CC BY
67
Вопросы диагностики в педиатрии
Р.В. Денисова1, Е.И. Алексеева1, 2, Т.В. Слепцова1, С.И. Валиева1, Т.М. Бзарова1, К.Б. Исаева1,
Е.В. Митенко1, Е.Г. Чистякова1, 2, А.М. Чомахидзе1, Н.И. Тайбулатов1, А.Н. Фетисова1, О.Л. Ломакина1
1 Научный центр здоровья детей, Москва, Российская Федерация
2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Российская Федерация
Клинический случай применения канакинумаба у пациента с системным ювенильным идиопатическим артритом, резистентным к иммунодепрессантам и генно-инженерным биологическим препаратам
88
Контактная информация:
Алексеева Екатерина Иосифовна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая ревматологическим отделением НЦЗД,
декан педиатрического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (499) 134-14-94
Статья поступила: 04.02.2014 г., принята к печати: 24.02.2014 г.
В статье приведен случай успешного применения препарата моноклональных антител к интерлейкину 1 (канакинумаб) при тяжелом системном варианте ювенильного идиопатического артрита, рефрактерного к терапии классическими иммунодепрессантами и генно-инженерными биологическими препаратами с другим механизмом действия. Лечение канакинумабом в короткие сроки обеспечило снижение клинических и лабораторных показателей активности болезни, повышение качества жизни, развитие стадии неактивной болезни, позволило снизить дозу преднизолона на 90% и воздержаться от внутривенного и внутрисуставного введения глюкокортикоидов.
Ключевые слова: системный ювенильный идиопатический артрит, канакинумаб, дети.
(Педиатрическая фармакология. 2014; 11 (2): 88-94)
Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) — тяжелое, хроническое, неуклонно прогрессирующее заболевание, в основе развития которого лежит активация и клеточного, и гуморального звена иммунитета. Иммунное воспаление приводит к развитию хронического синовита и экстраартикулярных проявлений, результа-
том которых нередко становится полиорганная недостаточность, деструкция хрящевой и костной ткани суставов. Подобные изменения являются причиной инвалидиза-ции, а в некоторых случаях — смерти пациентов [1].
Контроль над течением ЮИА достигается только применением патогенетической терапии и под-
R.V. Denisova1, E.I. Alexeeva1, 2, T.V. Sleptsova1, S.I. Valieva1, T.M. Bzarova1, K.B. Isaeva1, E.V. Mitenko1,
E.G. Chistyakova1, 2, A.M. Chomakhidze1, N.I. Taybulatov1, A.N. Fetisova1, O.L. Lomakina1
1 Scientific Center of Children's Health, Moscow, Russian Federation
2 Sechenov First Moscow State Medical University, Russian Federation
Clinical Case: Use of Canakinumab in a Patient with Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis Resistant to Immunosuppressants and Genetically Engineered Biopharmaceuticals
The article presents a case of successful use of an interleukin-1 monoclonal antibody drug (canakinumab) for severe systemic juvenile idiopathic arthritis refractory to treatment with classic immunosuppressants and genetically engineered biopharmaceuticals with a different mode of action. Canakinumab treatment shortly provided reduction in clinical and laboratory parameters of the disease activity, life quality improvement, development of an inactive disease stage and allowed reducing the prednisolone dose by 90% and avoiding intravenous and intraarticular administration of glucocorticoids.
Key words: systemic juvenile idiopathic arthritis, canakinumab, children.
(Pediatricheskaya farmakologiya — Pediatric pharmacology. 2014; 11 (2): 88-94)
разумевает подавление активности воспалительного синовита, максимальное восстановление функции суставов, замедление прогрессирования деструктивных изменений в суставах, контроль системных проявлений болезни, а также купирование боли и уменьшение психологических ограничений, связанных с заболеванием. В настоящее время к противоревматической терапии предъявляются требования достижения ремиссии или хотя бы очень низкой активности болезни [2-4].
В этой связи внедрение в практику новых лекарственных препаратов для лечения тяжелого системного варианта ювенильного артрита — одна из важных проблем современной ревматологии. Таким препаратом является канакинумаб — полностью человеческие моноклональные антитела, блокирующие интерлейкин (IL) 1р, играющего ведущую роль в развитии экстраартикулярных симптомов болезни [5, 6].
Эффективность канакинумаба демонстрирует представленное клиническое наблюдение.
Мальчик заболел в возрасте 5 лет в декабре 2010 г. В дебюте отмечались фебрильная лихорадка, пятнистопапулезная сыпь, лимфаденопатия, гепатомегалия, боль и ограничение движений в коленных и голеностопных суставах, высокие лабораторные показатели активности (скорость оседания эритроцитов, СОЭ, 42 мм/ч; С-реактивный белок, СРБ, + ++++). В стационаре по месту жительства после исключения инфекционных заболеваний, новообразований, гемобла-стозов был установлен диагноз юношеского артрита с системным началом. Мальчику был назначен предни-золон в дозе 1 мг/кг в сут (17,5 мг), метотрексат в дозе 15 мг/м2 в нед внутримышечно (10 мг/нед), диклофенак по 50 мг/сут; проводился курс терапии иммуноглобулином человеческим нормальным. На фоне проводимого лечения купировались лихорадка, сыпь, воспалительные изменения в суставах, нормализовались лабораторные показатели активности болезни. Ребенок был выписан из стационара с рекомендациями продолжить терапию по месту жительства и постепенно снижать дозу преднизолона. В мае 2011 г, когда доза преднизолона была снижена до 2,5 таблеток (12,5 мг), развилось обострение болезни: вновь появились фебрильная лихорадка, обильная сыпь на теле, утренняя скованность до 2 ч, воспалительные изменения в коленных, голеностопных и проксимальных межфаланговых суставах 2-го и 3-го пальцев обеих кистей, боль и ограничение движений в них. Ребенок был вновь госпитализирован в стационар по месту жительства, где при обследовании выявлены высокие лабораторные показатели активности болезни (СОЭ 55 мм/ч, СРБ +++++). В связи с обострением болезни было принято решение о проведении пульстерапии метотрексатом в дозе 50 мг/м2 в нед внутривенно (35 мг/нед). В отделении было проведено 4 введения метотрексата без положительного эффекта. В связи с отсутствием положительной динамики на фоне терапии мальчик был переведен в ревматологическое отделение Научного центра здоровья детей (НЦЗД) в июле 2011 г.
Ребенок поступил в отделение в возрасте 5,5 лет через полгода от начала болезни. При поступлении в отделение состояние ребенка расценено как тяжелое. Отмечались ежедневные неоднократные подъемы температуры до фебрильных цифр, пятнисто-папулезная сыпь на теле и конечностях. Суставной синдром прогрессировал, отмечались воспалительные изменения в коленных, голеностопных суставах, проксимальных межфаланговых суставах 2-4-го пальцев обеих кистей. Движения в суставах были ограничены и болезненны. Ребенка беспокоила утренняя скованность продолжительностью более 2 ч. При осмотре обращали на себя внимание бледность кожных покровов, «тени» под глазами. При обследовании в клиническом анализе крови отмечались лейкоцитоз до 22х10э/л, тромбоцитоз до 700х109/л, значительное ускорение СОЭ до 40 мм/ч, гипохромная анемия (уровень гемоглобина снижен до 77 г/л). В иммунологическом анализе крови — повышение сывороточной концентрации СРБ более чем в 14 раз (75 мг/л). Ребенку были исключены периодические синдромы, гемабластозы и неопластические процессы. Учитывая клиническую картину болезни, результаты проведенных исследований, диагноз ювенильного идиопатического артрита с системным началом (согласно МКБ-10, М08.2) не вызывал сомнений.
Учитывая признаки агрессивного течения заболевания (лихорадка, сыпь, высокая иммунологическая активность), по всем мировым протоколам были показания к повышению дозы глюкокортикоидов для перорального приема до 1-2 мг/кг в сут. Но учитывая возраст ребенка, высокий риск развития у мальчика низкорослости и других тяжелых осложнений от приема глюкокортикоидов (остеопороз, ожирение, задержка полового развития, психоз, гормонозависимость и гормонорезистентность) [7], было принято решение отказаться от повышения дозы преднизолона и начать терапию генно-инженерным биологическим препаратом рекомбинантных гуманизированных моноклональных антител к рецептору IL 6 — тоцилизумабом, согласно протоколу лечения сЮИА [8].
Пациенту препарат вводился внутривенно в дозе 12 мг/кг массы тела 1 раз в 2 нед. Анализ темпов развития терапевтического эффекта тоцилизумаба показал, что уже после первого введения препарата купировалась фебрильная лихорадка, снизились лабораторные показатели активности болезни, интенсивность боли, мальчик стал более активным, но сохранялись пятнистопапулезная сыпь, субфебрилитет и воспалительные изменения в суставах.
Через 4 дня после первой инфузии тоцилизумаба у мальчика появились признаки кишечной инфекции (тошнота, рвота, диарея), нарос лейкоцитоз. В связи с этим была начата антибактериальная терапия амика-цином. На следующий день у пациента рецидивировала лихорадка, при обследовании выявлено снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов в 2 раза, СОЭ — в 5 раз, повышение ферритина более 2000 нг/мл, трансами-наз — до 3 норм. На основании клинико-лабораторных данных диагностирован синдром активации макрофа-
89
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2014/ ТОМ 11/ № 2
Вопросы диагностики в педиатрии
90
гов, и по жизненным показаниям начата пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 12 мг/кг на введение, продолжена антибактериальная терапия с положительным эффектом. На фоне проводимого лечения купировались лихорадка, признаки инфекционного заболевания, нормализовались лабораторные показатели: концентрация трансаминаз и ферритина.
Мальчику была продолжена терапия тоцилизумабом в дозе 12 мг/кг на введение каждые 2 нед в сочетании с метотрексатом в дозе 15 мг/м2 в нед внутримышечно, что позволило достичь стадии неактивной болезни и начать снижение дозы преднизолона.
В январе 2012 г, когда доза преднизолона была снижена до 7,5 мг/сут, у мальчика вновь рецидивировали системные проявления болезни, такие как фебрильная лихорадка, сыпь, гепатоспленомегалия, генерализованная лимфаденопатия и воспалительные изменения в суставах. Ребенок вновь госпитализирован в ревматологическое отделение НЦЗД.
При поступлении в отделение состояние было расценено как тяжелое. Отмечались ежедневная фебрильная лихорадка, пятнисто-папулезная сыпь на теле и конечностях, прогрессирование суставного синдрома с поражением коленных, голеностопных, тазобедренных, лучезапястных суставов, проксимальных межфаланговых суставов всех пальцев обеих кистей. При этом в клиническом анализе крови число лейкоцитов и тромбоцитов, а также СОЭ соответствовали возрастной норме, а в иммунологическом анализе крови отсутствовало повышение концентрации СРБ. Учитывая развитие резистентности к терапии тоцилизумабом, выраженную гормонозависимость, высокий риск тяжелых осложнений от глюкокортикоидной терапии при повышении дозы преднизолона, было принято решение о назначении пациенту препарата ритуксимаб.
Ритуксимаб представляет собой химерные высокоаффинные моноклональные антитела к рецепторам CD20 на поверхности В лимфоцитов. В нашем отделении мы применяем ритуксимаб у пациентов с тяжелым сЮИА с 2006 г. [9]. Ритуксимаб данному пациенту назначили в дозе 375 мг/м2 поверхности тела на 1 введение в нед в течение 4 последовательных недель. Назначение препарата было одобрено локальным Этическим комитетом НЦЗД. Родители ребенка подписали информированное согласие на применение препарата. До начала терапии ритуксимабом состояние мальчика ухудшилось: отмечались фебрильная лихорадка до 4 эпизодов в сут, длительная (в течение 4-5 ч) утренняя скованность, слабость, выраженные боли в суставах, ребенок самостоятельно не мог встать с постели. Сохранялся генерализованный суставной синдром, сгибательные контрактуры в коленных и локтевых суставах, выраженное ограничение подвижности во всех группах суставов. Зарегистрированы высокие лабораторные показатели активности болезни. Перед каждым введением ритуксимаба проводилась инфузия метилпреднизолона в дозе 100 мг. Побочных реакций на введение препарата не было.
Однако эффект от терапии был кратковременным, состояние пациента постепенно ухудшалось, вновь реци-
дивировала фебрильная лихорадка, сохранялись гепа-тоспленомегалия, генерализованная лимфаденопатия, нарастали слабость, артралгии, утренняя скованность, активность суставного синдрома. Ввиду тяжелого состояния и нарастающей инвалидизации была повышена доза метотрексата до 25 мг/м2 в нед и инициирована терапия циклоспорином в дозе 4 мг/кг в сут; учитывая высокий риск развития синдрома активации макрофагов, проводилась пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 10 мг/кг в сут в течение 3 дней.
На фоне комбинированной иммуносупрессивной терапии уменьшились частота подъемов температуры (1-2 раз в сут), интенсивность болевого синдрома, воспалительные изменения в коленных и голеностопных суставах.
Однако, при повторном поступлении в ревматологическое отделение в июне 2012 г. у мальчика сохранялась активность заболевания: персистировали фебрильная лихорадка, слабость, артралгии, выраженное ограничение функции и скованность в суставах. При лабораторном обследовании выявлен лейкоцитоз до 30х109/л, тромбоцитоз до 800х109/л, гипохромная анемия, повышение сывороточной концентрации СРБ в 30 раз, снижение концентрации иммуноглобулина G, повышение сывороточной концентрации креатинина и мочевины до 2 норм. Несмотря на высокую активность болезни, мы вновь решили воздержаться от назначения глюкокортикоидов, учитывая вышеперечисленные серьезные нежелательные эффекты их терапии. В связи c активностью воспалительного процесса был проведен второй курс терапии ритуксимабом. Развитие гипогаммаглобулине-мии послужило причиной проведения заместительной терапии иммуноглобулином человеческим нормальным, а развитие нефротоксичности — причиной для отмены циклоспорина.
Анализ темпов развития эффекта ритуксимаба показал, что через 4 нед после второго курса в состоянии ребенка отмечена положительная динамика: число подъемов температуры тела уменьшилось до 1 раза в сут, сократилось время утренней скованности, уменьшилась интенсивность артралгий, уменьшились экссудативные изменения в суставах, наросла общая активность пациента. Однако в течение последующих 4 мес состояние ребенка не улучшалось: персистировала фебрильная лихорадка, воспалительные изменения в суставах, сохранялись высокие лабораторные показатели активности болезни.
При поступлении в ревматологическое отделение в октябре 2012 г. состояние ребенка было расценено как тяжелое за счет фебрильной лихорадки, хронической интоксикации и генерализованного суставного синдрома; при физикальном обследовании отмечены сыпь, выраженная мышечная и общая гипотрофия, экссудативные изменения в коленных, голеностопных, лучезапястных, локтевых, мелких суставах кистей; резкое ограничение и болезненность движений во всех суставах, включая тазобедренные (сгибание, разведение 70°, ротация), челюстно-височные и шейный отдел позвоночника; веретенообразная деформация пальцев рук; отечность в области лодыжек, ахилловых сухожилий. Наблюдались
Рис. 1. Внешний вид больного до назначения канакинумаба (А); функциональная способность локтевых (Б, Е), лучезапястных (В, Г, Е), коленных (Д) суставов, мелких суставов кистей (Е) до назначения канакикумаба
91
ограничение функциональной активности, сгибательные контрактуры в коленных, локтевых суставах; до ушей, плеч и лопаток ребенок не доставал, не ходил, не садился на корточки, кулаки не собирал, самостоятельно себя не обслуживал (рис. 1 А-Е) В клиническом анализе крови выявлялись гипохромная анемия (Hb 76 г/л), лейкоцитоз (32х10э/л), тромбоцитоз (770х109/л), повышение СОЭ до 65 мм/ч. В иммунологическом анализе крови — повышение сывороточной концентрации СРБ до 178 мг/л (N до 5).
С учетом раннего начала заболевания, признаков агрессивного течения сЮИА (внесуставные проявления, генерализованный суставной синдром, высокая иммунологическая активность, гормонозависимость, неэффективность проводимой ранее глюкокортикоидной, иммунодепрессивной и биологической терапии) у ребенка имелись показания для повышения дозы преднизолона или проведения терапии генно-инженерным биологическим препаратом иного механизма действия. В этот период в Российской Федерации был зарегистрирован препарат канакинумаб (ингибитор IL 1) для лечения аутовоспалительных заболеваний.
В последнее время было доказано, что ведущую роль в патогенезе сЮИА играют 2 цитокина — IL 6 и IL 1. Доказана эффективность и безопасность анти-Ф1-терапии в лечении сЮИА [10-15]. В 2013 г. в Российской Федерации с возраста 2 лет по показаниям сЮИА зарегистрирован препарат канакину-маб — полностью человеческое моноклональное антитело, блокирующее IL 1р. Основанием для регистрации препарата послужили международные мультицентро-
вые двойные слепые плацебоконтролируемые исследования [15].
В первом исследовании проводилась оценка эффективности однократной инъекции препарата по сравнению с плацебо. В исследование были включены 84 пациента с активным течением сЮИА (лихорадкой, артритом, повышением СРБ) в возрасте от 2 до 19 лет. Средняя продолжительность болезни составила около 2 лет; 58% пациентов ранее лечились биологическими агентами, 37% — анакинрой, 65% детей продолжали получать метотрексат в качестве сопутствующей терапии, 72% — глюкокортикоиды в дозе не более 1 г/кг в сут. В группу пациентов, лечившихся канаки-нумабом, были включены 43 ребенка, в группу плацебо — 41. Через 15 дней после первой инъекции препарата/плацебо отсутствие лихорадки и 30% улучшение по критериям Американского колледжа ревматологов (АКР) было зарегистрировано у 84% пациентов, лечившихся канакинумабом, и лишь у 10% из группы плацебо; отсутствие лихорадки и 90% улучшение по критериям АКР — у 42 и 0%, стадия неактивной болезни — у 33 и 0% пациентов, соответственно (р < 0,001). Через 29 дней сохранялась такая же разница между группами. Пациенты, участвовавшие в данном исследовании, были включены во второе исследование эффективности и безопасности канакинумаба.
Исследование, включающее 177 детей с активным сЮИА, по дизайну было разделено на 2 части. Первая представляла собой открытое проспективное исследование со снижением дозы глюкокортикоидов. Все 128 пациентов лечились канакинумабом в течение
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2014/ ТОМ 11/ № 2
Вопросы диагностики в педиатрии
Рис. 2. Внешний вид больного через полтора года терапии канакинумабом (А); функциональная способность локтевых (Б, Е), лучезапястных (В, Г, Е), коленных (Д) суставов, мелких суставов кистей (Е) через полтора года терапии канакинумабом
92
12-32 нед. При отсутствии лихорадки и 50% и более улучшении по критериям АКР разрешалось снижать дозу глюкокортикоидов. У 57 (45%) пациентов удалось снизить среднюю дозу преднизолона с 0,34 до 0,05 мг/кг в сут, а 42 (33%) больным полностью отменить глюкокортикоиды.
Вторая часть исследования по дизайну была двойной слепой плацебоконтролируемой с отменой терапии и регистрацией длительности периода между последней инъекцией препарата/плацебо и обострением. Всем пациентам, у которых регистрировалось обострение болезни, возобновлялась терапия канакинумабом. В группе пациентов, лечившихся плацебо, частота обострений была достоверно выше (р = 0,003) по сравнению с группой, лечившихся канакинумабом.
Профиль безопасности канакинумба был сопоставим с плацебо. В первом исследовании было зарегистрировано по 2 случая серьезных нежелательных явлений, по 1 случаю синдрома активации макрофагов и по 1 случаю и инфекций в обеих группах. Во втором исследовании с отменой терапии число нежелательных явлений в группе, лечившихся канакинумабом, составило 2,34, в группе плацебо — 2,54 на 100 пациенто-дней.
Таким образом, результаты исследований канаки-нумаба продемонстрировали высокую эффективность и безопасность препарата у детей с сЮИА, что позволило инициировать лечение канакинумабом нашему пациенту в ревматологическом отделении НЦЗД. Назначение препарата было одобрено локальным Этическим комитетом НЦЗД. Родители ребенка подписали информированное согласие на применение препарата.
Препарат вводился внутривенно подкожно в дозе 4 мг/кг массы тела 1 раз в 4 нед.
Анализ темпов развития терапевтического эффекта канакинумаба показал, что уже на следующий день после первого введения купировались лихорадка, сыпь (рис. 2 А-Е), мальчик стал более активным, удалось отменить нестероидные противовоспалительные препараты; через 4 нед нормализовались лабораторные показатели активности болезни (табл.); к 8-й нед наблюдения полностью купировались воспалительные изменения в суставах, восстановился объем движений в них. К третьему введению препарата, через 12 нед терапии, у пациента был зарегистрирован статус неактивной болезни.
На фоне терапии канакинумабом в течение 1,5 лет у пациента сохраняется ремиссия болезни, удалось снизить дозу преднизолона до 2,5 мг/сут. На протяжении всего периода наблюдения не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений, не увеличилась частота острых респираторных инфекций.
Таким образом, анализ представленного клинического случая демонстрирует тяжелое быстропрогрессирующее течение системного варианта ювенильного артрита, характеризующегося фебрильной лихорадкой, сыпью, артритом, высокими лабораторными показателями активности, развитием вторичной резистентности к тоцилизумабу, недостаточной эффективностью ритукси-маба. Назначение человеческих моноклональных антител к IL 1 обеспечило снижение клинических и лабораторных показателей активности болезни, развитие стадии неактивной болезни, позволило снизить дозу глюкокортикоидов.
Быстрая и продолжительная ремиссия симптомов у пациентов с CAPS* после первого введения12
САРБ-КРИОПИРИН-АССОЦИИРОВАННЫИ периодический синдром3
FCAS+ - Семейный холодовой аутовоспалительный синдром
^ MWS+* - Синдром Макл-Уэльса
^ NOMID/CINCA" - Младенческое мультисистемное воспалительное заболевание
"CAPS—Cryopirin-Associated Periodic Syndrome f CAS - Familial Cold Autoinflammatory Syndrome ^MWS-Muckle-Wells-Syndrome
** NOMID/CINCA- Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease/ Chronic Infantile Neurological, Cutaneous and Articular Syndrome
ССЫЛКИ: 1. Lachmann HJ etal. Useof Canakinumab inthe cryopirin-Associaled periodic syndrome NEnglJ Med 2009; 360:2416-25; 2. Kone-Raut J et al Sustained remission of symptoms and improved health-related quality of life in patients with cryopyrin-associaled periodic syndrome treated with canakmumab: results of double-blind placebo controlled randomized withdraw! study Arthritis Research & Therapy 2011,13R202; 3. Инструкция по медицинскому применению препарата Иларис
Крэлюе описание ИЛАРИС® Лекарственная форма Иларис® (канакинумаб), лиофипизат для приготовления раствора для подкздного введения 150 кг. Показания: Острый подагрически артрит: • Лечение частых острых приступов подагрического артрита и предупреждение развития новых одиступов при неэффекпености, непереносимости или при наличии проттеопоказаний к применению нестероиднык противовоспалительных препаратов и/или копхицжа и при невозмсвкностм проведеній терапии повторными курсами глюкокортикостероидов. Криопириньассоциированньїй периодический синдром (CAPS) у взрослых и детей в возрасте >2 лег и старше, включая: • Семейный холодовой аутовоспапительный стдром (FCASV Семейная холодовая крапивница (FCU). «Синдром Макл-УЭльса (MWS). • Младенчесюе мупьтисистемюе воспалительное заболееате (NOMIDy Хронический младенческий неврологичесшй кожно-аргикулярный синдром (CINCA). Активная фаза системного ювенильного идиопатического артрита (сЮИА) у детей в возрасте >2 лег и старше. Способ применения и дозы «Для пациентов с CAPS (взрослых и детей): 150 мг для пациентов > 4 лет с массой тела более 40 кг; 2 мгАт для пациентов > 4 лет с массой тела от 15 кг до 40 кг; 4мгЛг для пациентов с массой тела кг. Если у пациентов при стартовой дозе 150 w или 2 мг/кг сыпь и симптомы генерализованного воспаления не разрешаются в течение семи дней после начала лечения, возмездно проведение второй инъекции
препарата в дозе 150 мг ит 2 мг/кг. Если адовлетворител>ный конический эффект не наблюдается в течение 7 дней после повышения дозы, возможно доведение третьей инъекции препарата Иларис® в дозе 300 мг 1 инъекция с интервалом 8 недель (при массе тела > 40 кг) или 4 мг/кг (при массе тела а15 кг и £40 кг). Если у пациентов оди стартовой дозе 4 мг/кг удовлетворительньй клинический эффект не наблюдается в течение 7 дней после первой жьекции, возможно проведение второй инъекции препарата Иларис® в дозе 4 мг/кг. «Препарат вводят каждые 8 недел> в виде однократной подкожной инъекции. • сЮИА: рекомендованная доза у пациентов с массой тела >75 кг составляем мг/кг (с увеличением до 300 кг) каждые 4 недели в виде подкожной инъекции. • Подагрический артрит (тогько взрослые): Рекомендуемая доза едепарата Иларис® у пациентов с подагрическим артритом составляет 150 мг однократной подкездной инъекцией во время приступа. Для достижения максимального эффекта Иларис® следует вводить как мездно раньше после начала приступа подагрического артрита. У пациентов, у которых после первого введешя препарата эффекта не возникло, повторную шьекцию препарата Иларис® проводить не следует. У пациентов, у которых возник эффект и которым требуется повторная инъекция, следующую инъекцию препарата Иларис® мездно проводить не ранее чем через 12 недель после первой. Лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опит диагностики и лечения подагрического артрита и применения биологических препаратов. Противопоказания: Повиданная чувствительность к активному веществу или другім комюнентам препарата в анамнезе. Острые инфекционные заболевания. Беременность и период грудного вскармлшания. Дети младше 4 лет и массой тела менее 15 кг (безопасность и эффективность для указаний категории пациентов изучены не достаточно). Предупреждения / меры предосторожности: • Инфекции. С осторожностью применять у пациентов с тяжелыми инфекциями, хроническими инфекциями, рецидивирующими инфекциями в анакнезе или состояниям, предрасполагающими к развитию инфекцгі. Лечение подагрического артрита не следует доводить при наличии у пациента инфекции в активной фазе. Лечение препаратом Иларис® пациентов с CAPS не следует начинать и продолжать при обнаружении у богьных активных инфекций, требующей медицинского вмешательства. Препарат не рекомендуется назначать одновременно с інйбиторами ФНО поскольку их испогъзование на фоне применения одепарата Иларий® повышает риск развития тяжелых инфекций. • Туберкулез: может увеличивать риск реактивации или оппортунистических инфекций; до, во время и после лечения за пациентами следует набшодать на предмет активной или скрытой туберкулезной инфекции. Ввиду того, что туберкулиновая проба может давать ложнополездншъные результаты, у пациентов, у которых на ' * гг туберкулиновой пробы, следует рассмотреть возможность использования альтернативного метода выявления туберкулезной жфекции. При выявлении туберкулезной инфекции лечение препаратом ИлариС® не следует начинать ши продолжать •
івения злокачественных новообразований на фоне применения анти-интерлейкина (ИЛ)-1 неизвестен. > Аллергические реакции: как и другие балки, применяемые в форме инъекций, канакинумаб может вызывать реакции гиперчувствигельности; об ских реакциях не сообщалось. • Вакцинации: не следует одименятъ одновременно с живыми вакцинами. • Нейтропежя: у пациентов с нейтрюпегией лечение канактиумабом начинать не следует. Перед применением следует определить weno нейтрофилов. • Синдром сЮИА. Синдром активации макрофагов - известное жизнеугргиающее состояние, которое может развюэтъея у пациентов с ревматическими заболеваниями, в частности у пациентов с сЮИА и требует интенсивной тераши. Врачам следует внимательно относиться к . известными как пусковой механизм для синдрома активации макрофагов. По данным клинических исследований препарат Иларис®, по всей вероятности, не увели^ваег риск развития синдрома активации макрофагов у пациентов с сЮИА. . . . .. . с помощью изоферменюв системы цитохрома Р450 и имеющиеуэкий терапевтический индекс: при назначении препарата Иладаис0 пациентам, привммающим такие препараты, их дозу следует г^зи необходимости юэрректпровать (в зависимости от йог
эффекта й концентрации действующего вещества в плазме крови). Побочные реакций: • Потенциагьно серьезные: инфекции (нагрмер, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, грипп, пневмония, панникулиг, вирусная инфекция), лейкопения, нейтропения, тромбоцитопенія, те (неясной этиологии). • Другие: реакции гиперчувствигельности легкой и умеренной степени тяжести, назофарингит, синусит, ринит, тонзиллит, фарингит, инфекция мочевых путей, гастроэнтерит, боль в верхней части живота, реакция в месте '
й уровен> билирубина, диспипидемия, повышение уровня мочевой кислоты в крови, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь Форма выпуска: Лиофитзаг для приг «твой пробкой, обкатанный алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой. По одному флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку. Условие течению Новартис Фарма АГ, произведено Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария. Регистрационное удостоверение: Л П-001414 от 11.01.2012 г.
..нкциипт
бесцветного стекла вместимостью 6 мл, ^... . . . ............. ...
препарат, пожалуйста, прочтите также инструкцию по применению Новартис Фарма АГ, произведено Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария. Регистрационное удостоверение: Л П-0
приготовления раствора отпуска: по рецепту.'
і, астения, боль в спине, нарушение і для подкожного введения 150 мг во флакон Примечание для врача Прежде, чем назначить
(Ь NOVARTIS
PHARMACEUTICALS
ООО «Новартис Фарма». 125315, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 72, корпус 3 тел.:+ 7 (495) 9671270, факс: + 7 (495) 9671268 www.novartis.ru
232127/ILA/A4/04.14/7000
Вопросы диагностики в педиатрии
94
Таблица. Динамика клинических и лабораторных показателей активности системного ювенильного идиопатического артрита на фоне терапии канакинумабом у больного, возраст 8 лет
Показатели Длительность терапии канакинумабом
Фон 1 день 4 нед 8 нед 12 нед 1,5 лет
Температура тела, °С 38,8 36,6 36,6 36,6 36,7 36,8
Сыпь + нет нет нет нет нет
Длительность утренней скованности, мин 240 нет нет нет нет нет
Число суставов с активным артритом 31 17 9 0 0 0
Индекс функциональной недостаточности по опроснику CHAQ, баллы 2,5 - 1,25 0,5 0 0
СОЭ, мм/ч 65 35 8 4 2 2
Гемоглобин, г/л 76 84 104 118 124 128
Эритроциты, Х10 /л 3,7 3,8 4,02 5,2 5,1 4,9
Тромбоциты, Х109/л 770 580 390 330 280 310
Лейкоциты, Х109/л 28,4 18,5 11,4 9,7 8,8 5,7
СРБ, мг/л (норма до 5) 178 85 4,5 < 1,0 < 1,0 < 1,0
Процент улучшения по критериям АКРпеди - - 70% 90% Неактивная болезнь 100% Неактивная болезнь 100% Ремиссия болезни
Доза преднизолона, мг/кг в сут 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,09
Необходимо отметить отсутствие серьезных нежелательных явлений на введение канакинумаба. Полученные результаты свидетельствуют о том, что выбор препа-
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Texbook of paediatric rheumatology. 6th Ed. J. Cassidy, R. Petty. Philadelphia: Saunders Elsevier. 2011.
2. Singh-Grewal D., Schneider R., Bayer N., Feldman B. M. Predictors of disease course and remission in systemic juvenile idiopathic arthritis: significance of early clinical and laboratory features. Arthritis Rheum. 2006; 54: 1595-1601.
3. Lomater C., Gerloni V., Gattinara M., Mazzotti J., Cimaz R., Fantini F. Systemic onset juvenile idiopathic arthritis: a retrospective study of 80 consecutive patients followed for 10 years. J Rheumatol. 2000; 27: 491-496.
4. Намазова-Баранова Л. С. Научные исследования и инфраструктура платформы «Педиатрия». Педиатрическая фармакология. 2012; 9 (4): 15-24.
5. Pascual V., Allantaz F., Arce E., Punaro M., Banchereau J. Role of interleukin-1 (IL-1) in the pathogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 blockade. J Exp Med. 2005; 201: 1479-86.
6. Атлас редких болезней. Под ред. А. А. Баранова, Л. С. Намазо-вой-Барановой. М.: ПедиатрЪ. 2013. 304 с.
7. Бзарова Т. М., Алексеева Е. И., Петеркова В. А. Роль факторов болезни и факторов противоревматической терапии в развитии низкорослости у детей, страдающих ювенильным ревматоидным артритом. Вопросы современной педиатрии. 2006; 5 (5): 13-18.
8. Баранов А. А., Алексеева Е. И., Бзарова Т. М., Валиева С. И., Денисова Р В., Исаева К. Б., Карагулян Н. А., Литвицкий П. Ф., Митенко Е. В., Слепцова Т. В., Фетисова А. Н., Чистякова Е. Г., Тайбулатов Н. И., Морев С. Ю. Протокол ведения пациентов с ювенильным артритом. Вопросы современной педиатрии. 2013; 12 (1): 37-56.
рата был правильным, и еще раз подтверждают высокую эффективность канакинумаба для лечения системного варианта ювенильного идиопатического артрита.
9. Алексеева Е. И., Бзарова Т. М., Семикина Е. Л., Акулова С. С. Опыт применения ритуксимаба у больной системным ювенильным ревматоидным артритом. Вопросы современной педиатрии. 2006; 5 (6): 96-100.
10. Gattorno M., Pelagatti M. A., Meini A., Obici L., Barcellona R., Federici S. et al. Persistent efficacy of anakinra in patients with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome. Arthritis Rheum. 2008; 58: 1516-20.
11. Gattorno M., Piccini A., Lasiglie D., Tassi S., Brisca G., Carta S. et al. The pattern of response to anti-interleukin-1 treatment distinguishes two subsets of patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2008; 58: 1505-15.
12. Quartier P, Allantaz F., Cimaz R., Pillet P, Messiaen C., Bardin C. et al. A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with the interleukin-1 receptor antagonist anakinra in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (ANAJIS trial). Ann Rheum Dis. 2011; 70: 747-54.
13. Nigrovic P. A., Mannion M., Prince F. H., Zeft A., Rabinovich C. E., van Rossum M. A. et al. Anakinra as first-line disease-modifying therapy in systemic juvenile idiopathic arthritis: report of forty-six patients from an international multicenter series. Arthritis Rheum. 2011; 63: 545-55.
14. Nicolino R., Pierre Q., Nico W. et al. A Phase II, Multicenter, Open-Label Study Evaluating Dosing and Preliminary Safety and Efficacy of Canakinumab in Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis With Active Systemic Features. Arthritis & Rheumatism. 2012; 64 (2): 557-567.
15. Nicolino R., Hermine I., Brunner et al. Two Randomized Trials of Canakinumab in Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. N Engl J Med. 2012; 367: 2396-406.
Статья опубликована при финансовой поддержке ООО «НовартисФарма» (Россия) в соответствии с внутренними политиками общества и действующим законодательством Российской Федерации. ООО «НовартисФарма», его работники либо представители не принимали участия в написании настоящей статьи, не несут ответственности за содержание статьи, а также не несут ответственности за любые возможные относящиеся к данной статье договоренности либо финансовые соглашения с любыми третьими лицами. Мнение ООО «НовартисФарма» может отличаться от мнения автора статьи и редакции
