CC BY
53
Случай из практики
DOI: 10.24411/2071-5315-2019-12096
Клинический случай классического течения гранулематоза с полиангиитом с поздней диагностикой
^ И.Г. Гордеев, Ю.М. Машукова, В.Н. Соболева, К.В. Романюкова, Е.О. Морозова
Кафедра госпитальной терапии № 1 Лечебного факультета ФГБОУВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва
В статье отражены основные аспекты диагностики гранулематоза с полиангиитом. Представлен клинический случай классического варианта течения данного заболевания с поздней диагностикой на стадии генерализации патологического процесса. Дана оценка роли своевременного выявления гранулематоза с полиангиитом и начала лекарственной терапии, которые определяют прогноз больных.
Ключевые слова: гранулематоз с полиангиитом, системный васкулит, антинейтрофильные цитоплазматические антитела, легочно-почечный синдром.
Гранулематоз с полиангиитом (ГПА), или гранулематоз Вегенера, — это заболевание, относящееся к системным васкулитам. В его основе лежит некротизирующее гра-нулематозное воспаление сосудов мелкого и среднего калибра с преимущественным поражением верхних дыхательных путей, легких и почек [1].
Этиология заболевания достоверно неизвестна, но предполагается, что основу начального патологического поражения (образования гранулемы в стенке сосуда) составляют клеточные иммунные процессы. Заболеваемость ГПА за последние 30 лет возросла в 4 раза. Распространенность в популяции на 2015 г. составляла 25—60 случаев на 1 млн. населения. С одинаковой частотой заболевание возникает у мужчин и женщин, развивается в любом возрасте, однако наиболее часто в период от 30 до 50 лет [2]. Провоцирующим фактором могут быть инфекции верхних дыхательных путей, неблагоприятные экологические факторы и наследственная предрасположенность. К другим возможным
Контактная информация: Машукова Юлия Михайловна, alfilenko@rambler.ru
этиологическим факторам относят вирус гепатита С, ВИЧ, цитомегаловирус.
Повреждение сосудов связывают с несколькими механизмами. К иммунным механизмам относят выработку антител к лизосомам, образование антинейтрофиль-ных цитоплазматических антител (АНЦА), нарушение клеточного иммунитета. Так, АНЦА при реакции с нейтрофилами стимулируют высвобождение реактивных кислородных радикалов, протеолитических ферментов и активацию комплемента, что приводит к повреждению эндотелиаль-ных клеток. Следствием этого является некротизирующий васкулит. Патология клеточного иммунитета проявляется нарушением функции регуляторных Т-клеток с последующим преобладанием эффектор-ных Т-клеток памяти и миграцией их в органы-мишени, такие как легкие и почки, и образованием в них гранулем. Гранулемы состоят из многочисленных типов клеток: Т- и В-лимфоцитов, гигантских и дендритных клеток, макрофагов. Кроме того, в гранулемах происходит синтез АНЦА [3].
К неиммунным механизмам относится повреждение эндотелия как основа ГПА:
Гпанулематоз с полнангннтом
1. Воспаление носа и ротовой полости
Появление болезненных или безболезненных язв полости рта, гнойные или кровянистые выделения из носа
2. Патологические изменения на рентгенограмме легких
Наличие на рентгенограмме легких узелков, фиксированных инфильтратов или полостей распада
3. Изменение мочевого осадка
Гематурия (>5 эритроцитов в поле зрения) или эритроцитарные цилиндры
4. Гранулематозное воспаление при биопсии
Гистологические изменения в виде гранулематозного воспаления в пределах сосудистой стенки артерии, в периваскулярной или экстравазальной области (артерий или артериол)
экспрессия молекул адгезии, эндотелинов, оксида азота, а также нарушение антикоа-гулянтной активности эндотелиальных клеток [4]. Основные морфологические признаки ГПА отражает триада H. Klinger и F. Wegener: некротизирующий грануле-матозный васкулит верхних дыхательных путей, гломерулонефрит, системный нек-ротизирующий васкулит с поражением артерий мелкого и среднего калибра и венозного русла.
Диагноз ГПА может быть установлен при наличии не менее 2 из 4 признаков, представленных в табл. 1 (чувствительность 88,2%, специфичность 92%) [5]. В течении болезни выделяют 4 стадии:
• стадия риногенного гранулематоза: гнойно - некротический, язвенно - некроти -ческий риносинусит, назофарингит и ларингит с деструкцией костной и хрящевой перегородки, глазницы;
• легочная стадия: распространение процесса на легочную ткань;
• генерализо ванная стадия: поражение верхних дыхательных путей, легких, почек, сердечно-сосудистой системы (перикардит, коронарит), желудочно-кишечного тракта (афтозный стоматит, глоссит, диспептические расстройства, возможны кровотечения);
• терминальная стадия: почечная и легочная недостаточность, приводящие к гибели больных [4].
Следующий клинический случай представляет собой классический вариант про-
грессирования гранулематоза с полиангии-том. Несмотря на это, диагноз был поставлен поздно, только на стадии генерализации патологического процесса. Хорошо просматривается четкая последовательность развития симптомов от риногенного гранулематоза до поражения почек с развитием малоиммунного гломерулонефрита.
Пациент Л., 43 года, госпитализирован в июне 2018 г. в 21-е нефрологическое отделение ГКБ № 15 им. О.М. Филатова с жалобами на повышение температуры тела до субфебрильных значений, головную боль, упорный насморк с гнойно-геморрагическим отделяемым, малопродуктивный кашель с гнойно-сукровичной мокротой, никтурию, периодическое потемнение мочи, появление элементов пальпируемой пурпуры на предплечьях и голенях. Данная симптоматика нарастала в течение 6 мес.
В декабре 2017 г. после перенесенной острой респираторной вирусной инфекции пациент стал отмечать у себя упорный насморк с гнойно-геморрагическим отделяемым и затруднением носового дыхания. Беспокоили рецидивирующие гаймориты, плохо поддающиеся терапии. Спустя несколько недель к жалобам присоединились малопродуктивный кашель с мокротой гнойно-сукровичного характера и эпизоды кровохарканья, по поводу чего больной обратился в поликлинику. Пациенту была проведена мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) органов грудной клетки, по результатам которой было обнару-
Случай из практики
жено периферическое образование в нижней доле левого легкого. Этиология образования не уточнялась. Спустя 1 мес (январь 2018 г.) к вышеперечисленным симптомам добавились мигрирующие боли в крупных суставах верхних и нижних конечностей. Обращался к ревматологу, был предположен реактивный артрит, специфической терапии не получал. В то же время отмечал возникновение сыпи геморрагического характера (пурпуры) на предплечьях и голенях. Позже были эпизоды потемнения мочи, по поводу чего за медицинской помощью не обращался.
В апреле 2018 г. с жалобами на постоянные ноющие боли в левой подвздошной области, не связанные с приемом пищи, длящиеся 1 нед, был госпитализирован в хирургическое отделение ГКБ Твери по месту жительства, где ему был выставлен диагноз: острая герпетическая инфекция, висцеральная форма, тяжелое течение. Кишечное кровотечение от 02.04.2018 г. Выписан с улучшением.
В июне 2018 г. амбулаторно во время диспансеризации по результатам лабораторных исследований были выявлены макрогематурия, протеинурия до 1,33 г/сут, повышение уровня креатинина до 143—151 мкмоль/л. Рекомендована консультация нефролога. По каналу "Столица здоровья" в июне 2018 г. был госпитализирован в нефрологическое отделение ГКБ № 15 им. О.М. Филатова Москвы.
При общем осмотре: состояние средней степени тяжести. Отмечается пальпируемая пурпура на предплечьях и голенях. Слизистые оболочки обычной окраски, склеры инъецированы. Отеков нет, лимфатические узлы, доступные пальпации, не увеличены. Костно-суставная система без особенностей. В легких дыхание везикулярное, хрипы не выслушиваются. Частота дыхания 17 в 1 мин. Границы относительной тупости сердца не расширены. Тоны сердца ясные, ритмичные, шумов нет. Частота сердечных сокращений 70 в 1 мин, артериальное давление 125/75 мм рт. ст. Печень, селезенка
не пальпируются. Симптом поколачивания по поясничной области отрицательный с обеих сторон.
При лабораторном обследовании выявлено: повышение уровня креатинина до 129 мкмоль/л в биохимическом анализе крови, до 10—15 эритроцитов в поле зрения и повышение уровня белка до 0,48 г/л в общем анализе мочи; суточная протеи-нурия составила 2 г/сут, скорость клубоч-ковой фильтрации (СКФ) по CKD-EPI — 61,56 мл/мин. При иммунологическом исследовании выявлены АНЦА к протеина-зе PR3 - более 200,0 ЕД/мл.
При ультразвуковом исследовании: умеренные диффузные неспецифические изменения печени, поджелудочной железы, деформация желчного пузыря, диффузные изменения паренхимы обеих почек. По данным МСКТ органов грудной клетки: картина периферического образования в нижней доле левого легкого.
Нефробиопсия: при гистологическом исследовании биоптата почки методом имму-нофлюоресценции выявлен экстракапиллярный малоиммунный гломерулонефрит, 57% преимущественно фиброзно-клеточ-ных популяций, а также признаки грану-лематозного воспаления в стенке почечных артериол и периваскулярном пространстве.
Таким образом, анализируя анамнез заболевания, клиническую картину и полученные данные лабораторных и инструментальных методов исследования, можно прийти к следующим выводам.
Выявлено типичное для данной нозологии подострое начало заболевания с поражения верхних дыхательных путей, проявлявшегося у данного пациента упорным насморком с гнойно-геморрагическим отделяемым, рецидивирующими гайморитами (риногенный гранулематоз). Отмечалась пальпируемая пурпура на предплечьях и голенях. Позже присоединились эпизоды малопродуктивного кашля с мокротой гнойно-сукровичного характера и общевоспалительные симптомы. При МСКТ органов грудной клетки диагностировано
Гранулематоз с полнангннтом
Основной диагноз Осложнения
Системный АНЦА-ассоциированный васкулит (ГПА) с гиперпродукцией антител к протеиназе 3 с поражением кожи (пурпура в анамнезе), легких, суставов (артралгии), почек. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит (морфологически экстракапиллярный малоиммунный гломерулонефрит, нефробиопсия от 04.06.2018 г.) Хроническая болезнь почек С2 А2 (СКФ по СКБ-ЕР1 61,56 мл/мин)
периферическое образование в нижней доле левого легкого, что является следующим диагностическим критерием ГПА.
При прогрессировании заболевания появился мочевой синдром в виде гематурии и протеинурии, сопровождающийся снижением СКФ и потребовавший госпитализации в нефрологическое отделение, где при обследовании были выявлены АНЦА к протеиназе PR3 более 200 ЕД/мл. Обнаружение АНЦА не является критерием диагностики ГПА, но служит классическим маркером этого заболевания. Специфичность АНЦА для гранулематоза Вегенера составляет от 88 до 100%, а чувствительность варьирует от 28 до 50% на начальной стадии заболевания и до 92% у пациентов с генерализованным васкулитом. Имеются данные, что повышение титров АНЦА может предшествовать появлению клинических признаков обострения [4].
Решающее значение для постановки диагноза имеет выявленный при нефро-биопсии экстракапиллярный малоиммунный гломерулонефрит с признаками грану-лематозного воспаления. Таким образом, все 4 диагностических критерия были подтверждены, что позволяет поставить достоверный диагноз ГПА.
Сформулирован окончательный диагноз (табл. 2).
Рекомендована следующая терапия: диета № 7, внутривенное введение ме-тилпреднизолона в дозе 1000 мг/сут 3 дня подряд, внутривенное введение циклофос-фана в дозе 600 мг 1 раз в месяц в течение 5 мес (коррекция дозы по уровню креати-нина, аланинаминотрансферазы, аспартат-аминотрансферазы, показателям общего анализа крови), при неэффективности —
решение вопроса о проведении биологической терапии моноклональными антителами. После окончания пульс-терапии метилпреднизолоном рекомендован переход на пероральный прием преднизолона, начиная с 30 мг/сут, увеличивая ежедневно дозировку на 10 мг в течение 4 дней (30, 40, 50, 60 мг соответственно), терапию продолжать на протяжении 3 мес.
К сожалению, ГПА диагностируют в первые 3—6 мес от начала заболевания лишь у половины пациентов. Возможно, это связано с тем, что клиническая картина гранулематоза Вегенера не имеет ярких специфических признаков, характерных именно для данной патологии. Дифференциальную диагностику при локальном гранулематозе Вегенера проводят с панси-нуситом, отитом, срединной гранулемой лица, опухолями из окружающих тканей, склеромой. При ограниченном варианте — с пневмонией, туберкулезом, опухолью.
В данном клиническом случае имеет место генерализованная форма ГПА с поражением не только верхних дыхательных путей, но и кожи, легких и почек. Ведущим в клинической картине у пациента являлся легочно-почечный синдром, что позволяет провести дифференциальную диагностику с такими заболеваниями, как синдром Гуд-пасчера, микроскопический полиартериит, аллергический эозинофильный гранулема-тозный ангиит (синдром Черджа—Стросс), геморрагический васкулит Шенлейна—Ге-ноха и другие системные васкулиты.
Прогноз больного зависит от того, на какой стадии заболевания был установлен диагноз и насколько рано была начата лекарственная терапия. Без адекватного лечения он всегда неблагоприятный, средняя
Случай из практики
продолжительность жизни может составлять 5 мес. Вовремя начатое лечение цик-лофосфаном и глюкокортикостероидами позволяет существенно улучшить прогноз болезни. При правильно подобранной терапии можно добиться ремиссии более чем у 95% больных. Несмотря на то что у ряда больных ремиссия после прекращения лечения длится до 15 лет, это не является гарантией полного выздоровления. Рецидивы после отмены терапии возможны, но редки, а также хорошо поддаются вновь назначенному лечению.
Таким образом, позднее выявление заболевания и начало лечения, как в нашем клиническом случае, повышают риск генерализации процесса и значительно ухудшают прогноз больных. Врачам различного профиля необходимо уже на ранних стадиях при подозрении на ГПА проводить тщательную дифференциальную диагностику. При подтверждении диагноза это позволит незамедлительно начать лечение и существенно повлиять на прогноз больного.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Clinical Case of Classic Course of Granulomatosis with Polyangiitis with Late Diagnosis I.G. Gordeev, Yu.M. Mashukova, V.N. Soboleva, K.V. Romanyukova, and E.O. Morozova
The article presents the main aspects of the diagnosis of granulomatosis with polyangiitis. A clinical case of classic course of the disease with late diagnosis at the stage of generalization of the pathological process is provided. The authors discuss the role of early diagnosis and initiation of drug treatment of granulomatosis with polyangiitis, which determine the prognosis of patients.
Key words: granulomatosis with polyangiitis, systemic vasculitis, antineutrophilic cytoplasmic antibodies, pulmonary-renal syndrome.
НЕРВНЫЕ ВОЛЕЗНИ
Г
Л
Продолжается подписка на научно-практический журнал
"НЕРВНЫЕ БОЛЕЗНИ"
Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук. Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 840 руб., на один номер - 420 руб. Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. Подписной индекс 81610.
Редакционную подписку на журналы издательства "Атмосфера" можно оформить на сайте http://atm-press.ru или по телефону: (495) 730-63-51
