммунология в педиатрии. -
2018. - M 2. - С. 21-25.
4. Разина Л. А., Супрун Е. Н. Эозинофиль-ный эзофагит: редкое аллергическое заболевание (часть 1) // Аллергология и иммунология в педиатрии. - 2012. - M 2 (29). - С. 16-21.
5. Садиков И. С., Мачарадзе Д. Ш., Хоме-рики С. Г. Особенности диагностики эозино-фильного эзофагита // Экспериментальная и клин. гастроэнтерология. - 2015. - Т. 114, M 2. - С. 53-59.
6. Cavalli E., Brusaferro A., Pieri E. S. et al. Eosinophilic esophagitis in children: doubts and future perspectives // J. Transl. Med. -
2019. - Vol. 17, M 1. - P. 262.
7. Hirano I. Role of advanced diagnostics for eosinophilic esophagitis // Dig. Dis. - 2014. - Vol. 32, M 1-2. - P. 78-83.
Transliteraciya
1. Budkina T. N., Sadikov I. S., Makaro-va S. G. i dr. Eozinofil'nyj ezofagit u detej // Vopr. sovr. pediatrii. - 2016. - T. 15, № 3. -S. 239-249.
2. Iraklionova N. S., Turkina S. V., Be-lan E. B. Eozinofil'nyj ezofagit: etiologiya, pa-togenez, diagnostika, lechenie // Lekarstvennyj vestn. - 2017. - T. 11, № 3. - S. 42-53.
3. Macharadze D. Sh., Lar 'kova I. A., Revy-akina V. A. i dr. Eozinofil'nyj ezofagit u mal'chi-ka 10 let. Klinicheskij sluchaj // Allergologiya i immunologiya v pediatrii. - 2018. - № 2. -S. 21-25.
4. Razina L. A., Suprun E. N. Eozinofil'nyj ezofagit: redkoe allergicheskoe zabolevanie (chast' 1) // Allergologiya i immunologiya v pediatrii. - 2012. - № 2 (29). - S. 16-21.
5. Sadikov I. S., Macharadze D. Sh., Ho-meriki S. G. Osobennosti diagnostiki eozino-fil'nogo ezofagita // Eksperimental'naya i klin. gastroenterologiya. - 2015. - T. 114, № 2. -S. 53-59.
6. Cavalli E., Brusaferro A., Pieri E. S. et al. Eosinophilic esophagitis in children: doubts and future perspectives // J. Transl. Med. -2019. - Vol. 17, № 1. - P. 262.
7. Hirano I. Role of advanced diagnostics for eosinophilic esophagitis // Dig. Dis. - 2014. - Vol. 32, № 1-2. - P. 78-83.
УДК 616.153.455-008.64-06:616.5-006 https://10.34710/Chel.2020.2.2.011
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ СИНДРОМА БИНА, ОСЛОЖНЕННЫЙ МАЛОЙ ФОРМОЙ БЕТА-ТАЛАССЕМИИ
Лихоткина В.
ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, г. Москва, Россия
Аннотация. В практике врача-гематолога встречается множество пациентов с крайне редкими заболеваниями. В клинической картине, как правило, имеют место проявления геморрагического синдрома, часто на фоне мальформаций сосудистого русла. Синдром Бина является примером генетически детерминированного заболевания с хроническим прогрессирующим течением. Радикального лечения в настоящее время нет. Средством, сдерживающим рост и пролиферацию сосудистых клеток, появление новых элементов и тяжелых кровотечений, является иммуносупрессивная и симптоматическая терапия. В данной работе представлен анализ клинических особенностей с оценкой прогнозов. Сделан акцент на возможности современной терапии.
Ключевые слова: синдром Бина, в-талассемия, дети
A CLINICAL CASE BEAN SYNDROME, COMPLICATED BY A SMALL FORM OF BETA-THALASSEMIA
Likhotkina V.
FSBI «National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitry Rogachev» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia
Abstract. In the practice of a hematologist, there are many patients with extremely rare diseases. In the clinical picture, as a rule, there are manifestations of hemorrhagic syndrome, often against the background of malformations of the vascular bed. Bean syndrome is an example of a genetically determined disease with a chronic progressive course. There is no radical treatment at this time. As means of inhibiting the growth and proliferation of vascular cells, the appearance of new elements and severe bleeding is immunosuppressive and symptomatic therapy. This paper presents an analysis of clinical features with assessment of prognoses. Emphasis is placed on the possibilities of modern therapy.
Keywords: Bean syndrome, fi-thalassemia, children
Введение. Синдром Бина (blue rubber bleb nevus) является крайне редкой врожденной патологией, хотя клинически может проявляться в раннем, подростковом или даже зре-
лом возрасте. Проявляется множественными сосудистыми образованиями на любом участке тела, включая кожу, мышцы, кости и внутренние органы (рис. 1).
Рис. 1. Изменения на слизистой ротовой полости
Могут возникать любые сосудистые опу-холеподобные образования. Наиболее распространенными осложнениями являются желудочно-кишечные кровотечения, что ведет к тяжелой вторичной железодефицитной анемии.
Впервые синдром был упомянут в 1860 г., но только спустя 100 лет американский гематолог W. B. Bean описал клиническую картину заболевания и ввел термин «синдром голубых невусов». В связи с редкостью патологии на сегодняшний день хорошо изучить заболевание не представляется возможным, так как в литературе описано чуть менее 300 случаев заболевания синдромом Бина.
Проявления поражений сосудистого характера приводят часто к тому, что впервые эти дети обращаются к гематологу [1].
Гистологическое строение и патогенез.
Патогенез заболевания до сих пор хорошо не изучен, однако известно, что синдром передается по аутосомно-доминантному типу наследования и связан с 9р хромосомой, отвечающей за венозную мальформацию, в которой активируется рецептор для тиро-зинкиназы TIE-2 [2]. Этот рецептор экспрес-сируется в эндотелии сосудов и играет ключевую роль в ангиогенезе и васкулогенезе за счет CD31 и CD34. Предположено, что основной причиной развития синдрома Бина
является двойная мутация (две соматические мутации на одну и ту же аллель) в гене TEK (TIE-2). Синдром не сцеплен с полом [3].
Гистопатологическое исследование образований кожи и желудочно-кишечного трак-
та выявляет сосудистые ткани с извилистыми, заполненными кровью эктопированными сосудами, выложенными одним слоем эндотелия, с окружающей тонкой соединительной тканью (рис. 2).
Рис. 2. Эпидермис демонстрирует папилломатоз и гиперкератоз, папиллярная и ретикулярная дерма — большие эктопические пространства, выложенные эндотелиальными клетками, заполненными кровью (а). Папиллярная дерма, показывающая большие сосудистые пространства, заполненные кровью (Ь) [2]
Клиническая картина, возможные осложнения и диагностика. Заболевание носит спорадический характер, что затрудняет не только изучение, но и возможность его диагностики из-за малой осведомленности и настороженности медицинского персонала, а также разнообразия клинической симптоматики. Часто при рождении видимых проявлений может не быть, в то время как заболевание может проявлять себя со стороны желудочно-кишечного тракта.
Клиническая картина разнообразна и зависит от топографической локализации па-
тологических образований. Большинство зарегистрированных случаев имело кожные и желудочно-кишечные проявления, манифестировало в разные возрастные периоды. У детей заболевание проявляется на коже с рождения, но по мере взросления количество видимых элементов в виде сине-фиолетовых бородавчатоподобных образований, чаще всего безболезненных, становится больше. Их часто путают с гемангиомами. При глубоком, изолированном расположении порока кожа может быть вообще не изменена (рис. 3).
Рис. 3. Подкожная локализация венозных мальформаций
Венозные мальформации, как правило, мягкие на ощупь и при нажатии легко сжимаются, меняя цвет. Ангиоматозные образования можно увидеть по всей поверхности
тела. Визуально по размеру они могут быть от 1 мм до больших ангиоматозных опухоле-подобных образований. Некоторые источники разделяют поражения кожи на три типа:
огромные образования; самые распространенные имеющие цианотичный тип мягкие бородавчатоподобные; непостоянные маку-лы или папулы. Описан случай обнаружения образования в подкожно-жировой клетчатке, однако оно не имело характерного синюшного оттенка.
В России диагностика заболевания проводится путем сбора подробного анамнеза, определяется локализация для более детального обследования. Поражения желудочно-кишечного тракта можно оценить с помощью эндоскопии, исследований с барием и МРТ визуализации. Эндоскопический метод может обнаруживать повреждения в тонком кишечнике, желудке. Ультразвуковая диагностика также может оценить характер повреждений [3].
Дифференциальная диагностика. Дифференциальный диагноз можно провести с артериовенозными вариантами сосудистых мальформаций, синдромом Маффуччи, синдромом Ослера — Вебера — Рендю (наследственная геморрагическая телеангиэктазия), синдромом Клиппеля — Треноне, распространенным гемангиоматозом, саркомой Капоши, другими мягкотканными новообразованиями [4].
Терапия. В настоящее время нет протокола для лечения причины заболевания. Используют несколько подходов, таких как переливание крови, препараты железа для лечения анемии; антиангиогенные препараты, такие как кортикостероиды, интерферон, винкристин или октреотид. Действие этих препаратов направлено на снижение роста и пролиферации сосудистых клеток, что ведет к стабилизации заболевания и частичной ремиссии эпизодов кровотечения. Однако эти препараты в настоящее время не используются из-за ограниченного успеха. В последние годы стали использовать препарат сиролимус в качестве антиангио-генного средства. Результативность лечения сиролимусом описывают китайские ученые больницы PLA на примере клинического случая 12-летней пациентки [5].
Активно используется симптоматическая помощь в виде хирургического, лазерного удаления образований с целью предотвращения их разрыва. Главным образом, симпто-
матическое лечение снижает необходимость заместительной терапии, что значительно улучшает жизнь таких пациентов [6].
Прогноз. Синдром Бина не связан с тяжелыми заболеваниями, и его прогноз зависит от степени выраженности и вовлеченности различных органов и систем. Главным отрицательным фактором являются эпизоды обильных кровотечений, которые могут привести к летальному исходу. Большая часть пациентов находится на пожизненном наблюдении.
Клинический случай. Пациентка К. в возрасте 2 лет 6 месяцев обратилась в консультативное отделение НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева с жалобами на мелкие множественные гемангиомы, наблюдающиеся у пациентки с рождения, на фоне значительного снижения уровня гемоглобина.
Из анамнеза известно, что ребенок от пятой беременности, вторых физиологических родов на 40-й неделе. Вес 2680 г, рост 48 см, оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. При рождении обнаружено объемное образование на пятке правой нижней конечности, которое было удалено в возрасте 1 месяца. По данным гистологического заключения в больнице по месту жительства установлен диагноз «гемангиома». В дальнейшем, по мере роста ребенка, стали появляться мелкие множественные образования по типу гемангиом на коже туловища и конечностях. На фоне значительного снижения уровня гемоглобина и эритроцитарных индексов неоднократно проводилась терапия препаратами железа с положительным эффектом. Эпизодов видимых кровотечений отмечено не было.
Пациентка была госпитализирована в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева с целью комплексного обследования и решения вопроса о дальнейшей тактике лечения.
При поступлении ребенок находился в тяжелом состоянии за счет наличия тяжелого анемического синдрома. Самочувствие страдало незначительно. По данным гемограммы: эритроциты 3,5 х 1012, лейкоциты 3,04 х 109/л, гемоглобин 69 г/л, тромбоциты 294 х 109/л.
Кожные покровы бледные; на туловище множественные мелкие (до 3 мм) плоские синюшные пятна; на запястьях, нижней трети голеней, стопах, шее, правом ухе, верхней
губе — объемные образования багрового цвета, выступают над поверхностью кожи,
Рис. 4. Кожные проявления
У левого угла нижней челюсти и под углом левой лопатки подкожно определяются мяг-коэластической консистенции объемные образования, не спаянные с окружающими тканями, безболезненные при пальпации, размерами до 3,5 х 3,5 см.
Слизистые оболочки чистые, розовые. Живот визуально не увеличен, симметричен, пальпаторно мягкий, безболезненный, доступен глубокой пальпации во всех отделах. Печень и селезенка не увеличены.
С целью комплексного обследования пациентке проведена диагностическая коло-носкопия, по результатам которой в толстом кишечнике были выявлены два объемных образования синюшного цвета до 0,7 см на фоне нормальной слизистой. Для верификации диагноза проведена биопсия кожи, гистологическое заключение которой соответствует гистологической картине ангио-матоза. Также выявлена позитивная реакция эндотелия сосудов с анти-VEGE На основании проведенного обследования ребенку был установлен диагноз «гемангиоматоз».
В возрасте 2 лет 7 месяцев пациентке начата специфическая терапия (пропранолол в дозе 20 мг/сут, пэгинтрон в дозе 10 мкг подкожно, ежедневно внутрь рапамун по 1 мг). В связи с отрицательной динамикой по основному заболеванию за счет увеличения количества элементов на поверхности кожи,
некоторые покрыты корочками, при пальпации безболезненные (рис. 4).
|р
I
желудочно-кишечных кровотечений и тяжелого анемического синдрома на фоне проводимой специфической терапии в течение 1 года принято решение об интенсификации специфической терапии по жизненным показаниям — назначение авастина (МНН — бевацизумаб) в дозе 10 мг/кг в режиме 1 раз в 3 недели. Ввиду экспрессии рецепторов VEGF по данным гистологического заключения в терапию добавлены цитостатические препараты: винкристин в дозе 1,5 мг/м2 в режиме 1 раз в 3 недели, циклофосфан 150 мг/м2 в течение 1-5 дней в режиме 1 раз в 3 недели на фоне стандартной сопроводительной терапии. Получила три курса келикса 30 мг/м2 в день № 1, продолженной инфузией, циклофосфан 150 мг/м2 в день № 1-5.
Прием пропранолола прекращен вследствие неэффективности. После каждого курса у пациентки имел место длительный период лейкопении, агранулоцитоза, G-коло-ниестимулирующий фактор не получала.
На фоне проводимой терапии у пациентки кожные проявления без динамики, но новых элементов не появилось, сохранялось кишечное кровотечение, проявляющееся в виде черного стула 1 раз в сутки (стул со слабительными препаратами). Нуждалась в постоянной заместительной терапии эритро-цитарной взвесью. Был период отсутствия кровотечения, в этот период заместительную
терапию эритроцитарной взвесью не получала в течение 1 месяца. В связи с исчерпанием возможных вариантов терапии, учитывая, что некий положительный эффект наблюдался от терапии рапамун + пегинтрон (в виде отсутствия необходимости заместительной терапии препаратами крови), отсутствие появления новых элементов, терапия расценивается как терапия сдерживания. С 4 лет 4 месяцев пациентка получает терапию по схеме рапамун + пегинтрон, на фоне которой отмечалась положительная динамика со стороны основного заболевания в виде уменьшения размеров элементов на коже, видимых слизистых, отсутствия клинических проявлений кровотечения из желудочно-кишечного тракта. На фоне терапии рапамуном не получала заместительной терапии эритроцитарной взвесью. Пегинтрон был отменен. На фоне проводимой терапии ребенок уже в течение 4 лет не нуждается в заместительной терапии препаратами крови.
Однако на протяжении всей терапии у пациентки уровень гемоглобина в крови не поднимался выше 105 г/л, наблюдался микроцитоз, снижение уровня железа в эритроцитах при нормальных показателях сывороточного железа, в связи с чем пациентка была обследована на предмет гемоглобино-патий. Были выполнены ЭМА-тест, анализ на глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу эритроцитов, фракции гемоглобина. По результатам обследования у пациентки имеет место сопутствующий диагноз — «бета-талассе-мия малая форма», подтвержденный генетически. С возраста 4 лет 5 месяцев получает фолиевую кислоту 1 мг 1 раз в день, постоянно, а также 1 раз в 6 месяцев получает парентерально препараты железа (монофер, венофер).
Учитывая, что с момента первичной диагностики прошло более 4 лет, решено выполнить повторную биопсию одного из эле-
Литература
1. Детская гематология : сб. клин. рекомендаций / А. Г. Румянцев, А. А. Масчан, Е. В. Жуковская и др. - М.: ООО Изд. группа ГЭОТАР-Медиа Москва, 2015.
2. Srinivas S. M., Premalatha R. Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome in a Child // J. Clin.
ментов с целью определения дальнейшей тактики лечения данной пациентки, а также контрольное обследование, включающее ЭГДФС, колоноскопию. По результатам обследования на фоне терапии (рапамун), несмотря на появление новых элементов на коже, отмечается стабилизация состояния по основному заболеванию — не было признаков кровотечений ЖКТ. По данным ЭГДФС и колоноскопии новых специфических элементов на слизистых исследованных отделов желудочно-кишечного тракта не выявлено, слизистая без признаков воспаления, данных за наличие кровотечений нет. Гистологическая картина соответствует венозной мальформации кожи. Клинические данные соответствовали blue rubber bleb nevus syndrome (Bean syndrome). Генетическое исследование гена TIE2 на территории Российской Федерации в настоящий момент не проводится. Принято решение о пожизненном наблюдении за пациенткой, продолжении терапии рапамуном (сиролимус) на фоне терапии препаратами железа и фо-лиевой кислоты.
Вывод. Синдром Бина — это редкое заболевание, представляющее большую диагностическую проблему, которая требует особого внимания, так как может привести к летальному исходу за счет развития осложнений.
В связи с тем, что на сегодняшний день нет стандарта лечения синдрома Бина, тактику терапии необходимо определять исходя из топографии поражений, распространенности процесса и тяжести общего состояния больного. Пациент должен наблюдаться специалистами на протяжении всей жизни. Крайне важно дать подробное пояснение законному представителю и самому больному о характере заболевания, возможных осложнениях и рисках, а также необходимости постоянного мониторирования состояния.
Transliteraciya
1. Detskaya gematologiya: sb. klin. re-komendacij / A. G. Rumyancev, A. A. Maschan, E. V. Zhukovskaya i dr. - M. : OOO izd. gruppa GEOTAR-Media Moskva, 2015.
2. Srinivas S. M., Premalatha R. Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome in a Child // J. Clin.
Diagn. Res. - 2015. - Vol. 9, № 7. - P. WD03-WD04. doi: 10.7860/JCDR/2015/13097.6261.
3. Ivars M., Martin-Santiago A., Baselga E. et al. Fern-shaped patch as a hallmark of blue rubber bleb nevus syndrome in neonatal venous malformations // Eur. J. Pediatr. - 2018. - Vol. 177, № 9. - P. 1395-1398. doi: 10.1007/ s00431-018-3126-x.
4. Теплых Е. В., Спичак И. И., Жуковская Е. В. и др. Эпидемиология сарком мягких тканей в детской популяции Челябинской области // Дет. онкология. - 2008. - № 4. -С. 71-74.
5. Soblet J., Kangas J., Natynki M. et al. Blue rubber bleb nevus (BRBN) syndrome is caused by somatic TEK (TIE2) mutations // J. Invest. Dermatol. - 2017. - Vol. 137. - P. 207-216. doi. org/10.1016/j.jid.2016.07.034.
6. Wang K.-L., Ma S.-F., Pang L.-Yu. et al. Sirolimus alternative to blood transfusion as a life saver in blue rubber bleb nevus syndrome // Medicine. - 2018. - Vol. 97, № 8. -P. e9453. doi: 10.1097/MD.0000000000009453.
Diagn. Res. - 2015. - Vol. 9, № 7. - P. WD03-WD04. doi: 10.7860/JCDR/2015/13097.6261.
3. Ivars M., Martin-Santiago A., Baselga E. et al. Fern-shaped patch as a hallmark of blue rubber bleb nevus syndrome in neonatal venous malformations // Eur. J. Pediatr. - 2018. - Vol. 177, № 9. - P. 1395-1398. doi: 10.1007/ s00431-018-3126-x.
4. Teplyh E. V., Spichak I. I., Zhukovs-kaya E. V. i dr. Epidemiologiya sarkom myag-kih tkanej v detskoj populyacii chelyabinskoj oblasti // Det. Onkologiya. - 2008. - № 4. -S. 71-74.
5. Soblet J., Kangas J., Natynki M. et al. Blue rubber bleb nevus (BRBN) syndrome is caused by somatic TEK (TIE2) mutations // J. Invest. Dermatol. - 2017. - Vol. 137. - P. 207-216. doi. org/10.1016/j.jid.2016.07.034.
6. Wang K.-L., Ma S.-F., Pang L.-Yu. et al. Sirolimus alternative to blood transfusion as a life saver in blue rubber bleb nevus syndrome // Medicine. - 2018. - Vol. 97, № 8. -P. e9453. doi: 10.1097/MD.0000000000009453.
Автор выражает благодарность Трубиной Н. М. за предоставленные фотографии.
УДК 616.248-085.23 https://10.34710/Chel.2020.2.2.012
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ОМАЛИЗУМАБ В ЛЕЧЕНИИ ТЯЖЕЛОЙ НЕКОНТРОЛИРУЕМОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
Шилова Т. В. 1-2, Курочкина М. В. 1, Батракова А. А. 1, Маслова О. В. 2-3
1 ГБУЗ ЧОДКБ, г. Челябинск, Россия
2 ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, г. Челябинск, Россия
3 МАУЗ ГКБ № 2, г. Челябинск, Россия
Аннотация. Бронхиальная астма (БА) — это серьезная основательная проблема в области здравоохранения, которая носит глобальный характер и в наше время затрагивает практически все пласты населения. Вопреки последним достижениям в области нынешней фармакотерапии лечение пациентов с тяжелым неконтролируемым течением БА и по сей день вызывает немалые сложности из-за частых обострений, ночных приступов и ухудшения качества жизни пациентов. В связи с этим при лечении данной формы заболевания колоссальное значение приобретают лекарственные препараты, мишенью воздействия которых является ^Е. Ради достижения этой цели методом генной инженерии был разработан оригинальный препарат моноклональных анти-^Е-антител — омализумаб (Ксолар). В статье представлены результаты применения препарата омализумаб в комплексном лечении мальчика с тяжелой перси-стирующей бронхиальной астмой неконтролируемого течения.
Ключевые слова: бронхиальная астма, дети, омализумаб (Ксолар)
