CC BY
0Клинический случай некетотической гиперглицинемии
Малкова Алла Аркадьевна,
к.м.н., доцент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики, ФГБОУ ВО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава России; врач-невролог, БУЗ УР «Первая республиканская клиническая больница МЗ УР E-mail: alla2597@mail.ru
Молчанова Екатерина Геннадьевна,
детский невролог, Республиканская Детская клиническая больница
E-mail: 8951194@mail.ru Штина Марина Геннадьевна,
детский невролог, Республиканская Детская клиническая больница
E-mail: Jbret@yandex.ru Салихова Инзиля Ралифовна,
студент, кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики, Ижевская государственная медицинская академия E-mail: inzilya.salikhova17@gmail.ru
Валиев Раушан Робертович,
Студент, кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики, Ижевская государственная медицинская академия E-mail: 2002light2002@mail.ru
Некетотическая гиперглицинемия является редким генетическим заболеванием с частотой 1:76000 населения, возникновение которого приводит к нарушениям метаболизма глицина в организме, что в свою очередь является основанием для поражения функций центральной нервной системы, приводящих к грубым задержкам развития у детей. В представленной статье рассматривается клинический случай некетотической ги-перглицинемии, впервые выявленной в Удмуртской Республике, а также современное представление патогенеза данного заболевания. Были выделены клинические паттерны данного заболевания, среди которых: глазодвигательные нарушения, эпилептические судороги, задержка психомоторного развития, потеря аппетита. Особенностью клинического случая помимо эпилептической энцефалопатии явились грубые деструкции головного мозга: тривентрикулярная гидроцефалия и атрофия обоих гиппокампов.
Ключевые слова: некетотическая гиперглицинемия, нео-натальная форма, генетическое заболевание, аутосомно-рецессивное наследование, клинический случай, ген AMT.
Некетотическая гиперглицинемия (НКГ) или же глициновая энцефалопатия - редко встречающаяся наследственная патология, характеризующаяся нарушением обмена глицина у детей и передающаяся от родителей к ребёнку по аутосомно-рецессивному типу с частотой встречаемости 1 к 76000 новорожденных [1]. Заболевание характеризуется ярко выраженным судорожным синдромом, затрудненным кормлением новорожденного из-за частных срыгиваний и периодическим отсутствием дыхания. Нарушение метаболизма затрагивает многие органы и системы, что является причиной ишемии в них [2].
На сегодняшний день НКГ принято считать фер-ментопатией, связанной с нарушением обмена глицина и дефицитом белков, ответственных за его расщепление в организме. Биохимическая реакция распада глицина сложна и состоит из нескольких последовательных этапов превращения с участием глициндекарбоксилазного комплекса в митохондриях, конечным итогом которого является полное расщепление выше названной аминокислоты до конечных продуктов обмена, а именно: двуокиси углерода и аммиака. Глициндекарбоксилазный комплекс включает в себя четыре фермента: пири-доксальфосфатзависимую глициндекарбоксилазу (P-белок), аминометилтрансферазу (T-белок), субстрат образующий фермент (H-белок) и дигидроли-поилдегидрогеназу (L-белок) [3,4].
На первом этапе главным ферментом, ответственным за расщепление глицина, выступает Р-белок, кодируемый геном GLDS в локусе 9p24.1. На втором этапе при участии Т-белка, кодируемым АМТ геном в локусе 3p21.31, происходит перенос метильной группы с глицина на тетрагидрофолат с образованием метоксиметилтетрагидрофолие-вой кислоты. Н-белок, кодируемый GCSH геном в локусе 16q23.2 и участвующий в третьем этапе биохимической реакции, выполняет субстратно-связывающую функцию для всех ферментов, а также обеспечивает перенос ионов водорода и липо-евой кислоты к месту метаболизма глицина. В настоящий момент точно протекающего четвёртого этапа распада глицина не подтверждено, однако выявленный в недавних исследованиях L-белок, который по предположительным данным кодируется GCSL или DLD генами, участвует в заключительном этапе распада глицина, обеспечивая непосредственно перенос образованных электронов к месту биохимической реакции. Также установлено, что нарушение в работе L-белка не связано с возникновением НКГ у пациентов [5, 6].
Возникновение нарушения на любом из этапов метаболизма глицина в конечном итоге приводит
сз о
о Л о
о сз о в
к накоплению данной аминокислоты в тканях и физиологических жидкостях, затрагивая в том числе структуры головного и спинного мозга. Следствием этого является подавление физиологической активности центральной нервной системы с последующим поражением нейронов [7]. Повреждённые нейроны влекут за собой патологическое возбуждение, которое проявляется избыточным поступлением ионов кальция в клетки организма, приводящее в свою очередь к активации большего числа внутриклеточных ферментов, что и объясняет судорожный синдром у пациентов.
На данный момент нет общепринятой классификации НКГ, однако в большинстве стран мира принято подразделять НКГ на следующие формы: классическая неонатальная, атипичная (или же поздняя) неонатальная и транзиторная неонатальная форма [8,9]. Также из зарубежной литературы известно, что разделение НКГ происходит на две группы, а именно на неонатальные и инфантильные (также выделена дополнительная инфантильная-атипичная форма), которые в дальнейшем подразделяются ещё по течению заболевания на тяжёлые и аттенуированные [10-12].
Стоит подчеркнуть, что при неонатальной форме НКГ отмечено быстрое нарастание симптомов заболевания в течение нескольких часов и до недели после рождения, при этом наблюдается ухудшение общего состояния новорожденного вплоть до возникновения, летаргии, апноэ и судорог. Комбинация миоклональных судорог и апноэ зачастую приводит к летальному исходу в первые дни после рождения ребёнка. В случае выживания ребёнка наблюдаются грубые нарушения физического и психического развития. Аттенуированная неонатальная форма протекает значительно легче и может ограничиваться незначительными нарушениями психомоторного развития, которые в свою очередь проявляются хореическими гиперкинезами, синдромом гипервозбудимости и редкими эпилептическими припадками. Клиника инфантильной формы отмечается после 6-ти месячного возраста, характерной чертой которой является более лёгкое течение неонатальной формы НКГ. При данной форме эпизоды летаргии отсутствуют, дебют заболевания начинается с постепенно нарастающей гипотонии с последующей задержкой психомоторного развития и эпилептическими припадками. Тем не менее, при тяжёлом течении инфантильной формы отмечаются бульбарные нарушения, параличи, а также эпилептические припадки, не поддающиеся фармакотерапии.
В настоящий момент диагностика НКГ на ранних этапах затруднительна, причиной этому является ранняя детская смертность, низкая распространён— ность данного заболевания, а также дороговизна ©
Ц диагностического исследования. По этой причине, ~ целью данной работы являлось описание впервые сэ выявленного в Удмуртской Республике клиническо-,г го случая некетотической гиперглицинемии, ослож-^ нённой деструкцией головного мозга.
Материалы и методы
Проведён ретроспективный анализ истории болезни ребёнка с некетотической гиперглицинемией, осложнённой деструкцией головного мозг (тривен-трикулярная гидроцефалия и атрофией обоих гип-покампов (стационарное лечение в неврологическом отделении БУЗ УР «РДКБ МЗ УР»)).
Клиническое наблюдение
Жалобы при поступлении: Пациентка Ш., 3 года и 2 месяца поступила 21.02.2022 г. в психоневрологическое отделение БУЗ УР «РДКБ МЗ УР» в плановом порядке. Жалобы при поступлении со слов матери на приступы, которые начинались со стягивания конечностей, при этом взгляд устремлён в одну точку перед собой, глазные яблоки заведены вверх, частота приступов до 10-15 раз в сутки, отказ от еды и повышение температуры тела до субфебрильных цифр. Наблюдались короткие миоклонии и почти постоянный тремор.
Анамнез: Из анамнеза известно: 23.11.18 г. роды в перинатальном центре г. Ижевск, через 3 суток после рождения наблюдались нарастающие симптомы угнетения центральной нервной системы, миоклонические судороги, была переведена на ИВЛ. 28.11.18 г. проконсультирована генетиком, взята кровь на исследование кариотипа, аминокислот и ацилкарнитинов. По результатам тандемной масс-спектрометрии (ТМС) был выставлен предварительный диагноз: наследственная патология обмена веществ. 24.12.18 г. возрасте 1 месяц была переведена в ОРИТ РДКБ для продолжения курса ИВЛ, находилась вплоть до 05.02.2019 г. (2 месяца и 13 дней). Проведённое молекулярно-генетическое исследование генов CLDC и AMT от 01.12.2021 г. установило наличие в гомозиготном состоянии нуклеотидной варианты c. C565T, p. Q198X (NM_000481) в 6 экзоме гена AMT, что позволило подтвердить диагноз некетотической гиперглиценемии.
Осмотр: При осмотре ребёнка выявилась задержка психомоторного развития: девочка не держит голову, не сидит, не ползает и не переворачивается со спины на живот, а также не была способна удерживать предметы в руках и разговаривать. Со слов матери плохо глотает, попёрхивается, по этой причине мать кормит её исключительно жидкой пищей.
Неврологический статус: Минимальная двигательная активность, хрупкое телосложение с пониженным типом питания. Стигмы дизэмбриогенеза (ДЭГ): «высокое» небо, «монголоидный» разрез глаз, поперечная складка на ладонях, короткий нос и избыточное количество складок на шее и в других местах. Кожные покровы бледно-розового цвета. Дыхание выслушивалось с обеих сторон, хрипов не отмечалось. Границы сердца в норме. Живот мягкий, при этом печень выступала из-под края рёберной дуги на +1,5-2 см, селезёнка не пальпировалась. Менингеальных симптомов нет. Голова
округлой формы, глазные щели симметричные. Фотореакция вялая, за молоточком не следит, взгляд не фиксирует, слухового сосредоточения нет. Движения глазных яблок: ослаблена конвергенция, не доводит кнаружи глазные яблоки на 1-2 мм, движения глаз некоординированные, непостоянный расходящийся страбизм Ои. Носогубные складки симметричные, язык в полости рта расположен по средней линии. Глоточный, нёбный и кашлевой рефлексы снижены, симптомы орального автоматизма положительные. Сухожильные рефлексы с конечностей оживлены, равные. Мышечная сила снижена до полной плегии во всех конечностях. Наблюдаются нейрогенные контрактуры крупных суставов конечностей, стопы ротированы вовнутрь, патологическая рекурвация в коленных суставах. Симптом Бабинского с 2-х сторон положительный. Имелась поза «лягушки», выраженная мышечная гипотония.
Лабораторные исследования: В общем анализе крови от 22.02.2022 выявились следующие изменения показателей: снижение количества тромбоцитов до 171*109/л и ускорение СОЭ по Панченкову до 19 мм/ч. Анализ биохимического состава крови от 22.02.2022 г. показал снижение уровня креати-нина до 0,045 мкмоль/л (при норме 0,057-0,125), глюкозы до нижнего порога 3,4 ммоль/л (при норме 3,45-7,25 ммоль/л) и мочевины 1,7 ммоль/л (при норме 3,4-7,5 ммоль/л), а также повышение кальция (Са) до 2,28 ммоль/л (при норме 1,04-2,20) и повышение концентрации леветирацетама в сыворотке крови - 42,5 мкг/мл (при норме 10-37 мкг/л).
Инструментальные исследования:
Видео-мониторинг ЭЭГ от 22.02.2022г (3 года и 3 месяца): мультирегиональная эпилептиформ-ная активность с характеристиками продолженной в левых лобных отведениях в виде пик-, полипик-, остро-медленно-волновых комплексов вариабельных частот и амплитуд (до 700 мкВ) и острые волны с высоким индексом близким к 100%. Наблюдались "миграции" эпох эпилептиформной активности между полушариями, в пределах полушария от ростральных к каудальным отделам с периодами декремента диффузно или с одной стороны, эпизоды супрессии чаще и продолжительнее над правым полушарием. Заключение: ЭЭГ-картина эпилептической энцефалопатии, модифицированной гипсаритмии с супрессивно-взрывным паттерном.
Заключение МРТ головного мозга по эпипро-токолу от 22.02.2022: МРТ-картина симметричных изменений тг-сигнала от белого вещества больших полушарий и мозжечка, вероятно метаболического характера. Умеренная тривентрикулярная гидроцефалия. Гипоплазия мозолистого тела. Гипоплазия каудальной части червя мозжечка с компенсаторным расширением большой цистерны мозга. Атро-фические изменения обоих гиппокампов.
Консультация и терапия:
Консультация логопеда: системное недоразвитие речи тяжёлой степени, анартрия вследствие основного заболевания. Консультация гастроэнтеролога: хронические запоры в субкоменсированной
стадии. Для разрешения ситуации девочка была направлена в хирургическое отделение для установки гастростомы.
Назначенная терапия включала: Витамин В6; 25% MgSO4; «Реланиум»; «Цитофлавин» - в/в ка-пельно; «Леветирацетам»; «Перампанел»; «Кла-ритромицин»; «Клоназепам»; «Бензоат натрия»; «Эзомепразол»; «Лактулоза» - per os.
За время пребывания в стационаре на фоне проведённой терапии общее состояние. улучшилось, сократилось количество приступов в сутки.
Заключение
Учитывая данные клинической картины и проведённых лабораторных и инструментальных методов исследования, выставленный диагноз Некетотиче-ская гиперглицинемия не вызывает сомнений. Уникальность данному клиническому случаю придаёт не только редкая встречаемость заболевания (единственный генетически доказанный случай на территории Удмуртской Республики), но и выявленные у пациентки на МРТ тривентрикулярная гидроцефалия и атрофия обоих гиппокампов. Такие грубые нарушения головного мозга не являются патогно-мичными признаками НКГ, что также подчёркивает исключительный случай.
Литература
1. Глициновая энцефалопатия у новорожденных и детей раннего возраста: мировые стандарты менеджмента и собственное клиническое наблюдение / Гончарь М.А., Логвинова О.Л., Пушкарь Е.М., Помазуновская Е.П., Ивахненко Д.А. // Здоровье ребенка. - 2018. -Т. 13;(6):595-601.
2. Nelson textbook of pediatrics / Kliegman R.M., St Geme III J. W., Blum N.J., Shah S.S., Tasker R.C., Wilson K.M., Behrman R.E., eds. 21st ed. Twovol-ume-set. Philadelphia. Elsevier, 2020. 4264.
3. Fujiwara K, Okamura-Ikeda K, Motokawa Y (Sep 1984). "Mechanism of the glycine cleavage reaction. Further characterization of the intermediate attached to H-protein and of the reaction catalyzed by T-protein". J. Biol. Chem. 259 (17):
4. Yoshida T, Kikuchi G. Comparative study on major pathways of glycine and serine catabolism in vertebrate livers. J Biochem 1972;72:1503.
5. Иванова (Цацулина) О.А. Глициновая энцефалопатия. ГЕНОКАРТА. Генетическая энциклопедия. 2020. (Электронный ресурс.), (дата обращения: 03.01.2023). URL: https://www.ge-nokarta.ru/disease/Glicinovaya_encefalopatiya.
6. 6.Coughlin C.R. 2nd, Swanson M.A., Kronquist K. et al. The genetic basis of classic nonketotic hy-perglycinemia due to mutations in GLDC and AMT. GenetMed. 2017;19(1):104-111. DOI: 10.1038/ gim.2016.74.
7. Аслам С., Стрискланд Т., Моллой Э.Д. Неона-тальная энцефалопатия: необходимость понимания ее полиэтиологичности для оптимиза-
сэ о
о Л о
о сз о в
ции ведения // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2020; 8 (1): 87-94.
8. Неонатальная неврология (коллективная монография) / Под ред. Студеникина В.М., Ша-мансурова Ш.Ш. М.: Медфорум, 2014:480.
9. Гончарь М. А., Логвинова О.Л., Пушкарь Е.М., Помазуновская Е. П, Ивахненко Д.А. Глициновая энцефалопатия у новорожденных и детей раннего возраста: мировые стандарты менеджмента и собственное клиническое наблюдение // Здоровье ребенка. 2018;13(6):595-601.
10. Krawiec C., Anastasopoulou C. Nonketotic hyperglycinemia. 2002. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022. PMID: 32310600.
11. Van Hove J.L.K., Coughlin C. II, Swanson M. et al. Nonketotic Hyperglycinemia. 2002 Nov 14 [Updated 2019 May 23]. In: Adam M.P., Mirzaa G.M., Pagon R.A. et al., eds. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): UniversityofWashington, Seattle; 1993-2023.
12. Van Hove J.L. K., Coughlin C.I. I., Swanson M., Hennermann J.B. Nonketotic hyperglycinemia. 2002 [updated 2019 May 23]. In: Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon R.A., Wallace S.E., Bean L.J. H., Gripp K.W., Mirzaa G.M., Amemiya A., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): UniversityofWashington, Seattle; 1993-2022
A CLINICAL CASE OF NON-KETOTIC HYPERGLYCINEMIA
Malkova A.A., Molchanova E.G., Shtina M.G., Salikhova I.R., Valiev R.R.
Izhevsk State Medical Academy of the Ministry of Health of Russia, Republican Children's Clinical Hospital
Non-ketotic hyperglycinemia is a rare genetic disease with a frequency of 1:76,000 of the population, the occurrence of which leads to disorders of glycine metabolism in the body, which in turn is the basis for damage to the functions of the central nervous system, leading to severe developmental delays in children. The article presents a clinical case of non-ketotic hyperglycinemia, first identified in the Udmurt Republic, as well as a modern understanding of the pathogenesis of this disease. Clinical patterns of this disease were identified, including: oculomotor disorders, epileptic seizures, delayed psychomotor development, loss of appetite. In addition to epileptic encephalopathy, the clinical case was characterized by gross destruction of the brain: triventricular hydrocephalus and atrophy of both hippocampuses.
Keywords: non-ketotic hyperglycinemia, neonatal form, genetic
disease, autosomal recessive inheritance, clinical case, AMT gene.
References
1. Glycine encephalopathy in newborns and young children: world management standards and own clinical observation / Gonchar M.A., Logvinova O.L., Pushkar E.M., Pomazuno-vskaya E.P., Ivakhnenko D.A. // Child health. - 2018. - Vol. 13;(6):595-601.
2. Nelson textbook of pediatrics / Kliegman R.M., St Geme III J. W., Blum N.J., Shah S.S., Tasker R.C., Wilson K.M., Behr-man R.E., eds. 21st ed. Twovolume-set. Philadelphia. Elsevier, 2020. 4264.
3. Fujiwara K, Okamura-Ikeda K, Motokawa Y (Sep 1984). "Mechanism of the glycine cleavage reaction. Further characterization of the intermediate attached to H-protein and of the reaction catalyzed by T-protein". J. Biol. Chem. 259 (17):
4. Yoshida T, Kikuchi G. Comparative study on major pathways of glycine and serine catabolism in vertebrate livers. J Biochem 1972;72:1503.
5. Ivanova (Tsatsoulina) O.A. Glicinovaya encefalopatiya. GE-NOCARD.Genetic Encyclopedia.2020. (Electronic resource.), (access date: 03.01.2023). URL: https://www.genokarta.ru/dis-ease/Glicinovaya_encefalopatiya.
6. Coughlin C.R. 2nd, Swanson M.A., Kronquist K. et al. The genetic basis of classic nonketotic hyperglycinemia due to mutations in GLDC and AMT. GenetMed. 2017;19(1):104-111. DOI: 10.1038/gim.2016.74.
7. Aslam S., Striskland T., Molloy E.D. Neonatal encephalopathy: the need to understand its polyethologicity to optimize management // Neonatology: news, opinions, training. 2020; 8 (1): 8794.
8. Neonatal neurology (collective monograph) / Ed. Studeniki-na V.M., Shamansurov Sh. Sh. M.: Medforum, 2014:480.
9. Gonchar M. A., Logvinova O.L., Pushkar E.M., Pomazuno-vskaya E.P., Ivakhnenko D.A. Glycine encephalopathy in new-borns and young children: world management standards and own clinical observation // Child health. 2018;13(6):595-601.
10. Krawiec C., Anastasopoulou C. Nonketotic hyperglycinemia. 2002. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022. PMID: 32310600.
11. Van Hove J.L.K., Coughlin C. II, Swanson M. et al. Nonketotic Hyperglycinemia. 2002 Nov 14 [Updated 2019 May 23]. In: Adam M.P., Mirzaa G.M., Pagon R.A. et al., eds. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): UniversityofWashington, Seattle; 19932023.
12. Van Hove J.L. K., Coughlin C.I. I., Swanson M., Hennermann J.B. Nonketotic hyperglycinemia. 2002 [updated 2019 May 23]. In: Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon R.A., Wallace S.E., Bean L.J. H., Gripp K.W., Mirzaa G.M., Amemiya A., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): UniversityofWashington, Seattle; 1993-2022
e
u
