CC BY
2
DOI: 10.24412/2071-5315-2023-13029
Клинический случай
серонегативного гранулематоза с полиангиитом
^ В.Н. Соболева, Ю.М. Машукова, Н.А. Волов, В.В. Смирнова, И.Р. Никитенко
Кафедра госпитальной терапии им. акад. П.Е. Лукомского Лечебного факультета ФГАОУВО “Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова ”Минздрава России, Москва
Трудности в дифференциальной диагностике серонегативного гранулематоза с полиангиитом (ГПА) позволяют выдвинуть гипотезу, что фактическая заболеваемость АНЦА-негатив-ным (АНЦА — антинейтрофильные цитоплазматические антитела) ГПА превышает принятые в настоящее время показатели (0,7 случая на 1 млн. человек в год). Представлен клинический разбор, подтверждающий эту гипотезу.
Ключевые слова: гранулематоз с полиангиитом, серонегативный гранулематоз с полиангиитом, АНЦА-негативный васкулит.
Введение
Гранулематоз с полиангиитом (ГПА) —
системный васкулит с преимущественным поражением сосудов мелкого и среднего калибра (капилляров, венул, артериол, артерий, вен), который обычно характеризуется некротизирующим гранулематозным воспалением с вовлечением верхних и нижних дыхательных путей, часто встречается некротизирующий гломерулонефрит [1].
По классификации системных васкулитов Chapel Hill 2012 г. ГПА относится к васкулитам, ассоциированным с антинейтро-фильными цитоплазматическими антителами (АНЦА), наряду с эозинофильным ГПА (ЭГПА) и микроскопическим полиангиитом (МПА).
При ГПА в 80—90% случаев выявляются антитела к протеиназе-3, при МПА в 60—70% случаев выявляются антитела к миелопероксидазе, ЭГПА характеризуется эозинофилией, в 40—50% случаев выявляются антитела к миелопероксидазе. Следует отметить, что в 10% случаев встречается АНЦА-негативный ГПА, который обычно проявляется локализованным поражением органов и имеет более благоприятное течение [2].
Контактная информация: Машукова Юлия Михайловна, alfilenko@rambler.ru
Согласно данным зарубежных исследований, заболеваемость ГПА варьируется в зависимости от региона и в среднем составляет 2—12 случаев на 1 млн. человек в год. В странах Северной Европы среди АНЦА-васкулитов чаще встречается ГПА, в странах Азии и Южной Европы — МПА. Средний возраст диагностики ГПА составляет 64—75 лет [3]. Гранулематоз с полиангиитом формально относится к числу редких заболеваний, заболеваемость АНЦА-нега-тивным ГПА ориентировочно составляет 0,7 случая на 1 млн. человек в год [2, 3].
Данные о заболеваемости и распространенности ГПА в Российской Федерации неизвестны. Сложно судить о фактической распространенности ГПА ввиду разнообразия клинических проявлений и возможной серонегативной иммунологической картины крови, что приводит к гиподиагностике и несвоевременному лечению заболевания. По этой причине дифференциальная диагностика ГПА, особенно его серонегативной формы, представляется важной клинической задачей.
Для постановки диагноза ГПА в соответствии с классификационными критериями 2022 г. Американской коллегии ревматологов/Европейского альянса ревматологических ассоциаций необходимо
Лечебное дело
Случай из практики
Таблица 1. Классификационные критерии ГПА Американской коллегии ревматологов/Евро-пейского альянса ревматологических ассоциаций (2022)
Критерии Баллы
Клинические
Вовлечение носа: кровянистые выделения из носа, язвы, образование корок, заложенность носа, дефект/перфорация перегородки +3
Поражение хрящей: воспаление хрящей уха или носа, осиплость голоса или стридор, эндобронхиальное поражение или седловидная деформация носа +2
Кондуктивная или нейросенсорная тугоухость +1
Лабораторные, визуализационные и биопсийные
Положительный тест на цитоплазматические АНЦА (или на антитела к протеиназе-3) +5
Узлы, объемные образования или полости в легких при визуализации органов грудной клетки +2
Гранулемы, внесосудистое гранулематозное воспаление или гигантские клетки при биопсии +2
Признаки воспаления, консолидации или выпота в носовых/околоносовых пазухах, мастоидит при визуализации +1
Малоиммунный гломерулонефрит при биопсии +1
Антитела к миелопероксидазе или перинуклеарные АНЦА -1
Эозинофилия >1,0 х 109/л -4
набрать >5 баллов (табл. 1) [4]. Активность АНЦА-ассоциированных васкулитов оценивается по Бирмингемскому индексу активности васкулита (Birmingham Vasculitis Activity Score, BVAS).
Исследователями из Японии был представлен случай АНЦА-негативного ГПА с преимущественным поражением легких, который дебютировал с легочной гранулемы. Диагноз ГПА не был своевременно установлен ввиду отрицательных результатов иммунологических исследований на АНЦА. Через 4 года был обнаружен новый узел в легких, патоморфологическое исследование
которого позволило диагностировать ГПА, титр АНЦА оставался отрицательным [5].
В представленном ниже разборе клинического наблюдения описан вариант течения серонегативного ГПА с поражением кожи (геморрагическая сыпь), суставов (артриты), почек (быстропрогрессирующий гломеруло-нефрит, БПГН), глаз (двусторонний конъюнктивит), легких (узлы, полости, участки “матового стекла”). Диагноз ГПА был установлен спустя 6 лет от начала заболевания.
Клиническое наблюдение
Пациент С., 1976 года рождения, впервые госпитализирован в ГБУЗ “Городская клиническая больница № 15 им. О.М. Филатова” Департамента здравоохранения города Москвы 13.09.2022 г. с жалобами на припухлость мелких суставов кистей, кашель со скудным отделением слизистой мокроты в течение 2—3 нед, покраснение глаз, слезотечение, болезненность суставов в последние 3 мес, впервые повышение температуры тела до 38,5°С накануне госпитализации.
Антропометрические данные: рост 170 см, масса тела 68 кг, индекс массы тела 23,5 кг/м2, площадь поверхности тела 1,79 м2.
Из анамнеза жизни известно, что пациент рос и развивался соответственно возрасту. Курит в течение 30 лет (индекс курильщика 15 пачка/лет), другие вредные привычки отрицает. Об известных аллергических реакциях не сообщает. Постоянно принимает диклофенак и мидокалм в связи с суставным синдромом.
В 2016 г. обнаружена синовиальная киста левого лучезапястного сустава, оперативное лечение не проводилось. Страдает мочекаменной болезнью, хроническим эрозивным гастритом и бульбитом.
Анамнез заболевания: 02.11.2016 г. при ежегодном профилактическом осмотре на основании данных рентгенографии органов грудной клетки (ОГК) была заподозрена пневмония в Sjjj, SVI сегментах правого легкого. При проведении мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) ОГК было обнаружено субплевральное образование в области SVI сегмента правого легкого. При повторной МСКТ ОГК спустя 4 мес отме-
Лечебное дело
чено формирование полости в SVI сегменте правого легкого на фоне ранее выявленных изменений. Врачом-рентгенологом заподозрены метатуберкулезные изменения в верхушках легких, туберкулома нижней доли правого легкого, однако ДНК Mycobacterium tuberculosis в сыворотке крови методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) обнаружено не было. 15.05.2017 г. выполнена краевая резекция SV сегмента правого легкого. Гистологическая картина описана как ревматоидное легкое: определяются множественные очаги фибриноидного некроза с ядерными фрагментами в центре. По периферии имеется лимфогистиоцитарный вал, местами гистиоциты формируют “частокол”. Выявляются массивные скопления лимфоцитов, формирующие фолликулоподобные структуры без центров размножения. Эти структуры располагаются как перибронхио-лярно, так и в паренхиме. Видны единичные гигантские многоядерные макрофаги. Альвеолярные перегородки расширены, в просветах слущенные альвеолоциты и альвеолярные макрофаги. Определяются фокусы грануляционной ткани, склерози-рованные сосуды, а также сосуды с признаками продуктивного васкулита. Отмечается пролиферация бронхиол. При ШИК-реакции (ШИК — Шифф-йодная кислота) структур гриба не найдено. При окраске по Цилю—Нильсену кислотоустойчивых бактерий не найдено. Данные ПЦР операционного материала — ДНК Mycobacterium tuberculosis не обнаружена.
Лечение не проводилось. За рекомендованной консультацией ревматолога пациент не обращался.
В период с июля 2017 г. по март 2022 г. пациент неоднократно обращался с жалобами на периодические боли в области левого плечевого сустава и шейного отдела позвоночника к неврологу, травматологу-ортопеду. Принимал диклофенак с положительным эффектом.
С января 2019 г. периодически отмечает появление боли в мелких суставах кистей (лучезапястные суставы, пястно-фаланговые суставы) с обострениями 3—4 раза в год, однако по результатам лабораторных
Таблица 2. Патологические изменения в анализах мочи и крови у пациента С. от 12.09.2022 г.
Параметр Значение Референсные значения лаборатории
Общий анализ мочи
Белок, г/л О О 0,15
Лейкоциты, в поле зрения 6 <3
Эритроциты, в поле зрения 59 <2
Общий и биохимический анализ крови
Эритроциты, х1012/л 3,92 4,0-6,0
Гемоглобин, г/л 114,0 130,0-160,0
Гематокрит, % 35,1 40,0-48,0
Средний объем эритроцита, фл 89,5 80,0-100,0
Среднее содержание гемоглобина 29,1 26,0-34,0
в эритроците, пг
Лейкоциты, х109/л 10,72 4,0-9,0
Моноциты, х109/л 1,03 0,09-0,60
Тромбоциты, х109/л 591,0 180,0-320,0
СОЭ, мм/ч 96 2-15
СРБ, мг/л 118,1 <5,0
РФ, МЕ/мл 194,0 <14,0
D-димер, мкг/мл 5,62 <0,48
Фибриноген, г/л 9,19 <3,50
Холестерин общий, ммоль/л 6,19 2,90-5,20
Креатинин, мкмоль/л 97,3 57,0-115,0
Мочевина, ммоль/л 4,73 О <N ОС 1 о
исследований от 24.04.2019 г. активного иммунного воспаления не выявлено: ревматоидный фактор (РФ) <20 МЕ/мл (<30 МЕ/мл), С-реактивный белок (СРБ) 1,1 мг/л (<5 мг/л), антистрептолизин-О <50 ЕД/мл (<200 ЕД/мл), скорость оседания эритроцитов (СОЭ) 13 мм/ч (5—15 мм/ч). Лабораторные и инструментальные исследования на наличие воспалительных заболеваний кишечника и урогенитальных инфекций не проводились ввиду отсутствия соответствующих жалоб и клинических симптомов.
Лечебное дело 4.2023
Случай из практики
Геморрагическая сыпь на коже обеих голеней и стоп у пациента С.
12.09.2022 г. пациент обратился в поликлинику с жалобами на артралгии, сыпь на коже обеих голеней и стоп, покраснение и боль в глазах, слезотечение на протяжении нескольких месяцев. До этого неоднократно обращался к офтальмологу, был поставлен диагноз двустороннего конъюнктивита, назначенное лечение не было эффективным. При амбулаторном исследовании выявлены изменения в анализах мочи и крови, представленные в табл. 2, после чего пациент был госпитализирован в ГБУЗ “Городская клиническая больница
№ 15 им. О.М. Филатова” Департамента здравоохранения города Москвы.
При осмотре в стационаре выявлены припухлость и болезненность при пальпации мелких суставов обеих кистей (лучезапястные, пястно-фаланговые), пальпируемая геморрагическая сыпь на коже обеих голеней и стоп (рисунок), элементы сыпи не превышают 5 мм в диаметре, не склонны к слиянию; покраснение обоих глаз, слезотечение, язык сухой, обложен желтым налетом.
Для уточнения диагноза выполнено иммунологическое исследование, результаты представлены в табл. 3.
На основании клинической картины заболевания установлен предварительный диагноз: серонегативный АНЦА-васкулит с поражением кожи (геморрагическая сыпь), суставов (артриты), почек (мочевой синдром), глаз (двусторонний конъюнктивит), легких (узлы, полости, участки “матового стекла”), активность высокая (BVAS 16 баллов).
Назначено лечение: микофенолата мофе-тил 250 мг 2 раза в сутки (с последующим увеличением дозы до 1000 мг 2 раза в сутки), метилпреднизолон 40 мг/сут (с последующим снижением дозы до 24 мг/сут), гастропротективная терапия, профилактика инфекционных осложнений терапии глюкокортикостероидами (ГКС), профилактика остеопороза, липидснижающая терапия. Для подтверждения АНЦА-васкулита и уточнения диагноза пациент был направлен на повторную госпитализацию для выполнения пункционной биопсии почек и коррекции терапии.
При плановой госпитализации 24.10.2022 г. отмечал улучшение самочувствия и частичный регресс симптомов после начала лечения. Появились жалобы на стойкое повышение артериального давления до 140/95 мм рт. ст., со слов пациента, “боль в костях голеней”. Также известно, что пациент самостоятельно прекратил прием метил-преднизолона за 2 дня до госпитализации в связи с отсутствием препарата.
По данным осмотра, минимальная бледная геморрагическая сыпь и неинтенсивное покраснение глаз сохраняются, тем-
Лечебное дело
пература тела 37,5 °С. Отмечается припухлость III проксимального межфалангового сустава правой кисти, левого лучезапястного сустава. При амбулаторном исследовании по сравнению с данными от 12.09.2022 г. отмечено повышение уровня креатинина до 234 мкмоль/л, мочевины до 15,4 ммоль/л, СОЭ до 120 мм/ч, СРБ до 100 мг/л, белка в общем анализе мочи до 1,25 г/л, отмечается увеличение тяжести нормоцитарной нормохромной анемии до средней степени. Проведено ультразвуковое исследование почек: выявлены диффузные изменения паренхимы обеих почек, конкременты обеих почек.
01.11.2022 г. выполнена пункционная биопсия почки, описана морфологическая картина диффузного некротизирующего и склерозирующего малоиммунного гло-мерулонефрита с 66% фиброзных и фиброзно-клеточных полулуний, что соответствует поражению почек при АНЦА-ас-социированном васкулите, БПГН. Таким образом, с учетом наличия поражения легких по данным визуализации, гигантских клеток в операционном препарате легкого, картины малоиммунного гломерулонефри-та, а также с учетом классификационных критериев подтвержден диагноз серонегативного ГПА.
По гистологическим данным, в препарате 15 клубочков, 4 из которых полностью либо субтотально склерозированы. В этих клубочках определяются фрагменты фибриновых полулуний. В 1 тангенциально срезанном клубочке определяется фиброзно-клеточное полулуние. Еще в 5 клубочках выявлены участки сегментарного склероза капиллярных петель по типу постнекротического рубцевания с образованием сегментарных фиброзных и фиброзно-клеточных (в 2 клубочках) полулуний. Оставшиеся клубочки не увеличены в размерах, без мезангиальной и эндокапиллярной ги-перклеточности. Стенки капиллярных петель не утолщены, одноконтурные.
Выявлены диффузно-очаговый фиброз интерстиция и атрофия канальцев, занимающие примерно 30—40% почечной паренхимы. Диффузно-очаговая редкая
Таблица 3. Результаты иммунологического исследования у того же пациента (сентябрь 2022 г.)
Параметр Значение Референсные значения лаборатории
АЦЦП, ЕД/мл А О <0,5
СЗ-компонент комплемента, г/л 1,98 0,82-1,85
С4-компонент комплемента, г/л 0,28 0,15-0,53
АТ к нативной ДНК, МЕ/мл 2,10 <20,0
АНФ <1 : 60 А -Р- О
АТ к миелопероксидазе, <1,5 отн. ед./мл <1,5
АТ к протеиназе-3, отн. ед./мл 0,6 <20,0
Криоглобулины, % 0,1 0,8-2,0
Обозначения: АНФ - антинуклеарный фактор, АТ -
антитела, АЦЦП - антитела к циклическому цитруллини-рованному пептиду.
интерстициальная инфильтрация моно-нуклеарами в зонах склероза. В просвете отдельных канальцев определяются белковые цилиндры и клеточный дебрис. Иммунофлюоресценция: иммуноглобулин G (IgG), IgM, IgA, IgE, C3, C1q, фибрин, к-, ^-легкие цепи — нет.
Заключение: диффузный некротизирую -щий и склерозирующий малоиммунный гломерулонефрит с 66% фиброзных и фиброзно-клеточных полулуний.
Значительное повышение уровня креатинина, морфологическая картина БПГН потребовали усиления текущей терапии ме-тилпреднизолоном: назначен курс пульстерапии 1000 мг метилпреднизолона в течение 3 дней с последующим периодическим введением циклофосфамида 600 мг каждые 21—28 дней, назначен преднизолон 60 мг 1 раз в сутки с постепенным снижением дозы, микофенолата мофетил отменен.
После выписки пациент не соблюдал режим снижения дозы преднизолона, уменьшая ее ежедневно на 1/4 таблетки.
По данным МСКТ ОГК от 22.12.2022 г. зафиксировано появление мелких очагов инфильтрации без клинических признаков инфекционно-воспалительного заболе-
Лечебное дело
Случай из практики
вания, вероятно обусловленных проявлениями васкулита. После коррекции дозы ГКС и очередного введения циклофосфа-на по данным контрольной МСКТ ОГК от
17.01.2023 г. инфильтративных изменений обнаружено не было, на их месте сформированы участки локального фиброза.
На момент последней госпитализации отмечается положительная динамика со стороны легких, суточная протеинурия 1 г/л, лейкоцитоз 11,0 х 109/л, обусловленный приемом ГКС. Выполнено 4-е введение циклофосфамида. Пациент выписан в удовлетворительном состоянии.
Подтверждение диагноза серонегативного ГПА, несомненно, сопряжено с определенными затруднениями. Клиническая картина заболевания разнообразна и далеко не всегда развивается бурно. Несмотря на то что у 80% пациентов с ГПА выявляются поражения легких, чаще всего они обнаруживаются лишь с помощью методов визуализации ввиду скудных или неспецифических клинических симптомов [6, 7].
Обсуждение
В приведенном клиническом наблюдении описывается случайное выявление крупного бессимптомного очага инфильтрации с формированием полостей в течение нескольких месяцев, множественные мелкие очаги поражения по типу инфильтрации и “матового стекла”, не сопровождающиеся легочной симптоматикой.
Поражение почек свидетельствует о генерализованном процессе и выявляется у большинства пациентов с ГПА в развернутой стадии, однако в начале заболевания гломерулонефриты встречаются лишь у 20% больных [7]. В случае пациента С. выраженные симптомы, включающие сыпь, конъюнктивит, гломерулонефрит и артрит,
возникли более чем через 5 лет после выявления характерных поражений органов дыхания, и в течение этого времени процесс протекал скрыто, не вызывая иммунологического воспаления. Отсутствие показаний к определению АНЦА в начале заболевания затрудняет диагностику. Более того, даже в случае назначения этого исследования амбулаторный диагностический поиск, вероятнее всего, будет прерван после получения отрицательных результатов, если ГПА окажется серонегативным. Следует отметить, что низкая приверженность пациента лечению и рекомендациям специалистов также приводит к позднему выявлению заболевания, что неблагоприятно сказывается на его течении.
Заключение
Рассмотренный клинический случай обращает внимание на трудности в дифференциальной диагностике серонегативного ГПА, во-первых, ввиду продолжительного отсутствия иммунного воспаления, в результате чего постановка окончательного диагноза была отсрочена на 6 лет от дебюта заболевания, во-вторых, ввиду низкой комплаентности пациента. Это может приводить к погрешности в оценке заболеваемости и распространенности такого орфан-ного заболевания, как ГПА, что ставит под сомнение его редкость. Необходимо расширять дифференциально-диагностический круг, накапливать знания о нетипичном и малосимптомном течении ГПА.
Пациент дал информированное согласие на публикацию статьи.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Case Study: Seronegative Granulomatosis with Polyangiitis
V.N. Soboleva, Yu.M. Mashukova, N.A. Volov, V.V. Smirnova, and I.R. Nikitenko
Difficulties in the differential diagnosis of seronegative granulomatosis with polyangiitis (GPA) allow us to hypothesize that the actual incidence of antineutrophil cytoplasmic antibody negative GPA exceeds the generally accepted statistical incidence of 0.7 cases per 1 million people per year, which is confirmed by the presented case study. Key words: granulomatosis with polyangiitis, seronegative granulomatosis with polyangiitis, ANCA-negative vasculitis.
Лечебное дело
