CC BY
0I (cc)]by-nc-sa 4.0 КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
Клинический случай обратного ремоделирования левого желудочка у пациента с патогенным вариантом в гене TTN
С.Н. НасоноваН1, А.Н. Мешков12, И.В. Жиров1, Ю.Ф. Осмоловская1, А.А. Шошина1, А.В. Гаглоев1, И.Х. Джуманиязова3, Е.А. Зеленова3, В.В. Ерема3, М.С. Гусакова3, М.В. Иванов3, М.В. Терехов3, Д.А. Каштанова3, А.И. Некрасова3, С.И. Митрофанов3, А.С. Шингалиев3, В.С. Юдин3, А.А. Кескинов3, Н.В. Гомыранова1, У.В. Чубыкина1, М.В. Ежов1, С.Н. Терещенко1, С.М. Юдин3, С.А. Бойцов1
'ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России, Москва, Россия; 2ФГБОУ «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Минздрава России, Москва, Россия;
3ФГБУ «Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью» ФМБА России, Москва, Россия Аннотация
Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) является основной причиной сердечной недостаточности, внезапной сердечной смерти и трансплантации сердца у пациентов молодого возраста. Причины возникновения ДКМП разнообразны и включают в себя как генетические, так и метаболические, инфекционные, токсические и другие факторы. В настоящее время известно, что терминальные мутации более чем в 98 генах могут быть ассоциированы с возникновением ДКМП. Однако пенетрантность данных генов зачастую зависит от совокупности факторов, в том числе и от модифицируемых, т.е. от тех, которые меняются под воздействием окружающей среды. Около 20-25% генетически обусловленных форм ДКМП приходится на мутации в гене титина (TTN). Несмотря на то что TTNявляется крупнейшим белком в организме человека, его роль в физиологии сердца и заболеваниях еще полностью не изучена. Вместе с тем изменения в гене TTN могут в дальнейшем стать потенциальными терапевтическими мишенями для лечения генетических и приобретенных кардио-миопатий. Соответственно, анализ клинических случаев развития кардиомиопатий у пациентов с выявленными мутациями в гене TTN представляет большой научный интерес. В статье представлен клинический случай развития ДКМП у пациента с выявленным патогенным вариантом мутации в гене TTN и обратного ремоделирования левого желудочка на фоне оптимальной терапии сердечной недостаточности при последующем амбулаторном наблюдении.
Ключевые слова: дилатационная кардиомиопатия, титин, секвенирование, хроническая сердечная недостаточность, обратное ремоде-лирование
Для цитирования: Насонова С.Н., Мешков А.Н., Жиров И.В., Осмоловская Ю.Ф., Шошина А.А., Гаглоев А.В., Джуманиязова И.Х., Зеленова Е.А., Ерема В.В., Гусакова М.С., Иванов М.В., Терехов М.В., Каштанова Д.А., Некрасова А.И., Митрофанов С.И., Шингалиев А.С., Юдин В.С., Кескинов А.А., Гомыранова Н.В., Чубыкина У.В., Ежов М.В., Терещенко С.Н., Юдин С.М., Бойцов С.А. Клинический случай обратного ремоделирования левого желудочка у пациента с патогенным вариантом в гене TTN. Терапевтический архив. 2024;96(9):901-908. DOI: 10.26442/00403660.2024.09.202852 © ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2024 г.
Информация об авторах / Information about the authors
нНасонова Светлана Николаевна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. заболеваний миокарда и сердечной недостаточности ФГБУ «НМИЦК им. акад. Е.И. Чазова». E-mail: dr.nasonova@mail.ru
Мешков Алексей Николаевич - д-р мед. наук, помощник ген. дир. по научной и клинической работе ФГБУ «НМИЦК им. акад. Е.И. Чазова», рук. Института персонализированной терапии и профилактики ФГБОУ «НМИЦ терапии и профилактической медицины»
Жиров Игорь Витальевич - д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд. заболеваний миокарда и сердечной недостаточности ФГБУ «НМИЦК им. акад. Е.И. Чазова»
Осмоловская Юлия Фаильевна - канд. мед. наук, зав. 8-м кардиологическим отд-нием, науч. сотр. отд. заболеваний миокарда и сердечной недостаточности ФГБУ «НМИЦК им. акад. Е.И. Чазова»
Шошина Анастасия Александровна - аспирант отд. заболеваний миокарда и сердечной недостаточности ФГБУ «НМИЦК им. акад. Е.И. Чазова»
Гаглоев Алан Владимирович - врач-ординатор отд. заболеваний миокарда и сердечной недостаточности ФГБУ «НМИЦК им. акад. Е.И. Чазова»
Джуманиязова Ирина Хамрабековна - аналитик отд. медицинской геномики ФГБУ ЦСП
Зеленова Елена Андреевна - аналитик отд. медицинской геномики ФГБУ ЦСП
Ерема Вероника Вячеславовна - канд. мед. наук, аналитик II категории отд. медицинской геномики ФГБУ ЦСП
Гусакова Мария Сергеевна - аналитик отд. медицинской геномики ФГБУ ЦСП
HSvetlana N. Nasonova. E-mail: dr.nasonova@mail.ru; ORCID: 0000-0002-0920-7417
Aleksei N. Meshkov. ORCID: 0000-0001-5989-6233
Igor V. Zhirov. ORCID: 0000-0002-4066-2661 Yulia F. Osmolovskaya. ORCID: 0000-0002-7827-2618
Anastasiia A. Shoshina. ORCID: 0000-0002-9519-7373
Alan V. Gagloev. ORCID: 0009-0009-0976-9442
Irina H. Dzhumaniiazova. ORCID: 0000-0001-5167-2112 Elena A. Zelenova
Veronika V. Erema. ORCID: 0000-0003-0547-3280 Mariia S. Gusakova. ORCID: 0000-0002-0036-9241
CASE REPORT
A clinical case of reverse left ventricular remodeling in patient with pathogenic TTN mutation. Case report
Svetlana N. NasonovaH1, Aleksei N. Meshkov1,2, Igor V. Zhirov1, Yulia F. Osmolovskaya1, Anastasiia A. Shoshina1, Alan V. Gagloev1, Irina H. Dzhumaniiazova3, Elena A. Zelenova3, Veronika V. Erema3, Mariia S. Gusakova3, Mikhail V. Ivanov3, Mikhail V. Terekhov3, Daria A. Kashtanova3, Alexsandra I. Nekrasova3, Sergey I. Mitrofanov3, Andrey S. Shingaliev3, Vladimir S. Yudin3, Anton A. Keskinov3, Nataliya V. Gomyranova1, Uliana V. Chubykina1, Marat V. Ezhov1, Sergey N. Tereshchenko1, Sergey M. Yudin3, Sergey A. Boytsov1
'Chazov National Medical Research Center of Cardiology, Moscow, Russia;
2National Research Center for Therapy and Preventive Medicine, Moscow, Russia;
3Centre for Strategic Planning and Management of Biomedical Health Risks, Moscow, Russia
Abstract
Dilated cardiomyopathy (DCM) is a leading cause of heart failure, sudden cardiac death, and heart transplantation in young patients. The causes of DCM are varied and include genetic factors and metabolic, infectious, toxic and others factors. Today it is known that germline mutations in more than 98 genes can be associated with the occurrence of DCM. However, the penetrance of these genes often depends on a combination of factors, including modifiable ones, i.e. those that change under the influence of the environment. About 20-25% of genetically determined forms of DCM are due to mutations in the titin gene (TTN). Titin is the largest protein in the body, which is an important component of the sarco-mer. Although titin is the largest protein in the human body, its role in the physiology of heart and disease is not yet fully understood. However, a mutation in the TTN gene may later represent a potential therapeutic target for genetic and acquired cardiomyopathy. Thus, the analysis of clinical cases of cardiomyopathy in patients with identified mutations in the Tin gene is of great scientific interest. The article presents a clinical case of manifestation of DCM in patient with a revealed pathogenic variant of mutation in the gene TTN and reverse left ventricular remodeling of the against the background of optimal therapy of heart failure in a subsequent outpatient observation.
Keywords: dilated cardiomyopathy, titin, sequencing, chronic heart failure, reverse remodeling
For citation: Nasonova SN, Meshkov AN, Zhirov IV, Osmolovskaya YuF, Shoshina AA, Gagloev AV, Dzhumaniiazova IH, Zelenova EA, Erema VV, Gusakova MS, Ivanov MV, Terekhov MV, Kashtanova DA, Nekrasova AI, Mitrofanov SI, Shingaliev AS, Yudin VS, Keskinov AA, Gomyranova NV, Chubykina UV, Ezhov MV, Tereshchenko SN, Yudin SM, Boytsov SA. A clinical case of reverse left ventricular remodeling in patient with pathogenic TTN mutation. Case report. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2024;96(9):901-908. DOI: 10.26442/00403660.2024.09.202852
Информация об авторах / Information about the authors
Иванов Михаил Вячеславович - вед. аналитик отд. медицинской геномики ФГБУ ЦСП
Терехов Михаил Валерьевич - аналитик отд. медицинской геномики ФГБУ ЦСП
Каштанова Дарья Андреевна - канд. мед. наук, вед. аналитик отд. медицинской геномики ФГБУ ЦСП
Некрасова Александра Игоревна - аналитик I категории отд. медицинской геномики ФГБУ ЦСП
Митрофанов Сергей Игоревич - нач. отд. системной биологии и биоинформатики ФГБУ ЦСП
Шингалиев Андрей Станиславович - аналитик отд. медицинской геномики ФГБУ ЦСП
Юдин Владимир Сергеевич - канд. биол. наук, дир. Института синтетической биологии и генной инженерии ФГБУ ЦСП
Кескинов Антон Артурович - канд. мед. наук, канд. экон. наук, зам. ген. дир. ФГБУ ЦСП
Гомыранова Наталия Вячеславовна - д-р биол. наук, зав. отд-нием клинической лабораторной диагностики ФГБУ «НМИЦК им. акад. Е.И. Чазова»
Чубыкина Ульяна Валериевна - канд. мед. наук, мл. науч. сотр. лаб. нарушений липидного обмена ФГБУ «НМИЦК им. акад. Е.И. Чазова»
Ежов Марат Владиславович - д-р мед. наук, гл. науч. сотр. лаб. нарушений липидного обмена ФГБУ «НМИЦК им. акад. Е.И. Чазова»
Терещенко Сергей Николаевич - д-р мед. наук, проф., рук. отд.
заболеваний миокарда и сердечной недостаточности ФГБУ «НМИЦК им. акад. Е.И. Чазова»
Юдин Сергей Михайлович - д-р мед. наук, ген. дир. ФГБУ ЦСП
Бойцов Сергей Анатольевич - акад. РАН, д-р мед. наук, проф., ген. дир. ФГБУ «НМИЦК им. акад. Е.И. Чазова»
Mikhail V. Ivanov
Mikhail V. Terekhov. ORCID: 0009-0006-4549-7470 Daria A. Kashtanova. ORCID: 0000-0001-8977-4384 Alexsandra I. Nekrasova. ORCID: 0000-0002-7951-2003 Sergey I. Mitrofanov. ORCID: 0000-0003-0358-0568 Andrey S. Shingaliev. ORCID: 0009-0002-1488-2721 Vladimir S. Yudin. ORCID: 0000-0002-9199-6258 Anton A. Keskinov. ORCID: 0000-0001-7378-983X Nataliya V. Gomyranova. ORCID: 0000-0003-4500-0904
Uliana V. Chubykina. ORCID: 0000-0003-2760-2792
Marat V. Ezhov. ORCID: 0000-0002-1518-6552
Sergey N. Tereshchenko. ORCID: 0000-0001-9234-6129
Sergey M. Yudin. ORCID: 0000-0002-7942-8004 Sergey A. Boytsov. ORCID: 0000-0001-6998-8406
Введение
Одной из основных причин сердечной недостаточности (СН), внезапной смерти и трансплантации сердца у людей молодого возраста является дилатационная кардио-миопатия (ДКМП). Этиология формирования фенотипа ДКМП многообразна и включает генетические причины, прямое повреждение миокарда инфекционными или токсическими агентами, эндокринные и метаболические нарушения, тахиаритмии, иммуноопосредованные процессы и перипартальную кардиомиопатию, среди которых около 1/2 случаев составляют наследственные факторы [1]. С появлением секвенирования нового поколения описаны терминальные мутации более чем в 98 генах, вызывающих ДКМП [2]. В то же время реализация патогенного потенциала происходит под влиянием сложной совокупности модифицирующих факторов, среди которых наследственными являются эпигенетические модификации генома, а в качестве приобретенных могут выступать беременность, артериальная гипертония, чрезмерное употребление алкоголя и воздействие других токсинов [3-5].
Из известных генетических мутаций, вызывающих ДКМП, наиболее распространены мутации в гене титина (TTN), на которые приходится 20-25% случаев всех генетически обусловленных форм заболевания [6]. TTN - самый большой белок в организме, который является важным компонентом саркомера. TTN кодируется 364 экзонами гена TTN, которые продуцируют белок длиной 27 00033 000 аминокислот с молекулярной массой 2900-3800 кДа [7, 8]. Он служит соединением Z-диска с М-линией сарко-мера и выполняет, соответственно, каркасные и сигнальные функции. Мутации в гене TTN приводят к развитию различных кардиомиопатий, но чаще всего к ДКМП. Вместе с тем следует отметить, что у 2-3% населения, не имеющего явных заболеваний на момент обследования, обнаруживаются мутации в гене TTN [9-11]. TTN относится к генам группы FLAGS (frequently mutated genes - «часто мутирующие гены») [12]. При этом наиболее частыми генетическими дефектами являются варианты, укорачивающие белок гена TTN (TTNtv) [10]. Предполагается, что и другие механизмы могут оказывать влияние на сердечную функцию, например изменения в фосфорилировании TTN влияют на жесткость белка, а альтернативный сплайсинг приводит к синтезу различных изоформ TTN.
Несмотря на то что TTN является крупнейшим белком в организме человека, его роль в физиологии сердца и патогенезе заболеваний еще полностью не изучена. Изменения в гене TTN могут в дальнейшем стать потенциальными терапевтическими мишенями для лечения генетических и приобретенных кардиомиопатий. Следовательно, анализ клинических случаев (КС) развития кардиомиопатий у пациентов с выявленными мутациями в гене TTN представляет большой научный интерес.
Клинический случай
Пациент Л., 46 лет. Первые жалобы появились в возрасте 34 лет. 11.12.2009 впервые выявлено нарушение ритма - пароксизм фибрилляции предсердий (ФП), синусовый ритм (СР) восстановился самостоятельно. По данным проведенной эхокардиографии (ЭхоКГ) сократительная способность (СС) миокарда левого желудочка (ЛЖ) сохранена. Клинически значимой патологии не выявлено. В течение 3 мес после пароксизма получал терапию в-блокатором, а затем самостоятельно прекратил лечение по причине хорошего самочувствия. В последующие годы постоянного лечения не получал, врачами не наблюдался, приступы были очень
редкими, короткими, купировались самостоятельно и субъективно хорошо переносились пациентом. 13.01.2022 появились «неприятные ощущения в области сердца», общая слабость и недомогание, однако как такового учащенного неритмичного сердцебиения больной не ощущал. 21.01.2022 обратился за медицинской помощью. При проведении электрокардиографии (ЭКГ) зафиксирована ФП. Пациента госпитализировали по месту жительства. Больному проводили ритмурежающую терапию, впервые по данным ЭхоКГ отмечено снижение фракции выброса (ФВ) ЛЖ до 35%. Через 5 дней после выписки из стационара почувствовал слабость, появились одышка при физической нагрузке - ФН (подъем на 3-й этаж), субфебрильная температура. Самостоятельно обратился к участковому терапевту. 26.01.2022 выполнена компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки, которая показала наличие вирусной пневмонии КТ-1. Госпитализирован в госпиталь для пациентов с новой коронавирусной инфекцией (СОУШ-19). При поступлении обнаружены гидроторакс, венозный застой (ВЗ) в легких. Тогда же повторно выполнена ЭхоКГ: левое предсердие (ЛП) - 40 мм, правое предсердие - 41 мм, правый желудочек - 31 мм, конечный диастолический объем (КДО) ЛЖ -140 мл, конечный систолический объем (КСО) ЛЖ - 85 мл, ФВ - 38%, обнаружены диффузный гипокинез стенок ЛЖ, парадоксальное движение межжелудочковой перегородки, повышенная трабекулярность стенок ЛЖ, незначительный выпот в полости перикарда, выпот в плевральных полостях. Проведено консервативное лечение. Выписан 31.01.2022, назначена амбулаторная терапия: ривароксабан 20 мг/сут, метопролол 50 мг 2 раза в день, спиронолактон 25 мг/сут, лозартан 12,5 мг/сут, торасемид 10 мг/сут. Выписан с положительной динамикой. Через 1 нед после выписки из стационара состояние постепенно ухудшалось, снижалась толерантность к ФН, что стало причиной обращения в ФГБУ «НМИЦК им. акад. Е.И. Чазова» (рис. 1).
При поступлении обнаружены явления декомпенсации хронической СН (ХСН) по малому и большому кругам кровообращения, в частности: умеренные отеки нижних конечностей до нижней 1/3 голеней с обеих сторон; по данным рентгенологического исследования органов грудной клетки - ВЗ II стадии, двустороннее небольшое количество выпота в синусах; при ультразвуковом исследовании -признаки ВЗ в системе нижней полой вены, свободная жидкость в правой плевральной полости, которые потребовали проведения активной мочегонной терапии фуросе-мидом 40 мг внутривенно.
По данным лабораторных исследований у пациента при поступлении обращал на себя внимание повышенный уровень мозгового натрийуретического гормона (до 5060 пг/мл), общего билирубина (до 55,8 мкмоль/л), мочевой кислоты (до 522,6 мкмоль/л), в остальном показатели (в том числе уровни гормонов щитовидной железы, высокочувствительного тропонина и С-реактивного белка) находились в пределах нормальных значений.
На ЭКГ выявлена ФП с максимальной частотой сердечных сокращений (ЧСС) 178 уд/мин, средняя ЧСС -131 уд/мин. Нормальное положение электрической оси сердца. Диффузные изменения миокарда (рис. 2).
Проведение ЭхоКГ при поступлении было затруднено по причине выраженной тахисистолии. Тем не менее при анализе данных ЭхоКГ выявлены расширение всех камер сердца, преимущественно левых отделов, и значительное диффузное снижение глобальной сократительной функции ЛЖ. Четких зон нарушения локальной сократимости ЛЖ не выявлено. Обнаружены нарушение диастолической
Рис. 1. Анамнез заболевания пациента Л. Fig. 1. Patient L. medical history.
функции Л Ж с признаками повышения давления наполнения, регургитация митрального клапана 2-й степени, регургитация трискупидального клапана 2-3-й степени, легочная гипертензия 2-й степени, признаки высокого центрального венозного давления. Обращала на себя внимание повышенная трабекулярность верхушки ЛЖ, апикального и среднего сегментов боковой стенки, отношение некомпактного слоя миокарда к компактному слою ~2,0-2,2 с учетом затрудненной визуализации верхушки ЛЖ.
По данным холтеровского мониторирования ЭКГ при терапии метапрололом 100 мг/сут регистрировалась ФП со средней частотой сокращения желудочков 95 уд/мин (минимально - 70 уд/мин в 07:02, максимально - 151 уд/мин в 14:21). Выявлено 940 одиночных и 46 куплетов желудочковых экстрасистол, часть комплексов с аберрацией внутрижелудочкового проведения, 6 коротких пробежек желудочковой тахикардии (3-9 комплексов) с максимальной частотой сокращения желудочков 197 уд/мин в 17:38, 2 паузы продолжительностью более 2,0 с, максимальный относительный риск - 2,1 с в 06:29. Ишемической динамики сегмента 5Т не зарегистрировано.
Таким образом, первоначально сложилось следующее суждение: пациент молодого возраста, без вредных привычек, профессиональных вредностей. Семейный анамнез: мать страдает артериальной гипертензией, отец трагически погиб в возрасте 54 лет. Длительность имеющегося пароксизма точно была неизвестна, поскольку жалоб на неритмичное сердцебиение больной не предъявлял. При анализе имеющихся ЭКГ с 2009 г. сделано заключение об отсутствии СР и наличии ФП. Не исключено, что СР так и не восстанавливался, хотя общее самочувствие пациента было удовлетворительным. Впервые снижение ФВ ЛЖ зафиксировано через 3 мес от момента обращения в ФГБУ «НМИЦК им. акад. Е.И. Чазова», причем по данным предыдущих ЭхоКГ расширение полостей сердца было весьма незначительным. Вероятнее всего, длительно существующая тахиформа ФП привела к расширению полостей сердца и снижению ФВ ЛЖ. На фоне СОУГО-19 произошла декомпенсация ХСН. Вынесен диагноз ДКМП, ХСН со значительно сниженной ФВ на фоне персистирующей фор-
Рис. 2. ЭКГ пациента Л. Fig. 2. ECG of patient L.
мы ФП. С учетом неудовлетворительного контроля за ЧСС (метопролол 100 мг/сут), склонности к гипотонии принято решение о попытке восстановления и удержания СР. Учитывая длительность ФП, с целью увеличения шансов на восстановление и удержание СР врачи инициировали антиаритмическую терапию амиодароном. После проведенной чреспищеводной ЭхоКГ под внутривенной анестезией разрядом дефибриллятора 150 кДж восстановлен СР с ЧСС 80 уд/мин (рис. 3).
Следует отметить, что после восстановления СР самочувствие пациента улучшилось: уменьшилась степень выраженности одышки, возросла толерантность к ФН.
После восстановления СР и достижения нормосисто-лии с целью уточнения диагноза проведено дообследование. По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца с контрастированием выявлены: очаговое поражение миокарда передней стенки ЛЖ ишемического генеза, МР-признаки некомпактного миокарда ЛЖ (толщина компактного слоя миокарда снижена до 4-5 мм, толщина некомпактного слоя - 12-16 мм; соотношение слоев - 1:3-4; повышение трабекулярности миокарда боковой стенки
Рис. З. ЭКГ пациента Л. после восстановления СР.
Fig. 3. ECG of patient L. after sinus rhythm recovery.
ЛЖ в среднем и апикальном сегментах, в систолу, не достигающее критериев диагноза «некомпактный миокард»; повышенная трабекулярность миокарда верхушки ПЖ); расширение полости ЛП; снижение сократимости миокарда ЛЖ (ФВ ЛЖ 29%); гидроперикард; двусторонний гидроторакс. МР-признаков острого миокардита не обнаружено. Принимая во внимание выявленное очаговое поражение миокарда передней стенки ЛЖ, врачи выполнили корона-роангиографию, по данным которой коронарные артерии представлялись интактными.
Пациент выписан из стационара, назначены: амбулаторная терапия ХСН (периндоприл 2 мг, бисопролол 2,5 мг, дапаглифлозин 10 мг, спиронолактон 25 мг), терапия для удержания эуволемического статуса петлевым диуретиком - торасемидом 10 мг/сут. Ввиду склонности к гипотонии (80/68-85/65 мм рт. ст.) не представлялось возможным перевести больного на прием ингибитора ангиотензино-вых рецепторов и неприлизина. С целью профилактики тромбоэмболических осложнений рекомендована терапия ривароксабаном 20 мг/сут, а для удержания СР - амиода-рон 200 мг/сут. В дальнейшем ввиду появившегося сухого кашля периндоприл заменен на кандесартан 8 мг.
Генетическое обследование
С целью исключения первичного характера ДКМП пациенту проведено полногеномное секвенирование (ПГС). Проанализированы 154 гена, связанные с наследственными формами сердечно-сосудистой патологии, в том числе с моногенными кардиомиопатиями [13].
Полногеномное секвенирование
ДНК выделяли из образцов цельной крови при помощи набора QIAamp DNA Mini Kit (Qiagen, Германия). Подготовку библиотек полногеномных последовательностей проводили при помощи набора Nextera DNA Flex (Illumina, США) в соответствии с инструкциями производителя. Образцы секвенировали с длиной прочтения 150 п.о. и не менее чем 30-кратным покрытием. Выравнивание на референсный геном (GRCh38) проводили на платформе Dragen Bio-IT (Illumina, США), а определение вариантов -на Strelka2 [14].
Клиническая интерпретация патогенности
выявленных вариантов
Использовали полуавтоматический вариант аннотации с опорой на базу данных ClinVar и автоматический интер-
претатор InterVar (версия от 27.07.2021). Данный интерпретатор обеспечивает 18 вызовов критериев рекомендаций Американской коллегии медицинской генетики и геномики (American College of Medical Genetics and Genomics -ACMG), в частности PVS1, PS1, PS4, PM1, PM2, PM4, PM5, PP2, PP3, PP5, BA1, BS1, BS2, BP1, BP3, BP4, BP6 и BP7, из 28. Дополнительная фильтрация включала фильтрацию по количеству альтернативных и референсных аллелей каждого варианта из результатов ПГС - суммарно должно было быть не менее 30, 15 и более аллелей референсного и альтернативного значения.
Конечную интерпретацию вариантов осуществляли на основании интерпретации InterVar, базы данных ClinVar, а также информации из литературных источников. В анализ включали только патогенные или вероятно патогенные варианты по классификации ACMG 2015 г. [15].
Полученные результаты
У пациента выявлен патогенный вариант в гене TTN, который соотносится с областью А-полосы белка (A-band region): Chr2:178570882_G/A; NM_001267550.2: exon326:c. C75250T:p.R25084X; rs794729286. Других патогенных или вероятно патогенных вариантов в изучаемых генах не выявлено. Данный вариант приводит к укорочению белка TTN и ассоциирован с развитием ДКМП (рис. 4).
Данные динамического наблюдения
С целью динамического наблюдения и определения дальнейшей тактики ведения пациента пригласили на визит через 3 мес, однако по семейным обстоятельствам он прибыл через 5 мес. На визите больной сообщил, что чувствует себя здоровым, одышка не беспокоит, нарушения ритма не рецидивировали, при активном самоконтроле «срывов пульса» не отмечал. По данным тонометра артериальное давление и ЧСС оставались стабильными -110/70 мм рт. ст. и 60-68 уд/мин соответственно. По данным клинико-инструментальных методов обследования отмечена положительная динамика на фоне проводимого лечения и стойкого удержания СР. На момент осмотра признаков декомпенсации СН не обнаружено. Отмечено снижение в динамике мозгового натрийуретического гормона до 108,9 пг/мл. Данные контрольной ЭхоКГ представлены в сравнительной табл. 1.
Обсуждение
В настоящее время механизмы, приводящие к формированию фенотипа кардиомиопатии у пациентов с мутациями в гене TTN, до конца не известны [16-18]. Большая роль уделяется дополнительным факторам-модификаторам заболевания. Кроме того, не ясен и генез обратного ремоделирования ЛЖ (ОРЛЖ) у пациентов с ДКМП и выявленной мутацией в гене TTN [19, 20]. Под ОРЛЖ понимают абсолютное увеличение ФВ ЛЖ>10% или нормализацию (ФВ ЛЖ>55%) систолической функции после начала лечения СН. У пациента восстановление ФВ ЛЖ произошло в первые полгода с момента манифеста явлений СН, ФВ увеличилась с 23 до 55%. Нормализация камер сердца и ФВ ЛЖ отмечена во многих клинических исследованиях. Например, C. Vissing и соавт. (2021 г.) выявили критерии обратного ремоделирования у 58% пациентов, причем контрольное исследование выполнено в среднем через 6 лет, обнаружили улучшение ФВ ЛЖ - с 28±13% до 39±16% (р<0,0001) [21]. M. Akhtar и соавт. (2020 г.) выявили ОРЛЖ у 69% пациентов с TTN-ДКМП. Интересен тот факт, что у 39% пациентов с исходным ОРЛЖ в последую-
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
https://doi.org/10.26442/00403660.2024.09.202852
Интерпретация на основании ЫегД&г, базы данных С1шД&г и литературных источников в анализ влючались только патогенные или вероятно патогенные варианты по классификации ЛСМ02015
Полногеномное секвенирование Патогенный вариант в гене TTN (rs794729286)
Положение в гене TTN выявленного варианта rs 794729286
1
Экзон 326 из 363
811II1III1I Hill I Hill Hill III!
IIIIII llllllll-IIIIIMI I I
Рис. 4. Схема генетического обследования и положение выявленного варианта в гене TTN. Fig. 4. The scheme of genetic examination and the position of the identified variant in the TTN gene.
щем наблюдали повторное снижение ФВ ЛЖ. Исследователи сообщают о том, что местоположение мутации TTN не было связано со статистически значимыми различиями в обратном ремоделировании ЛЖ [22]. Кроме того, следует отметить, что течение ДКМП, обусловленной мутацией в гене TTN, является более благоприятным по сравнению с ДКМП, обусловленной мутациями в иных генах [19, 20, 23]. Однако следует учитывать и тот факт, что при сравнении частоты ОРЛЖ среди пациентов с более доброкачественными и злокачественными генотипами ДКМП значимых различий не выявлено (39,6% против 46,2%; р=0,047) [24].
Заболевание у пациента манифестировало в 34-летнем возрасте с нарушения ритма сердца (пароксизма ФП), причем сохранялась СС миокарда ЛЖ, проявлений СН не было. Такое начало характерно для TTN-КМП и было описано ранее. Распространенность ФП в исследовании C. Vissing и соавт. (2021 г.) составила 43%, что почти в 2 раза выше, чем сообщалось в работе U. Tayal и соавт. (2017 г.) [21, 25]. Следует отметить, что нарушения ритма сердца (НРС) при TTN-ДКМП встречаются в несколько раз чаще, чем в общей популяции пациентов с ДКМП [26-28]. Особенно примечателен тот факт, что у 23% больных ФП развивалась до или одновременно с установлением диагнозом ДКМП, что подчеркивает факт связи наличия мутации TTN с риском раннего начала ФП [29, 30]. У пациентов с TTN-мутациями могут встречаться и желудочковые нарушения ритма [21], однако их злокачественное течение возникает у больных с тяжелой систолической дисфункцией.
Возвращаясь к приведенному клиническому наблюдению, следует обратить внимание на то, что частота пароксизмов и длительность персистирующего варианта ФП неизвестны, поскольку для больного НРС были малосим-птомны, никакой медикаментозной терапии длительное время он не получал. Можно предположить, что в данном случае имела место кардиомиопатия, индуцированная аритмией, при которой систолическая дисфункция ЛЖ провоцируется тахикардией или НРС. Особым аспектом данного вида КМП является обратное ремоделирование ЛЖ после устранения аритмии, что и наблюдалось у нашего пациента. Исследования миокарда желудочков человека демонстрируют, что различные клеточные структурные и функциональные механизмы активируются даже при нормосистолическом варианте ФП [31]. Соответственно, в данном случае ФП может рассматриваться и как следствие клеточных изменений у пациента с мутацией в гене TTN, и как фактор, способствующий вторичному патологическому ремоделированию сердца. Молекулярные механизмы развития аритмии при TTN-индуцированной ДКМП до конца не изучены. Модели на грызунах и рыбках да-нио [31, 32] демонстрируют развитие диастолической дис-
Таблица 1. Сравнение данных ЭхоКГ
Table 1. Comparison of echocardiography findings
Данные диагностики ЭхоКГ
01.03.2022 11.03.2022 23.08.2022
ЛП, см 4,3 4,3 3,2
Апикально, см 6,1x4,6 - -
Объем ЛП, мл 98 96 44
КДР ЛЖ / КДО ЛЖ, см/мл 6,2/158 6,0/170 5,0/95
КСР ЛЖ / КСО ЛЖ, см/мл 5,2/121 5,3/121 3,5/43
Индекс КДО ЛЖ, мл/м2 85,9 - 51,6
Индекс КСО ЛЖ, мл/м2 65,8 - 23,4
ФВ ЛЖ, % 23-24 28-29 55
ТМЖП, см 0,7 0,7 0,8-0,9
ТЗСЛЖ, см 0,7 0,7 0,8-0,9
Площадь ПП, см2 18,5 - 13
ПЖ, см 2,9 - 2,5
Нижняя полая вена, см 2,5/1,8 кол-лабирует <50% 2,1/1,5 кол-лабирует Не расширена
СДЛА, мм рт. ст 55 35-37 27
Недостаточность МК, степень 2 2 1
Недостаточность ТК, степень 3 2 1
Показатели диастолической функции ЛЖ по ТМД, см/с
Em l 96 10
Em s 4 6-7
E/Em 24 24
Примечание. КДР - конечный диастолический размер, КСР -конечный систолический размер, МК - митральный клапан, ПЖ -правый желудочек, ПП - правое предсердие, СДЛА - систолическое давление в легочной артерии, ТЗСЛЖ - толщина задней стенки ЛЖ, ТК - трискупидальный клапан, ТМД - тканевая миокар-диальная допплерография, ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки.
Рис. 5. Схема развития заболевания. Fig. 5. Pattern of the disease development.
функции и выраженного фиброза как в предсердиях, так и в желудочках, что может служить субстратом как пред-сердных, так и желудочковых НР [33]. Кроме того, при эн-домиокардиальной биопсии пациентов с ДКМП, имеющих варианты, укорачивающие ген ТТМ, выявлен повышенный интерстициальный фиброз по сравнению с пациентами с ДКМП, вызванными другими причинами [34].
При сборе анамнеза пациента Л. отчетливо прослеживалась хронологическая связь между появлением симптомов развернутой клиники СН и перенесенной COVID-19, что заставило рассматривать миокардит как причину выявленных изменений. Однако тот факт, что НРС возникли задолго до перенесенной инфекции, а также то, что по данным МРТ сердца с контрастированием отсутствовали признаки острого миокардита, а в анализах крови фиксировались нормальные уровни С-реактивного белка и тро-понина, поставили под сомнение данный диагноз. Тем не менее перенесенную инфекцию с развитием пневмонии, интоксикацией следует рассматривать как фактор-модификатор болезни у больного с ТТМ-мутацией.
Еще одним фактом, на который следует обратить внимание, являются структурные особенности миокарда пациента Л. Так, при анализе данных ЭхоКГ и МРТ сердца с контрастированием обращало на себя внимание наличие повышенной трабекулярности миокарда ЛЖ, однако критерии постановки диагноза некомпактного миокарда не достигнуты. При восстановлении ФВ ЛЖ, сокращении полостей приведенная особенность сохранялась, что, вероятно, является одним из проявлений ТТМ-мутации.
Таким образом, приведенный КС демонстрирует многофакторность в развитии такого заболевания, как ДКМП. Наличие патогенной мутации в гене ТТК сделало миокард пациента наиболее уязвимым для таких факторов, как ин-фекционно-воспалительный процесс, тахисистолический вариант аритмии, что и привело к развитию дилатации камер сердца, снижению СС миокарда ЛЖ и манифесту явлений СН. Вместе с тем, принимая во внимание анамнез заболевания, перенесенная COVID-19, как и любое другое инфекционное заболевание, может быть рассмотрена как дополнительный фактор-модификатор болезни. Следует подчеркнуть, что устранение дополнительных факторов-модификаторов болезни позволило добиться хорошего клинического эффекта (рис. 5).
Согласно последним рекомендациям Европейского общества кардиологов по кардиомиопатиям [35] с фе-нотипической точки зрения приведенную клиническую
ситуацию можно рассматривать как прогрессирование недилатационной кардиомиопатии (НКМП) до ДКМП и обратное развитие от ДКМП к НКМП. Вместе с тем наличие мутации в гене TTN, даже несмотря на обратное ремо-делирование ЛЖ и клиническое выздоровление пациента, делает оправданным неопределенно долгое пролонгирование основной терапии ХСН. Приведенный КС показывает необходимость более тщательного обследования молодых пациентов с пароксизмальной формой ФП, которая может казаться на первый взгляд идиопатическим вариантом. Помимо ЭхоКГ необходимо рассматривать проведение МРТ сердца с контрастированием и генетических методов тестирования.
Кроме того, должно быть организовано тщательное диспансерное наблюдение за таким пациентом с целью раннего выявления рецидива заболевания и нарушений ритма. Больного необходимо информировать и о других факторах-модификаторах заболевания, среди которых, например, прием алкоголя, артериальная гипертензия.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.
Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом. Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации. Оказание медицинской помощи осуществлялось на основании действующих рекомендаций. Были получены информированное согласие на медицинские процедуры, вмешательства, проведение генетического исследования, обработку персональных данных и публикацию.
Compliance with the principles of ethics. The study protocol was approved by the local ethics committee. Approval and protocol procedure was obtained according to the principles of the Declaration of Helsinki. The provision of medical care was carried out on the basis of current recommendations. Informed consent was obtained for medical procedures, interventions, genetic research, processing of personal data and publication.
Информированное согласие на публикацию. Пациент подписал форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.
Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.
Список сокращений
ВЗ - венозный застой
ДКМП - дилатационная кардиомиопатия
КДО - конечный диастолический объем
КС - клинический случай
КСО - конечный систолический объем
КТ - компьютерная томография
ЛЖ - левый желудочек
ЛП - левое предсердие
МРТ - магнитно-резонансная томография
НКМП - недилатационная кардиомиопатия
НРС - нарушение ритма сердца
ОРЛЖ - обратное ремоделирование левого желудочка ПГС - полногеномное секвенирование СН - сердечная недостаточность
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Pinto YM, Elliott PM, Arbustini E, et al. Proposal for a revised definition of dilated cardiomyopathy, hypokinetic non-dilated cardiomyopathy, and its implications for clinical practice: a position statement of the ESC working group on myocardial and pericardial diseases. Eur Heart J. 2016;37(23):1850-8. D01:10.1093/eurheartj/ehv727
2. Haas J, Frese KS, Peil B, et al. Atlas of the clinical genetics of human dilated cardiomyopathy. Eur Heart J. 2015;36(18):1123-35a. D0I:10.1093/eurheartj/ehu301
3. McNally EM, Mestroni L. Dilated Cardiomyopathy: Genetic Determinants and Mechanisms. Circ Res. 2017;121(7):731-48. D0I:10.1161/CIRCRESAHA.116.309396
4. Ware JS, Amor-Salamanca A, Tayal U, et al. Genetic Etiology for Alcohol-Induced Cardiac Toxicity. J Am Coll Cardiol. 2018;71(20):2293-302. D0I:10.1016/j.jacc.2018.03.462
5. Garcia-Pavia P, Kim Y, Restrepo-Cordoba MA, et al. Genetic Variants Associated with Cancer Therapy-Induced Cardiomyopathy. Circulation. 2019;140(1):31-41. D0I:10.1161/CIRCULATI0NAHA.118.037934
6. Ware JS, Li J, Mazaika E, et al. Shared Genetic Predisposition in Peripartum and Dilated Cardiomyopathies. N Engl J Med. 2016;374(3):233-41. D0I:10.1056/NEJMoa1505517
7. LeWinter MM, Granzier HL. Titin is a major human disease gene. Circulation. 2013;127(8):938-44. D0I:10.1161/CIRCULATI0NAHA.112.139717
8. Shyr C, Tarailo-Graovac M, Gottlieb M. FLAGS, frequently mutated genes in public exomes. BMC Med Genomics. 2014;64. D0I:10.1186/s12920-014-0064-y
9. Golbus JR, Puckelwartz MJ, Fahrenbach JP, et al. Population-based variation in cardiomyopathy genes. Circ Cardiovasc Genet. 2012;5(4):391-9. D0I:10.1161/CIRCGENETICS.112.962928
10. Herman DS, Lam L, Taylor MR, et al. Truncations of titin causing dilated cardio-myopathy. N Engl J Med. 2012;366(7):619-28. D0I:10.1056/NEJMoa1110186
11. Roberts AM, Ware JS, Herman DS, et al. Integrated allelic, transcriptional, and phenomic dissection of the cardiac effects of titin truncations in health and disease. Sci Transl Med. 2015;7(270):270ra6. D0I:10.1126/scitranslmed.3010134
12. Shyr C, Tarailo-Graovac M, Gottlieb M, et al. FLAGS, frequently mutated genes in public exomes. BMC Med Genomics. 2014;7:64. D0I:10.1186/s12920-014-0064-y
13. Clinical Genome Resource. Cardiovascular CDWG - ClinGen. Available at: https://clinicalgenome.org/working-groups/clinical-domain/cardiovascular. Accessed: 12.11.2023.
14. Kim S, Scheffler K, Halpern AL, et al. Strelka2: fast and accurate calling of germline and somatic variants. Nat Methods. 2018;15(8):591-4. D0I:10.1038/s41592-018-0051-x
15. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-24. D0I:10.1038/gim.2015.30
16. LeWinter MM, Wu Y, Labeit S, Granzier H. Cardiac titin: structure, functions and role in disease. Clin Chim Acta. 2007;375(1-2):1-9. D0I:10.1016/j.cca.2006.06.035
17. Ware JS, Cook SA. Role of titin in cardiomyopathy: from DNA variants to patient stratification. Nat Rev Cardiol. 2018;15(4):241-52. D0I:10.1038/nrcardio.2017.190
18. Tharp CA, Haywood ME, Sbaizero 0, et al. The Giant Protein Titin's Role in Car-diomyopathy: Genetic, Transcriptional, and Post-translational Modifications of TTN and Their Contribution to Cardiac Disease. Front Physiol. 2019;10:1436. D0I:10.3389/fphys.2019.01436
19. Tobita T, Nomura S, Fujita T, et al. Genetic basis of cardiomyopathy and the genotypes involved in prognosis and left ventricular reverse remodeling. Sci Rep. 2018;8(1):1998. D0I:10.1038/s41598-018-20114-9
20. Verdonschot JAJ, Hazebroek MR, Wang P, et al. Clinical Phenotype and Genotype Associations with Improvement in Left Ventricular Function in Dilated Cardiomyopathy. Circ Heart Fail. 2018;11(11):e005220. D0I:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.118.005220
21. Vissing CR, Rasmussen TB, Dybro AM, et al. Dilated cardiomyopathy caused by truncating titin variants: long-term outcomes, arrhythmias, response to treatment and sex differences. J Med Genet. 2021;58(12):832-41. D0I:10.1136/jmedgenet-2020-107178
СР - синусовый ритм
СС - сократительная способность
ФВ - фракция выброса
ФН - физическая нагрузка
ФП - фибрилляция предсердий
ХСН - хроническая сердечная недостаточность
ЧСС - частота сердечных сокращений
ЭКГ - электрокардиография
ЭхоКГ - эхокардиография
ACMG (American College of Medical Genetics and Genomic) - Американская коллегия медицинской генетики и геномики COVID-19 - новая коронавирусная инфекция TTN - ген титина
22. Akhtar MM, Lorenzini M, Cicerchia M, et al. Clinical Phenotypes and Prognosis of Dilated Cardiomyopathy Caused by Truncating Variants in the TTN Gene. Circ Heart Fail. 2020;13(10):e006832. D0I:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.119.006832
23. Jansweijer JA, Nieuwhof K, Russo F, et al. Truncating titin mutations are associated with a mild and treatable form of dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail. 2017;19(4):512-21. D0I:10.1002/ejhf.673
24. Escobar-Lopez L, Ochoa JP, Mirelis JG, et al. Association of Genetic Variants with 0utcomes in Patients with Nonischemic Dilated Cardiomyopathy. J Am Coll Car-diol. 2021;78(17):1682-99.D0I:10.1016/j.jacc.2021.08.039
25. Tayal U, Newsome S, Buchan R, et al. Phenotype and Clinical Outcomes of Titin Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2017;70(18):2264-74. D0I:10.1016/j.jacc.2017.08.063
26. K0ber L, Thune JJ, Nielsen JC, et al. Defibrillator Implantation in Patients with Nonischemic Systolic Heart Failure. N Engl J Med. 2016;375(13):1221-30. D0I:10.1056/NEJMoa1608029
27. Gigli M, Merlo M, Graw SL, et al. Genetic Risk of Arrhythmic Phenotypes in Patients with Dilated Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2019;74(11):1480-90. D0I:10.1016/j.jacc.2019.06.072
28. Corden B, Jarman J, Whiffin N, et al. Association of Titin-Truncating Genetic Variants with Life-threatening Cardiac Arrhythmias in Patients with Dilated Car-diomyopathy and Implanted Defibrillators. JAMA Netw Open. 2019;2(6):e196520. D0I:10.1001/jamanetworkopen.2019.6520
29. Ahlberg G, Refsgaard L, Lundegaard PR, et al. Rare truncating variants in the sarcomeric protein titin associate with familial and early-onset atrial fibrillation. Nat Commun. 2018;9(1):4316. D0I:10.1038/s41467-018-06618-y
30. Choi SH, Weng LC, Roselli C, et al. Association Between Titin Loss-of-Func-tion Variants and Early-Onset Atrial Fibrillation. JAMA. 2018;320(22):2354-64. D0I:10.1001/jama.2018.18179
31. Körtl T, Schach C, Sossalla S. How arrhythmias weaken the ventricle: an often underestimated vicious cycle. Herz. 2023;48(2):115-22. D0I:10.1007/s00059-022-05158-y
32. Huttner IG, Wang LW, Santiago CF, et al. A-Band Titin Truncation in Zebrafish Causes Dilated Cardiomyopathy and Hemodynamic Stress Intolerance. Circ Genom Precis Med. 2018;11(8):e002135. D0I:10.1161/CIRCGEN.118.002135
33. Pedretti S, Vargiu S, Baroni M, et al. Complexity of scar and ventricular arrhythmias in dilated cardiomyopathy of any etiology: Long-term data from the SCARFEAR (Cardiovascular Magnetic Resonance Predictors of Appropriate Implantable Cardioverter-Defibrillator Therapy Delivery) Registry. Clin Cardiol. 2018;41(4):494-501. D0I:10.1002/clc.22911
34. Verdonschot JAJ, Hazebroek MR, Derks KWJ, et al. Titin cardiomyopathy leads to altered mitochondrial energetics, increased fibrosis and long-term life-threatening arrhythmias. Eur Heart J. 2018;39(10):864-73. D0I:10.1093/eurheartj/ehx808
35. Timmis A, Vardas P, Townsend N, et al. European Society of Cardiology: cardiovascular disease statistics 2021. Eur Heart J. 2022;43(8):716-99. D0I:10.1093/eurheartj/ehab892
Статья поступила в редакцию / The article received: 05.02.2024
0ЙЙЙ0 Ш,
juNbd ■ HQ
omnidoctor.ru
