CC BY
97
В
помощь практическому врачу
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012
УДК 616.131-008.331.1+616.141-008.331.1]-021.5-02:616.1
Е. Ю. Емельянчик1, Л. Н. Анциферова2, С. Н. Иванов3, Л. А. Шестакова1, Т. Е. Таранушенко1, Е. П. Кириллова1, Б. Г. Макарец1, Е. П. Шитьковская1, Е. А. Аникина2, Г. Ю. Стрельников4, В. В. Верхорубова4
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ РАЗВИТИИ ВТОРИЧНОЙ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У РЕБЕНКА НА ФОНЕ СИСТЕМНОГО ВАСКУЛИТА И НАСЛЕДСТВЕННОЙ ТРОМБОфИЛИИ
ТБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоц-развития РФ, 660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1; 2ФГУ Новосибирский НИИ патологии кровообращения им. акад. Е. Н. Мешалкина, 630055, Новосибирск, ул. Речкуновская, 15; 3КГБУЗ Красноярская краевая детская больница, 660074, Красноярск, ул. акад. Киренского, 2а; 4МБУЗ Городская клиническая больница № 20 им. И. С. Берзона, 660022, Красноярск, ул. Инструментальная, 12
Представлен клинический случай формирования тяжелой легочной артериальной гипертензии и некроза дис-тальной фаланги II пальца правой кисти у девочки на фоне узелкового периартериита. Особенностью данного случая является наличие носительства у ребенка мутаций генов метилентетрагидрофолатредуктазы и коагу-лянтного фактора, определяющих склонность к тромбозам. Рассмотрены поэтапный ход дифференциальной диагностики и результаты патогенетической терапии с применением бозентана - ингибитора рецепторов к эндотелину-1, что определило стабилизацию процесса.
Ключевые слова: узелковый периартериит у детей, мутации генов, легочная гипертензия, дифференциальный диагноз, бозентан
E. Yu. Emelyanchik1, L. N. Antsiferova2, S.N. Ivanov3, L. A. Shestakova1, T. E. Taranushenko1, E. P. КтПта1, B. G. Makarets1, E. P. Shitkovskaya1, E. A. Anikina2, G.Yu. Strelnikov4, V.V. Verkhorubova4
CLINICAL CASE OF SECONDARY PULMONARY HYPERTENSION IN CHILDREN WITH SYSTEMIC VASCULITIS AND HEREDITARY THROMBOPHILIA
'Federal State budgetary Institution of Higher professional education Krasnoyarsk State Medical University named after Professor V. F. Voyno-Yasenetsky of the Ministry of Health and Social Development of Russia, 660022 1, Partizan Zheleznyak str., Krasnoyarsk, 660022; 2Federal State Institution E.N. Meshalkin Novosibirsk Research Institute of Circulation Pathology, 15, Rechkunovskaya Str., Novosibirsk, 630055; 'Regional state budget institution of health Krasnoyarsk regional children's hospital, 2-a, Academician Kirensky Str., Krasnoyarsk, 660074; 4Municipal budget institution of health City Clinical Hospital № 20 named after I. S. Berzon, 12, Instrumental'naya Str., Novosibirsk, 660022
The girl with severe pulmonary arterial hypertension and necrosis of the distal phalanx of the secondfinger of right hand on the background ofperiarteritis nodosa is described. The peculiarity of this case is the presence of a carriership of the methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation and coagulant factors that determine susceptibility to thrombosis in the child. A stepped course of differential diagnosis and results ofpathogenetic therapy with bosentan - an inhibitor of endothelin-1 receptor, which defined the stabilization process, have been considered.
Keywords : periarteritis nodosa in children, gene mutations, pulmonary hypertension, differential diagnosis, bosentan
роблема "трудного диагноза" активно обсуждается в педиатрической литературе, поскольку каждый случай неординарного течения редких заболеваний не только обогащает клинический опыт, но и приближает нас к пониманию принципов персонификации в медицине.
Вторичная легочная гипертензия - в детском возрасте заболевание редкое как правило, формирует-
Для корреспонденции: Емельянчик Елена Юрьевна, доктор мед. наук, проф. каф. педиатрии ИПО ГБОУ ВПО КГМУ; e-mail: rector@ krasgmu.ru.
ся на фоне некорригируемых врожденных пороков сердца, протекающих с длительной и выраженной артериальной гипоксемией. Поражение сосудистого русла малого круга кровообращения в качестве центрального клинического синдрома в сочетании с тромбозом периферических сосудов конечностей на фоне признаков системного воспаления существенно осложняет диагностический поиск и, соответственно, отсрочивает начало базисной терапии у больного, ухудшает течение и, возможно, исход болезни [1, 2].
Мы представляем клинический случай, который привлек к участию в дифференциальной диагностике
врачей разного профиля - от педиатров первичного звена до детских кардиологов, кардиохирургов, ревматологов, морфолога. Первый этап дифференциального диагноза потребовал исключения врожденных пороков сердца и крупных сосудов, на втором - проводился поиск причин тромбоза, на третьем этапе было идентифицировано системное аутоиммунное заболевание, которое и послужило основой для развития необычного комплекса симптомов.
В августе 2011 г за медицинской помощью обратилась семья семилетней жительницы Красноярска, которая до этого момента считалась здоровым ребенком.
Из анамнеза: с мая 2011 г. у девочки появились нарастающая усталость, изменение поведенческих особенностей со склонностью к гиподинамии (до этого времени профессионально занималась хореографией). В июне 2011 г. семья с ребенком отдыхала в Турции. В июле поездка в летний лагерь вызвала у девочки негативные переживания по поводу разлуки с семьей, кроме того, имело место переохлаждение ребенка. На 2-е сутки пребывания в лагере у больной появились приступообразные боли в животе, стали прохладными конечности.
при первичном осмотре - физическое развитие гармоничное, кожные покровы бледно-розовые, чистые, умеренной влажности, прохладные кисти и стопы. Катаральных симптомов нет. Умеренная одышка при обычной физической нагрузке - ходьбе, подъеме по лестнице. Тоны сердца ритмичные, отчетливые, частота сердечных сокращений (ЧСС) до 112 в минуту, систолический шум средней интенсивности в третьем-пятом межреберье парастернально. пальпа-торно - боли по ходу кишечника без признаков раздражения брюшины, умеренное увеличение печени и селезенки. через неделю появились боли в дисталь-ной фаланге и побелел II палец правой кисти.
при обследовании на рентгенограмме органов грудной клетки воспалительных и объемных образований не обнаружено. В корнях легких значительно усилен сосудистый рисунок - признаки артериальной легочной гипертензии (расширены тени конуса и ветвей легочных артерий), коэффициент Мура равен 46% (норма не более 30%); расширение тени сердца за счет правых отделов - кардиоторакальный индекс составил 63% (рис. 1). Учитывая впервые выявленную кардиомегалию с признаками легочной гипер-тензии, дальнейшее обследование проводится в специализированном стационаре.
По данным эхокардиографии выявлены следующие особенности. Расширены правые отделы: диаметр правого предсердия 22 мм, правого желудочка 23 мм (норма до 15 мм). Перегородки прослеживаются на всем протяжении, достоверных сбросов на их уровне нет. В проекции левой легочной ветви патологических потоков не зарегистрировано. Глобальная сократительная способность миокарда левого желудочка, судя по фракции выброса, адекватная (ЕБ = 63%). Глобальная сократительная способность миокарда правого желудочка снижена (ЕБ = 37-38%). Аортальный клапан сформирован как трехстворчатый, дисфункции нет. Пролапс ми-
трального клапана I степени без гемодинамически значимой дисфункции. Трикуспидальная регургита-ция до III степени по величине площади цветного пятна регургитации 45% от площади правого предсердия. Легочная артерия расширена, диаметр ствола на уровне фиброзного кольца 22,5 мм (норма до 18 мм). Эхо-свободное пространство за правыми отделами 0,5-0,6 см. Расчетное давление в легочной артерии 66 мм рт. ст.
мультиспиральная компьютерная томография: аномального дренажа легочных вен не выявлено. Расширение правых отделов сердца. КТ-признаки легочной гипертензии. Открытое овальное окно.
обследование в кардиохирургическом стационаре позволило полностью исключить аномалии развития сердца в качестве причины легочной гипертензии и выдвинуло в центр обсуждения причины артериального тромбоза.
По результатам ультразвукового исследования периферических артерий: артерии правой верхней конечности проходимы, спектр кровотока магистральный. линейная скорость кровотока (лсК) в артериях предплечья снижена, в большей степени в лучевой артерии (19 см/с, соответственно слева 37 см/с). При проведении функциональной пробы - отведении руки вправо на 90° и повороте головы влево - ЛСК в подключичной артерии не меняется. Триплексное сканирование вен левой нижней конечности: данных о тромбозе обеих нижних конечностей не выявлено. нижняя полая вена проходима, кровоток фазный. Подвздошные вены с обеих сторон проходимы, кровоток фазный.
При проведении степ-теста физическая работоспособность соответствует III функциональному классу легочной гипертензии (толерантность к нагрузке низкая). Эффективность газообмена по малому кругу, определяемая методом транскутанной пуль-соксиметрии, при нагрузке резко снижена [3] - деса-турация артериальной крови составила 7%. Реакция гемодинамики по большому кругу кровообращения
Рис. 1. Рентгенограмма органов грудной клетки больной Н. в прямой проекции.
при нагрузке компенсируется гиперкинетическим типом кровообращения за счет неадекватно высокого расхода резервов миокарда, т. е. преимущественным учащением ЧСС до 188 в минуту.
Спирометрия выявила компенсированную респираторную гипоксию, умеренное снижение скоростных показателей бронхиальной проводимости на уровне крупных, средних и мелких бронхов.
Ангиография: ангиографических признаков ле-воправых сбросов контраста из левого желудочка и аорты не выявлено. Вазореактивный тест положительный. Сцинтиграфия легких перфузионная: сцин-тиграфических данных о наличии долевых и сегментарных дефектов перфузии в бассейне правой и левой легочной артерии не получено, есть вероятность тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии. высказано предположение об антифосфолипидном синдроме в качестве основы для развития тромбоза мелких ветвей легочной артерии и периферических сосудов кисти.
в течение всего периода наблюдения мониторинг периферической крови не выявил гуморальной активности (Hb 139 г/л, эр. 4,3 ■ 1012/л, л. 15,6 ■ 109/л, э. 8%, с. 54%, п. 1%, мон. 9%, лимф. 28%; СОЭ 3 мм/ч). Иммунологическое исследование не выявило маркеров антифосфолипидного синдрома и системной склеродермии, полимиозита, CREST-синдрома:
- антифосфолипиды IgM/IgG 1,4/2,9 ME/мл (норма до 10 ME/мл);
- антитела к кардиолипину суммарные IgM 0,95 ME/мл, IgG 2,28 ME/мл (норма до 10 ME/мл);
- ScL-70 (к топоизомеразе I) - отр., Jo - отр., RNP/ Sm - отр., Sm - отр., SS-A - отр., SS-B - отр.;
- антитела к нативной ДНК в пределах 140-190 ME/мл (норма до 25 ME/мл). Антитела к денатурированной ДНК 30 ME/мл (норма до 25 ME/мл).
Гомоцистеин 3,01 мкмоль/л (в пределах нормы). Клиренс по эндогенному креатинину 77,4 мл/мин.
Анализ показателей коагулограммы отразил снижение уровня естественных антикоагулянтов и компенсаторную гипокоагуляцию: увеличение АПТВ до 46,2 с (29-40 с), удлинение протромбинового времени до 13,4 с (10-12 с), протромбиновый индекс 86% (85-115%), МНО 1,16 ед. (0,7-1,1 ед.), протеин С 57,6-50,2% (70-140%), антитромбин III 89,9% (75125%), плазминоген 92,1% (75-150%), D-димер 0,19 (< 0,5), фибриноген 2,4 г/л (1,8-3,6 г/л), РФМК 20-24 мг% (норма < 4 мг%), фактор XII 49,7-59,6% (норма 70-120%).
молекулярно-генетическое исследование выявило комбинированную форму врожденной тром-бофилии, обусловленную полиморфизмом гена ме-тилентетрагидрофолатредуктазы (гетерозигота) и полиморфизмом гена фактора VII. Гетерозиготные носители мутации гена фермента MTHFR (С/T) имеют риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, невынашивания беременности, связанный с нарушением метаболизма фолиевой кислоты, и пороков развития нервной трубки у плода. мутации гена коагуляционного фактора VII также связывают с риском тромбоэмболических заболеваний и инфаркта миокарда. тем не менее клиника данного
случая не соответствует проявлениям тромбофи-лии у детей [4].
Клиническая динамика заболевания в течение 7 нед с момента первого обращения характеризовалась развитием сухой гангрены дистальной фаланги II пальца правой кисти с последующей ампутацией некротизированного участка. В этот период девочка отмечала "неровность" и болезненность по ходу сосудов предплечья. Ухудшение наступило, несмотря на проведение дезагрегантной (дипиридамол 150 мг/сут) и антикоагулянтной терапии варфарином по уровню МНО на предыдущем этапе в комплексе с терапией нифедипином (2,5 мг/сут) и верошпироном (3 мг/кг в сутки).
Через 3 нед после ампутации ногтевой фаланги выявлены несостоятельность послеоперационного шва и некроз дистального участка средней фаланги пораженного пальца, что вновь потребовало резекции некротизированных тканей фаланги. В октябре -декабре при ухудшении состояния ребенка в лечение вместо варфарина был введен фрагмин в течение недели, затем фраксипарин в сочетании с кардиомагни-лом (75 мг/сут) и курсами антибактериальных препаратов (амоксиклав, клафоран, лендацин) при сохраняющейся терапии блокатором кальциевых каналов и мочегонными препаратами [5].
В течение 4 мес болезни легочная гипертензия нарастала - среднее давление в легочной артерии составило 75-78 мм рт. ст., через 6 мес болезни - 120 мм рт. ст. Размеры правых полостей сердца увеличились и достигли соответственно: правого предсердия 47 x 41 мм, правого желудочка 37 мм. Одновременно прогрессировала клиника правожелудочковой недостаточности с формированием тотального отечного синдрома: к концу 2011 г. состояние ребенка стало очень тяжелым - одышка в покое, хрипы в легких, тахикардия до 116 в покое, плотные отеки на ногах, пастозность век, лица, свободная жидкость в правой плевральной полости, перикарде и брюшной полости. Гепатомегалия - пальпаторно плотная болезненная граница печени определялась на 8 см ниже края ребра. Диурез значительно снижен. Появились боли и цианоз II, III пальцев правой стопы, петехиальная сыпь на голенях. Отмечалось снижение удельного веса мочи до 1007, протеинурия 408 мг/л (суточная потеря белка с мочой 31,3 мг/сут), эритроцитурия до 47 379 по Нечипоренко.
Девочка была переведена на комплексное лечение, включавшее 2 основных направления: снижение давления в системе легочной артерии и улучшение реологических свойств крови. первое направление: к препарату группы блокаторов кальциевых каналов (амлодипин 10 мг/сут) были добавлены силденафил 15 мг/сут и бозентан (траклир) 32,5 мг/сут в 1-ю неделю с переводом на 65 мг/сут. Второе направление включило антикоагулянты и дезагреганты - гепарин 6000 Ед/сут, затем - клексан и кардиомагнил [6, 7].
Одновременно с проведением симптоматического лечения продолжался поиск основной причины развития комплекса жизнеугрожающих симптомов. Отсутствие классических критериев системной красной волчанки - СКВ (ARA, 1982) при наличии
Рис. 2. Продуктивно-некротический артериолит и венулит. Окраска гематоксилином и эозином. х400.
показателей системного воспаления - антител к нативной ДНК, выявляющихся в 93% случаев при СКВ, и в 99% - у больных с другими системными заболеваниями соединительной ткани [8] - потребовало продолжения диагностического поиска субстрата данного комплекса симптомов с помощью морфологического исследования операционного материала фаланги кисти.
Гистологически обнаружены фрагменты мягких тканей и кости фаланги пальца кисти со склеротическими процессами в собственно коже и васкулитом с поражением артерий среднего и мелкого калибра, ар-териол и венул, наиболее характерные для узелкового периартериита (панартериита). Определяется сочетание морфологических изменений, отражающих последовательные стадии васкулита, на протяжении одного и того же сосуда. Во всех слоях дермы и на границе с гиподермой отмечаются продуктивный и продуктивно-некротический артериолит и венулит, сегментарные фибриноидные некрозы артерий мелкого и среднего калибра с неравномерной инфильтрацией всех слоев сосудистой стенки нейтрофильными (чаще) и эозинофильными (в меньшей степени) гра-нулоцитами, плазмоцитами, макрофагами, местами с характерными "узелковыми" структурами (рис. 2). В местах фибриноидного некроза определяются участки деструкции стенки сосудов и микроаневризмы (рис. 3). отражением хронического иммунного воспаления являются склероз с муфтообразным утолщением стенки мелких и средних артерий и окклюзией просвета, периваскулярно - очагово-диффузная инфильтрация лимфоцитами с примесью полинукле-арных клеток, склероз. В участке ткани с ярко выраженным продуктивно-некротическим васкулитом атрофия эпидермиса, абсцесс в верхнем слое дермы, полнокровие и тромбоз сосудов дермоэпидермаль-ного соединения и дермы. отмечается атрофия придатков кожи. Костный фрагмент с раздробленным костным мозгом (вероятно, в результате гистологического приготовления препарата), представленным единичными элементами деятельности костного моз-
га (мегакариоцитами, зрелыми гранулоцитами). Заключение: вышеперечисленные изменения отражают активность хронического иммунопатологического процесса в виде продуктивно-некротического васку-лита, узелкового периартериита (панартериита).
С учетом всех диагностических данных был сформулирован диагноз: узелковый периартериит (полиартериит), подострое течение. Вторичная легочная гипертензия, III ФК. Тромбангиитический синдром. Ампутация дистальной фаланги и частичная резекция средней фаланги II пальца правой кисти.
с момента появления результатов морфологического исследования в лечение добавлен преднизолон
1 мг/кг со снижением дозы до 0,5 мг/кг в сутки через
2 мес. В марте больная перенесла острый гнойный периостит нижней челюсти слева, была проведена экстракция зуба, санация очага, курс антибактериальной терапии.
к маю 2012 г. состояние ребенка стабилизировалось. Уменьшились давление в легочной артериио до 56 мм рт. ст., размеры правых полостей сердца. Соответственно уменьшились проявления отечного синдрома - купировались отеки на ногах, асцит, гидроперикард, размеры печени уменьшились до 4 см, расширились возможности активного движения ребенка, хотя толерантность к нагрузкам остается низкой. Восстановилась микроциркуляция во II, III пальцах стопы. Улучшились показатели коагулогра-фии - снизился уровень D-димера, но при этом отмечается и снижение антитромбина III, корригируемое переливанием криоплазмы.
Таким образом, настоящий клинический случай продемонстрировал сложность диагностики системного васкулита, входящего в группу системных заболеваний соединительной ткани и сосудов с иммунными нарушениями. Ранняя постановка диагноза была затруднена ввиду особенностей течения заболевания: подострое начало, отсутствие классических (в общепринятом понимании) симптомов - лихорадки, гуморальной активности, миалгий, артралгий и "катастрофического похуде-
Рис. 3. Деструкция стенки сосудов, микроаневризмы. Окраска гематоксилином и эозином. х400.
ния", преимущественного поражения сосудов почек с некупируемой артериальной гипертензией, поражение органов брюшной полости, сердца, легких в виде пневмонита, поражение периферической нервной системы.
По-видимому, носительство мутаций генов мети-лентетрагидрофолатредуктазы и коагулянтного фактора определило особенности клинической картины васкулита у ребенка с преимущественным тромбозом мелких и средних сосудов, с тромбангиитическим, абдоминальным - в дебюте и прогрессирующим синдромом вторичной легочной гипертензии.
Комплексное применение патогенетической терапии у ребенка с вторичной легочной гипертензи-ей ингибитором рецепторов эндотелина-1 бозента-ном, блокатором кальциевых каналов и ингибитором фосфодиэстеразы-5 в сочетании с антикоагулянтной и дезагрегантной терапией обеспечивает стабилизацию процесса и позитивную динамику ведущих клинических симптомов.
Авторы выражают благодарность проф. Г. а. Лыскиной и проф. н. с. Подчерняевой за заочные консультации в ходе проведения дифференциального диагноза, а также проф. Е. И. Алексеевой за участие в обсуждении диагноза и в оптимизации базисной терапии пациентки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Sheila G. H. Pulmonary hypertension in the young. Heart 2002; 88(6): 658-664.
2. Горбачевский С. в. Проблема легочной гипертензии в хирургии ВПС у детей раннего возраста: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М.; 1995.
3. Мержоева З. М., Иеклюдова Г. в., Черняев А. Л. и др. Легочная гипертензия, ассоциированная с идиопатическим легочным фиброзом: морфофункциональное состояние сосудов системы легочной артерии, взаимосвязь с функциональными изменениями
кардиореспираторной системы. Пульмонология 2007; 6: 23-28.
4. Пшеничная К. И., Мельникова Т. А., Люгаев Е. в. Геморрагический синдром у детей и подростков с маркерами наследственной тромбофилии. Педиатрия 2009; 4: 64-68.
5. Агапитов Л. И. Лечение легочной гипертензии у детей: Лечащий врач 2010; 7: 60-64.
6. Klabunde R. E. Endothelin receptor antagonists. In: Cardiovascular physiology Concepts. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2011.
7. McLaughlin V. V, Archer S. L, Badesch D. B. et al. ACCF/AHA. ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension. A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association. Developed in Collaboration With the American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, Inc., and the Pulmonary Hypertension Association. Circulation 2009; 119(16): 2250-2294.
8. Насонов Е. Л. Ревматология: Рац. руководство. М.: Изд. группа ГЭОТАР-Медиа; 2008.
Поступила 03.07.12
Сведения об авторах:
Анциферова Людмила Николаевна, зав. отд-нием кардионеф-рологии Красноярской краевой детской больницы, гл. внештатный детский кардиолог министерства здравоохранения красноярского края; Иванов Сергей Николаевич, доктор мед. наук, проф. Центра детской кардиохирургии и хирургии новорожденных Новосибирского НИИ патологии кровообращения; Шестакова Людмила Анатольевна, зав. каф. патологической анатомии им. проф. П. Г. Подзолкова Красноярского медицинского университета; Тарану-шенко Татьяна Евгеньевна, доктор мед. наук, зав. каф. педиатрии ИПО Красноярского медицинского университета; Кириллова Екатерина Петровна, канд. мед. наук, доц. каф. педиатрии ИПО Красноярского медицинского университета; Макарец Борис Григорьевич, канд. мед. наук, доц. каф. педиатрии ИПО Красноярского медицинского университета; Шитьковская Елена Петровна, канд. мед. наук, доцент каф. детских болезней с курсом ПО Красноярского медицинского университета; Аникина Елена Анатольевна, детский кардиолог, ординатор отд-ния кардионефрологии Красноярской краевой детской больницы; Стрельников Григорий Юрьевич, детский кардиолог, зав. детским отд-нием городской клинической больницы № 20; Верхорубова Виктория Валентиновна, детский кардиолог, ординатор детского отд-ния городской клинической больницы № 20.
