КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА ПАЦИЕНТКИ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА С РАНЕЕ НЕОПИСАННОЙ НУКЛЕОТИДНОЙ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬЮ С.808Т > C (P.TYR270HIS ГЕНА GLBI (NM_ 000404.3, GMI-ГАНГЛИОЗИДОЗ 2 ТИПА) В ГЕТЕРОЗИГОТНОМ СОСТОЯНИИ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

https://doi.Org/10.20340/vmi-rvz.2023.3.CASE.3

CASE DESCRIPTION

УДК 616.831 -005.1-056.7:577.113.3

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА ПАЦИЕНТКИ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА С РАНЕЕ НЕОПИСАННОЙ НУКЛЕОТИДНОЙ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬЮ С с.808Т > C (p.TYR270HIS) ГЕНА GLBI (NM_000404.3, GMI-ГАНГЛИОЗИДОЗ 2 ТИПА) В ГЕТЕРОЗИГОТНОМ СОСТОЯНИИ

Н.В. Комиссарова1, 2, А.А. Малкова1,2, О.П. Поторочина2, А.А. Овчинникова1, П.О. Иванина1, Д.О. Баюшева1

1Ижевская государственная медицинская академия, Ижевск, Россия 2Неврологическое отделение № 3 Республиканской клинической больницы, Ижевск, Россия

Резюме. На данном этапе развития медицины есть сложности с установлением этиологии инсульта у пациентов молодого возраста. Значимых факторов риска из группы метаболических наследственных заболеваний в развитии «молодых» инсультов в литературе описано немного. Это побуждает опубликовать наше наблюдение. Цель: описать уникальный клинический случай «молодого» ишемиче-ского инсульта у 27-летней женщины, у дочери которой был выявлен ганглиозидоз 2 типа. Для установления причины инсульта пациентке была проведена ДНК-диагностика, которая показала не описанную ранее нуклеотидную последовательность. Представлен клинический случай возникновения ишемического инсульта, обусловленный ранее не описанной нуклеотидной последовательностью.

Ключевые слова: мутации генов; наследственные заболевания; лизосомные болезни накопления; GM1 ганглиозидоз; ишемический инсульт. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование. Исследование проводилось без спонсорской поддержки.

Соответствие нормам этики. Авторы подтверждают, что соблюдены права людей, принимавших участие в исследовании, включая получение информированного согласия в тех случаях, когда оно необходимо.

Для цитирования: Комиссарова Н.В., Малкова А.А., Поторочина О.П., Овчинникова А.А., Иванина П.О., Баюшева Д.О. Клинический случай ишемического инсульта пациентки молодого возраста с ранее неописанной нуклеотидной последовательностью с.808Т > C (p.Tyr270His гена GLBI (NM_ 000404.3, GMI-ганглиозидоз 2 типа) в гетерозиготном состоянии. Вестник медицинского института «РЕА-ВИЗ». Реабилитация, Врач и Здоровье. 2023;13(3):122-126. https://doi.Org/10.20340/vmi-rvz.2023.3.CASE.3

A CLINICAL CASE OF ISCHEMIC STROKE IN A YOUNG PATIENT WITH A PREVIOUSLY UNDESCRIBED NUCLEOTIDE SEQUENCE c.808T > C (p.TYR270HIS) OF THE GLBI GENE (NM_000404.3, GMI-GANGLIOSIDOSIS TYPE 2) IN A HETEROZYGOUS STATE

N.V. Komissarova1, 2, A.A. Malkova1, 2, O.P. Potorochina2, A.A. Ovchinnikova1, P.O. Ivanina1, D.O. Bayusheva1

1Izhevsk State Medical Academy, Russia 2Neurological Department No. 3 of the Republican Clinical Hospital, Izhevsk, Russia

Abstract. At this stage in the development of medicine, there are difficulties in establishing the etiology of stroke in young patients. There are few significant risk factors from the group of metabolic hereditary diseases in the development of "young" strokes in the literature. This prompts the publication of our observation. Aim: to describe a unique clinical case of "young" ischemic stroke in a 27-year-old woman whose daughter was diagnosed with type 2 gangliosidosis. To determine the cause of the stroke, the patient underwent DNA diagnostics, which showed a previously undescribed nucleotide sequence. A clinical case of ischemic stroke caused by a previously undescribed nucleotide sequence is presented. Key words: gene mutations; hereditary diseases; lysosomal storage diseases; GM1 gangliosidosis; ischemic stroke. Competing interests. The authors declare no competing interests. Funding. This research received no external funding.

Compliance with ethical principles. The authors confirm that they respect the rights of the people participated in the study, including obtaining informed consent when it is necessary.

Cite as: Komissarova N.V., Malkova A.A., Potorochina O.P., Ovchinnikova A.A., Ivanina P.O., Bayusheva D.O. A clinical case of ischemic stroke in a young patient with a previously undescribed nucleotide sequence c.808T > C (p.Tyr270His of the GLBI gene (NM_ 000404.3, GMI-gangli-osidosis type 2) in a heterozygous state. Bulletin of the Medical Institute "REAVIZ". Rehabilitation, Doctor and Health. 2023;13(3):122-126. https://doi.org/10.20340/vmi-rvz.2023.3.CASE.3

© Комиссарова Н.В., Малкова А.А., Поторочина О.П., Овчинникова А.А., Иванина П.О., Баюшева Д.О., 2023 и Овчинникова Анастасия Анатольевна, kushi1936@yandex.ru

Введение

У 1/3 пациентов молодого возраста с инсультом не представляется возможным установить причину развития острой недостаточности мозгового кровообращения (ОНМК) и даже факторов риска, хотя в последние десятилетия выявлено более 50 новых потенциальных факторов риска развития инсульта у молодых и отмечен ряд факторов, обладающих наибольшим потенциалом и доказательной базой. Генетические предикторы: выявлено 4 гена, имеющих наибольшее значение в предрасположенности к инсульту (полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента, фактора Лейдена, делеции в гене протромбина, полиморфизм гена метилтетрагидрофолатредук-тазы, приводящей к гипергомоцистинемии). Значимых факторов риска из группы метаболических наследственных заболеваний в развитии «молодых» инсультов в литературе описано немного.

Наследственные метаболические заболевания -огромный класс моногенных наследственных заболеваний, обусловленных мутациями генов, кодирующих ферменты, транспортные или сигнальные белки. На сегодняшний день к наследственным метаболическим заболеваниям относят более 500 нозологических форм, их количество постоянно увеличивается. Модификации может подвергаться р-галактозидаза (BGal). Это лизосомальный фермент, расщепляющий р-связь галактозы от ганглиози-дов GM1 [1, 2]. Этот фермент кодируется геном GLB1, который расположен в 3p21.33 и состоит из 16 экзонов с 2 сайтами сплайсинга, которые дают начало двум различным белкам: BGal и эластин-связывающему белку (EBP) [1].

В лизосомах p-gal-дефицитных клеток накапливаются три патогенных и биохимически различных класса га-лактозосодержащих субстратов; Ганглиозиды GM1 и GA1, гликозаминогликан, кератансульфат (КС) и олигосаха-риды, полученные в результате метаболизма гликопроте-инов (гликановые субстраты) [3-5].

Две патологии, непосредственно связанные с дефицитом Bgal, называются ганглиозидозом GM1 и болезнью Моркио B (или мукополисахаридозом IV B) [2, 6]. Хотя было описано несколько мутаций, некоторые авторы предполагают, что те, которые влияют на каталитический карман фермента, в основном связаны с GM1, в то время как мутации, расположенные на поверхности этого фермента, чаще обнаруживаются у пациентов с Моркио B [7-9].

Согласно фенотипическим проявлениям обоих этих заболеваний, фенотип GM1 является неврологически разрушительным и имеет низкую ожидаемую продолжительность жизни для детей, в то время как у Моркио В неврологическая приверженность отсутствует, а ожидаемая продолжительность жизни больше [2, 10].

Для всех мукополисахаридозов (МПС) характерна множественность поражения, одновременное вовлечение в патологический процесс многих органов и систем больного. Как правило, при рождении клинический диагноз не может быть поставлен. Проявления заболевания формируются постепенно в течение первых нескольких месяцев или даже лет жизни и в дальнейшем прогрессируют.

В клинической практике МПС часто делят на две группы -гурлероподобный и моркиоподобный фенотипы.

Мукополисахаридоз IVB типа (синдром Моркио, тип В) - аутосомно-рецессивное генетически гетерогенное заболевание, обусловленное мутациями в генах, кодирующих галактозо-6-сульфатазу (N-ацетилгалактозамин-б-сульфатазу), которая участвует в метаболизме кератан-сульфата и хондроитинсульфата или в гене ß-галактози-дазы GLB1 [11].

Ганглиозидозы - наследственные лизосомные болезни накопления, при которых в нейронных мембранах накапливаются ганглиозиды - кислые гликосфинголипиды, содержащие нейраминовую кислоту. Определение активности фермента в лейкоцитах или фибробластах остается первым и надёжным методом диагностики [12, 13].

Поражаются нейроны коры больших полушарий, мозжечка, базальных ганглиев, ядер ствола и ганглиозные клетки сетчатки. Затем проявляются очаги демиелиниза-ции, спонгиоза, глиоза. Основными признаками ганглио-зидозов являются нарушения психического развития, генерализованные эпилептические припадки, нарушения зрения, в результате повреждения ганглиозных клеток сетчатки, при офтальмоскопии выявляется симптом «вишневой косточки», при котором жёлтое пятно представляется белесоватым, мутным, а его центральная ямка чётко выделяется своим темно-красным цветом. Это объясняется недостаточностью кровоснабжения сетчатки, её истончением, при котором в месте расположения центральной ямки просвечивается подлежащая сосудистая оболочка [12].

Ганглиозидоз GM-1, тип I, врождённый характеризуется тем, что уже при рождении у ребенка выявляются такие проявления этой болезни, как микроцефалия, гротескное лицо, слабый крик, затруднение сосания. В дальнейшем отмечается грубая задержка моторного и психического развития. Вскоре развиваются снижение зрения и симптом «вишневой косточки», децеребрационная ригидность. Выражены патологические изменения костей и внутренних органов: выступающие лобные бугры, дорсо-люмбальный кифоз, деформации конечностей, гепато-спленомегалия. Такие дети погибают обычно на втором году жизни.

Ювенильный ганглиозидоз GM-1 типа II проявляется в возрасте 2-6 лет атаксией, нарушениями координации, косоглазием, дизартрией, прогрессирующим спастическим тетрапарезом, задержкой физического развития и деградацией психики, снижением зрения, однако симптом «вишневой косточки» при этой форме ганглиозидоза встречается редко. В дальнейшем возникают судорожные припадки, тетраплегия, децеребрационная ригидность [12].

Цель и задачи: описать уникальный клинический случай «молодого» ишемического инсульта 27-летней женщины, у дочери которой был выявлен ганглиозидоз 2 типа.

Клинический случай

Пациентка Н. 1994 г.р. (27 лет) поступила в Республиканский Сосудистый Центр (РСЦ) 1 РКБ УР г. Ижевска с жалобами на слабость в правых конечностях, трудности в подборе и проговаривании слов, сложности при письме. Заболела остро.

Анамнез жизни. Родилась в Ижевске. Образование среднее специальное, замужем, трое детей.

Наследственность: у бабушки, дедушки - острая недостаточность мозгового кровообращения, острый инфаркт миокарда (ОИМ).

Объективное обследование: состояние средней степени тяжести. Кожные покровы физиологической окраски. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ритмичные. Живот при пальпации мягкий, безболезненный, тазовые функции контролирует. АД = 120/80 мм рт. ст., пульс -80 в мин.

Неврологический статус: в сознании. Обращённую речь понимает, инструкции выполняет. Ориентирована верно. Менингеальных знаков нет. Зрачки равны, на свет реагируют. Слабость конвергенции с двух сторон. Горизонтальный нистагм в крайних отведениях. Сглажена правая носогубная складка. Язык кончиком вправо. Выраженная моторная афазия. Тонус в конечностях нормальный. Рефлексы с конечностей живые, с акцентом справа. Патологических стопных знаков нет. Мышечная сила в правых конечностях: в руке (проксимальный отдел - 0 баллов, в кисти - минимальные движения), в ноге (проксимальный отдел - 3 балла, в стопе - минимальные движения). В левых конечностях - 5 баллов. Правосторонняя гемигипе-стезия. Координаторные пробы справа не выполняет из-за пареза, слева - мимопопадание.

Диагноз при поступлении: инфаркт мозга, вызванный тромбозом мозговых артерий.

Лабораторные исследования

В анализе крови: увеличен С-реактивный белок (60,50 мг/л), снижен уровень гемоглобина (112 г/л), снижен средний объём эритроцита (70,10 фл), снижено среднее содержание гемоглобина в отдельном эритроците в абсолютных единицах (21 пг), снижена концентрация гемоглобина в эритроците (30,40), повышена ширина распределения эритроцитов (18,80 %). Холестерин - 3,22 ммоль/л, ЛПВП -1,59 ммоль/л, ЛПНП - 1,30 ммоль/л, триглицериды -0,70 ммоль/л.

Компьтерная томография (КТ) головного мозга при поступлении: острая фаза ишемии в бассейне нижних ветвей левой средней мозговой артерии. КТ ангиография брахиоцефальных артерий: изгиб С1 сегмента левой внутренней сонной артерии (ВСА) по типу «кинкинг». Извитость С4 правой ВСА. Мягкий пристеночный тромб в устье левой ВСА со стенозом просвета 40-45 %.

Дуплексное сканирование брахиоцефальных сосудов, транскраниальное дуплексное сканирование: эхогра-фические признаки образования в области бифуркации устья левой внутренней сонной артерии, стеноз 55-60 % по диаметру. Малого диаметра правая позвоночная артерия (ПА) со снижением линейной скорости кровотока (ЛСК) и асимметрией кровотока (й < Б). Снижение ЛСК по левой средней мозговой артерии (СМА) с асимметрией

кровотока (D > S). Находилась на лечении в РСЦ с диагнозом: «ОНМК по ишемическому типу в бассейне левой СМА, недифференцированный вариант в виде центрального правостороннего выраженного гемипареза, пареза мимической мускулатуры справа по центральному типу, умеренной моторной афазии».

Дочь пациентки Н., 2 года 3 месяца.

При осмотре: телосложение правильное, пропорциональное, голова долихоцефальной формы, сдавлена с боков, высокий лоб. Достаточного питания. Глазные щели симметричны, эпикант. Длинные ресницы, вздернутый короткий нос, сглажен фильтр, голову держит неуверенно, лежа на животе быстро устает. Дистония: в проксимальных отделах конечностей тонус снижен, в дистальных отделах тонус повышен. Тянет носок. Если поставить, стоит на «цыпочках», прогибается в коленях, тугоподвижность в голеностопных суставах. Сандалевидная щель на стопах. Произносит отдельные звуки. Принимает противосудо-рожную терапию.

Диагноз: неуточненное нейродегенеративное заболевание в виде выраженного смешанного тетрапареза, умеренно выраженного псевдобульбарного синдрома, ЗПРР, неуточненная эпилепсия, больше данных за GM1 -ганглио-зидоз 2 типа (поздняя инфантильная форма).

26.08.21. Заключение энзимодиагностики: незначительное снижение активности сульфатазы А может быть результатом влияния внутригенных полиморфизмов. При дифференциальной диагностике обнаружено снижение активности бета-Д-галактозидазы, которое может приводить к развитию GM1-ганглиозидоза, галактосиалидоза или мукополисахаридоза тип IVB. Для уточнения диагноза рекомендуется дополнительное исследование сиаловых кислот и гликозаминов в моче, затем исследование ДНК.

06.09.21. Результаты исследования очень длинноце-почечных жирных кислот (ОДЦПЖК): концентрация ОДЦПЖК в плазме крови в пределах нормы.

22.09.21. Заключение энзимодиагностики: выявлено снижение активности бета^-галактозидазы. Данные изменения могут наблюдаться при GM1-ганглиозидозе, му-кополисахаридозе тип IVB. Для решения вопроса о проведении ДНК диагностики необходимо сопоставить клинические и лабораторные данные.

02.02.22. Методом прямого автоматического секве-нирования проведен полный анализ гена GLBI (NM_ 000404.3, GMI-ганглиозидоз 1, 2, 3 типов, мукополисаха-ридоз 4В типа (OMIM*611458). Аутосомно-рецессивный тип наследования). Обнаружен неописанный ранее вариант нуклеотидной последовательности с.808Т > C (p.Tyr270His) в гомозиготном состоянии. Рекомендовано исследовать ДНК родителей пациента для установления носительства данного варианта.

20.10.22. Пациентке Н. (матери пробанда) методом прямого автоматического секвенирования проведён анализ гена GLB1 (NM_000404.3. GM-ганглиозидоз 1, 2, 3 типов, мукополисахаридоз 4В типа (OMIM*611458), ауто-сомно-рецессивный тип наследования) на наличие семейной мутации с.807Т > С (p.Tyr270His). Мутация обнаружена в гетерозиготном состоянии.

Обсуждение

У пациентки Н. был диагностирован инсульт по ише-мическому типу в бассейне левой СМА, недифференцированный вариант в виде центрального правостороннего выраженного гемипареза, пареза мимической мускулатуры справа по центральному типу, умеренной моторной афазии. Факторов риска не было выявлено, обращал внимание мягкий пристеночный тромб в устье левой ВСА со стенозом просвета 40-45 % (генез?) и нейродегенеративное заболевание у дочери пациентки (1\1М_000404.3. ОМ-ган-глиозидоз 2 типа, с мутацией (обнаружен не описанный ранее вариант нуклеотидной последовательности с.808Т > С

(р.Туг270И1з) в гомозиготном состоянии). У нашей пациентки выявлена аналогичная мутация, только в гетерозиготном состоянии.

Выводы

У представленной пациентки выявлена мутация аналогичная мутации дочери, только в гетерозиготном состоянии. Неописанная ранее нуклеотидная последовательность с.808Т > С (р.Туг270Н1Б) гена О_В1 (1\1М_ 000404.3, ОМ1-ганглиозидоз 2 типа) в гетерозиготном состоянии вероятно и явилась причиной тяжёлого инсульта у молодой женщины.

Литература [References]

1 Callahan JW. Molecular basis of GM1 gangliosidosis and Morquio disease, type B. Structure-function studies of lysosomal beta-galactosidase and the non-lysosomal beta-galactosidaselike protein. Biochim Biophys Acta. 1999;1455(2-3):85-103.

2 Sandhoff K, Harzer K. Gangliosides and gangliosidoses: principles of molecular and metabolic pathogenesis. JNeurosci. 2013;33(25):10195-10208. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0822-13.2013

3 Casado M., Altimira L., Montero R., Castejo'n E., Nascimento A., Pe'rez Duennas B., Ormazabal A., and Artuch R. A capillary electropho resis procedure for the screening of oligosaccharides and related diseases. Anal. Bioanal. 2014;406(18):4337-43. https://doi.org/10.1007/s00216-014-7832-6

4 Lawrence R., Van Vleet J. Mangini L., Harris A., Martin N., Clark W., Chandriani S., LeBowitz J., Giugliani R., d Azzo A., Yogalingam G. and Crawford, B. Characterization of glycan substrates accumulating in GM1 gangliosidosis. Mol. Genet. Metab. Rep. 2019;21:100524. https://doi.org/10.1016/j.ymgmr.2019.100524

5 Piraud M., Pettazzoni M., Menegaut L., Caillaud C., Nadjar Y., Vianey Saban C. and Froissart R. Development of a new tandem mass spectrometry method for urine and amniotic fluid screening of oligosac charidoses. Rapid Commun. Mass Spectrom. 2017;31: 951-963.

6 Caciotti A, Garman SC, Rivera-Colo'n Y, et al. GM1 gangliosidosis and Morquio B disease: an update on genetic alterations and clinical findings. Biochim Biophys Acta. 2011;1812(7):782-790. https://doi.org/10.1016Zj.bbadis.2011.03.018

7 Bonten EJ, Annunziata I, d'Azzo A. Lysosomal multienzyme complex: pros and cons of working together. Cell Mol Life Sci. 2014;71(11):2017-2032. https://doi.org/10.1007/s00018-013-1538-3

8 Ohto U, Usui K, Ochi T, Yuki K, Satow Y, Shimizu T. Crystal structure of human b-galactosidase: structural basis of Gm1 gangliosidosis and morquio B diseases. J Biol Chem. 2012;287(3):1801-1812. https://doi.org/10.1074/jbc.M111.293795

9 Okumiya T, Sakuraba H, Kase R, Sugiura T. Imbalanced substrate specificity of mutant beta-galactosidase in patients with Morquio B disease. Mol Genet Metab. 2003;78(1):51-58.

10 Brunetti-Pierri N, Scaglia F. GM1 gangliosidosis: review of clinical, molecular, and therapeutic aspects. Mol Genet Metab. 2008; 94(4):391-396. https://doi.org/0.1016/j.ymgme.2008.04.012

11 Горбунова В.Н. Наследственные болезни обмена. Лизосомные болезни накопления. Педиатр. 2021;12(2):73-83. [Gorbunova V.N. Congenital metabolic diseases. Lysosomal storage diseases. Pediatrician (St. Petersburg). 2021;12(2):73-83. (In Russ)]. https://doi.org/10.17816/PED12273-83

12 А.С. Никифоров, М.Р. Гусева «Офтальмоневрология». М: ГЭОТАРМедиа 2014; 656. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014; 114(12):161-161. [A.S. Nikiforov, M.R. Guseva «Oftalmoneurology». M 2014. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsa-kova. 2014;114(12): 161 -161. (In Russ)]. https://doi.org/10.17116/jnevro2014114121161

13 Руденская Г.Е., Захарова Е.Ю. Наследственные нейрометаболические болезни юношеского и взрослого возраста. М. : ГЭОТАРМедиа, 2018; 392 с. [Rudenskaya G.E., Zakharova E.Y. Hereditary neurometabolic diseases of youth and adulthood. Moscow: GEOTAR-Media, 2018; 392 p. (In Russ)].

Авторская справка

Комиссарова Наталия Валерьевна

Канд. мед. наук, врач-невролог, неврологическое отделение № 3, Республиканская клиническая больница, ул. Воткинское шоссе, д. 57, Ижевск, Россия, 426039. ОЯСЮ 0000-0002-1319-9616; nvkomis@gmail.com Вклад автора: руководство работой, концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материалов, диагностические исследования; анализ полученных данных.

Author's reference

Natalia V. Komissarova

Cand. Sci. (Med.), Neurologist, Neurological Department No. 3, Republican Clinical Hospital, 57 Votkinskoe Highway str., Izhevsk, 426039, Russia.

ORCID 0000-0002-1319-9616; nvkomis@gmail.com Author's contribution: work management, research concept and design, collection and processing of materials, diagnostic studies; analysis of the data obtained.

Малкова Алла Аркадьевна

Канд. мед. наук, врач-невролог, неврологическое отделение № 3, Республиканская клиническая больница, ул. Воткинское шоссе, д. 57, Ижевск, Россия, 426039. ОЯСЮ 0000-0002-6800-2593; alla2597@mail.ru Вклад автора: руководство работой, концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материалов, диагностические исследования; анализ полученных данных.

Alla A. Malkova

Cand. Sci. (Med.), Neurologist, Neurological Department No. 3, Republican Clinical Hospital, 57 Votkinskoe Highway str., Izhevsk, 426039, Russia.

ORCID 0000-0002-6800-2593; alla2597@mail.ru Author's contribution: work management, research concept and design, collection and processing of materials, diagnostic studies; analysis of the data obtained.

Поторочина Ольга Петровна Olga P. Potorochina

Врач-невролог, неврологическое отделение № 3 Республиканской Neurologist, Neurological Department No. 3 of the Republican Clinical

клинической больницы, ул. Воткинское шоссе, д. 57, Ижевск, Рос- Hospital, 57 Votkinskoe Highway str., Izhevsk, 426039, Russia.

сия, 426039. ORCID 0000-0001-7773-1053; doll-henrietta@yandex.ru

ORCID 0000-0001 -7773-1053; doll-henrietta@yandex.ru Author's contribution: search and analysis of literature, interpretation of

Вклад автора: поиск и анализ литературы, интерпретация резуль- research results, their processing. татов исследования, их обработка.

Овчинникова Анастасия Анатольевна Anastasia A. Ovchinnikova

Студентка, Ижевская государственная медицинская академия, Student, Izhevsk State Medical Academy,

ул. Коммунаров, д. 281, Ижевск, Россия, 426034. 281 Kommunarov str., Izhevsk, Russia, 426034.

ORCID 0000-0002-0064-838X; kushi1936@gmail.ru ORCID 0000-0002-0064-838X; kushi1936@gmail.ru

Вклад автора: поиск и анализ литературы, редактирование текста. Author's contribution: literature search and analysis, text editing.

Иванина Полина Олеговна Polina O. Ivanina

Студентка, Ижевская государственная медицинская академия, Student, Izhevsk State Medical Academy,

ул. Коммунаров, д. 281, Ижевск, Россия, 426034. 281 Kommunarov str., Izhevsk, 426034, Russia.

ORCID 0000-0001-5623-7726; vnnpln@yandex.ru ORCID 0000-0001-5623-7726; vnnpln@yandex.ru

Вклад автора: поиск и анализ литературы, редактирование текста. Author's contribution: literature search and analysis, text editing.

Баюшева Дарья Олеговна

Студентка, Ижевская государственная медицинская академия, ул. Коммунаров, д. 281, Ижевск, Россия, 426034. ОЯСЮ 0000-0002-2137-8235; bausevad@gmail.com Вклад автора: поиск и анализ литературы.

Darya O. Bayusheva

Student, Izhevsk State Medical Academy, 281 Kommunarov str., Izhevsk, 426034, Russia. ORCID 0000-0002-2137-8235; bausevad@gmail.com Author's contribution: literature search and analysis.

Статья поступила 01.04.2023

Одобрена после рецензирования 20.05.2023

Принята в печать 31.05.2023

Received April, 1st 2023

Approwed after reviewing May, 20th 2023

Accepted for publication May, 31st 2023