CC BY
23УДК 582.282.123.4:611.24
КЛИНИЧЕСКИМ СЛУЧАЙ ИНВАЗИВНОГО АСПЕРГИЛЛЕЗА ЛЕГКИХ НА ФОНЕ ПРИМЕНЕНИЯ ИНГИБИТОРА ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ-АЛЬФА
1Шадривова О.В. (ассистент кафедры)*, 1Козлова О.П. (ассистент кафедры), 2Десятик Е.А.(врач-миколог), 1Шагдилеева Е.В. (ассистент кафедры), 2Борзова Ю.В. (главный врач), 2Богомолова Т.С. (зав. лаб.), 2Игнатьева С.М. (в.н.с.), 1Трофимова О.А. (старший лаборант кафедры), 1Климко Н.Н. (зав. кафедрой)
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова: 1 кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии и 2 НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина, Санкт-Петербург, Россия
©Коллектив авторов, 2016
В статье представлено описание случая инвазивного аспергил-леза легких у пациента с анкилозирующим спондилоартритом, возникшего на фоне терапии инфликсимабом.
Ключевые слова: анкилозирующий спондилоартрит, иммуносу-прессивная терапия, инвазивный аспергиллез, инфликсимаб, фактор некроза опухоли-альфа
A CLINICAL CASE OF INVASIVE ASPERGILLOSIS OF LUNGS ON THE BACKGROUND OF THE USE OF TUMOR NECROSIS FACTOR-ALPHA INHIBITOR
1Shadrivova O.V. (assistant of the chair), 1Kozlova O.P. (assistant of the chair), 2Desyatik Е.А. (physician-mycologist), 1Shagdileeva E.V. (assistant of the chair), 2Borzova Y.V. (head of the clinic), 2Bogomolova T.S. (head of the laboratory), 2Ignatyeva S^. (leading scientific collaborator), 1Trofimova О.А. (senior laboratorian of the chair), 1Klimko N.N. (head of the chair)
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov: 1 Chair of Clinical Mycology, Allergology And Immunology and 2 Kashkin Research Institute of Medical Mycology, St. Petersburg, Russia
©Collective of authors, 2016
A case of invasive pulmonary aspergillosis emerged during therapy with infliximab in a patient with ankylosing spondyloarthritis has been presented in the article.
Key words: ankylosing spondylarthritis, factor-alpha inhibitor, immunosuppressive therapy, invasive aspergillosis, infliximab, tumor
Контактное лицо: Шадривова Ольга Витальевна, тел.: (812) 303-51-46
ВВЕДЕНИЕ
Внедрение в широкую клиническую практику ан-тицитокиновых препаратов для лечения аутоиммунных заболеваний (псориаз, ревматоидный артрит, болезнь Крона, системный васкулит, анкилозирующий спондилоартрит и др.) стало одним из ярких достижений медицины последних десятилетий. Основными достоинствами антицитокиновой терапии являются патогенетическая направленность и высокая терапевтическая эффективность. Наряду с этим, применение данных лекарственных средств приводит к снижению иммунной реактивности организма, что повышает риск развития оппортунистических инфекций, в том числе грибковых. В настоящее время нет четких рекомендаций, в том числе и в отечественной литературе, по выявлению и ведению пациентов с инвазивным аспергиллезом (ИА), возникшим на фоне применения блокаторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а).
Материалы и методы
Для постановки диагноза ИА использовали клинические и лабораторные критерии, разработанные Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC/MSG, 2008) [1]. Пациенту проводили компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки в условиях высокого разрешения, выполняли фибробронхоскопию (ФБС) с забором бронхоальве-олярного лаважа (БАЛ) для дальнейшего серологического и микологического исследований. Лабораторная диагностика ИА состояла из определения наличия галактоманнана в сыворотке крови и БАЛ иммуно-ферментным методом с применением специфической диагностической тест-системы PLATELIA Aspergillus (BIO-RAD Laboratories, США). Диагностически значимым считали индекс выше «0,5» в сыворотке крови и выше «1,0» - в БАЛ. Также лабораторная диагностика включала микроскопию и посев БАЛ.
Мы проанализировали данные научной литературы в базах PubMed за последние 10 лет и www. aspergillus.org.uk. При поиске информации использовали следующие ключевые слова: invasive aspergillosis, immunosuppressive therapy, ankylosing spondylitis, infliximab.
Описание клинического случая.
Пациент М., 53 г., обратился в микологическую клинику в октябре 2015 г. с жалобами на продуктивный кашель в течение трех недель, периодически - с примесью крови, одышку при незначительной физической нагрузке (подъем на 2 этаж), боли в грудной клетке, повышение температуры тела до 37,5-38,5 °С. Диагноз: Болезнь Бехтерева. Резекция желудка по поводу язвенной болезни в 1990 г. Гипертоническая болезнь I ст., риск сердечно-сосудистых осложнений - 2. Диффузный кардиосклероз. Аспергиллема верхней доли правого легкого?
Из анамнеза известно, что в возрасте 30 лет у пациента впервые появились боли в тазобедренных суставах. В 1987 г. был установлен диагноз «анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева), смешанный вариант, активность 2 степени, рентгенологическая стадия 4, HLA-B27(+)», по поводу чего наблюдался в ревматологическом центре. В течение первого года заболевания проводили терапию хлорохином, который был отменен в связи с непереносимостью. Далее длительно получал сульфасалазин и нестероидные про-
■
тивовоспалительные препараты с малым эффектом. В 2008 г. отмечали прогрессию заболевания с вовлечением в патологический процесс плечевых суставов, проведена пульс-терапия метилпреднизолоном.
С 2012 г. больного наблюдали в центре антицито-киновой терапии (ЦАЦТ СПбМАПО). В связи с неэффективностью терапии на предыдущем этапе начали лечение ремикейдом (моноклональные антитела к ФНО-а) в дозе 300 мг/сутки 1 раз в 6 недель; получен положительный клинический эффект. При выраженном болевом синдроме пациент продолжал применение нестероидных противовоспалительных препаратов, нежелательных явлений не отмечал. Плановые рентгенологические исследования органов грудной полости - без патологии. Общая длительность регулярного применения препарата составила три года. Последняя инфузия ингибитора ФНО-а - в августе 2015 г., после чего перенес острую респираторную вирусную инфекцию с повышением температуры до фе-брильных цифр. На фоне симптоматической терапии достигнута положительная динамика. Рентгенологическое исследование легких не проводили.
С сентября 2015 г. пациента начала беспокоить выраженная слабость, появился инфекционный синдром в виде лихорадки и кашля, в мокроте периодически отмечал примесь крови. На компьютерной томограмме органов грудной клетки (КТ ОГК) в верхней доле левого легкого впервые была выявлена полость с содержимым на фоне массивной инфильтрации. После консультации фтизиатром туберкулезный процесс был исключен. Больной направлен для обследования в микологическую клинику.
При осмотре: состояние средней степени тяжести, температура тела в подмышечной впадине - 38,2 оС. При аускультации над легочными полями жесткое дыхание, в межлопаточном пространстве - ослабленное, слева в лопаточной области и паравертебрально
- амфорическое дыхание. Влажные среднепузырчатые хрипы больше слева, а также крепитирующие хрипы и притупление перкуторного звука паравертебрально на уровне VII- IX межреберий и по заднеаксиллярной линии слева на этом же уровне. ЧДД - 24/мин. Границы относительной сердечной тупости в пределах нормы. Тоны сердца ритмичные, патологических шумов нет. Отмечали умеренную тахикардию, пульс = ЧСС = 86/ мин. Артериальное давление - 130/80 мм рт.ст.
В клиническом анализе крови: выраженный лейкоцитоз, абсолютный и относительный нейтрофилез, признаки умеренной гипохромной анемии (лейкоциты
- 22,2-107л; нейтрофилы - 91,1% (20,2-107л); эритроциты - 3,56-1012/л; гематокрит - 32,6%; гемоглобин -109 г/л). Количество лимфоцитов в пределах нормальных значений (1,6-109/л).
06.11.2015 г. пациенту выполнили фибробронхо-сокпию (ФБС). Получены положительные тесты на галактоманнан в сыворотке крови и БАЛ (И0П=0,66 и 4,4 соответственно), при микроскопии БАЛ обнаружена нить септированного мицелия, при культураль-ном исследовании получен рост Aspergillus niger в трех точках посева (Рис. 1).
Рис. 1. Рост Aspergillus niger при посеве БАЛ на агаризованную среду Сабуро.
На повторной КТ органов грудной клетки (ОГК) определяли в S1+2 левого легкого крупную воздушную полость с зоной деструкции легочной ткани и наличием содержимого, размеры полости увеличились по сравнению с предыдущим исследованием. В обоих легких выявляли интерстициальные изменения и множественные двусторонние инфильтраты, расположенные преимущественно субплеврально (Рис. 2, 3).
Рис 2, 3. КТ ОГК от 09.11.2015 г. А - деструкция легочной ткани, Б - инфильтраты.
На основании наличия у пациента объективных признаков поражения легких, данных КТ ОГК и результатов серологического и микологического обследования диагностировали инвазивный аспергиллез с поражением легких.
С 10.11.2015 г. больной получал антимикотическую терапию позаконазолом 800 мг в сутки с частичной положительной динамикой: уменьшение кашля, отсутствие примеси крови в мокроте, снижение температуры тела до субфебрильной, стихание болей в грудной клетке. Однако сохранялась одышка при незначительной физической нагрузке, нарастала слабость, периодически беспокоил озноб. В клиническом анализе крови от 17.11.2015 г. отмечали уменьшение лейкоцитоза (15,6-109/л), тенденцию к нормализации относительного и абсолютного количества нейтрофи-лов (79% и 12,3-109/л соответственно). Относительное и абсолютное количество лимфоцитов - в пределах нормы. Сохранялись признаки гипохромной анемии. При биохимическом исследовании наблюдали гипо-альбуминемию - 28 г/л.
21.11.2015. наступил летальный исход в результате острой сердечно-сосудистой недостаточности. На вскрытии у больного выявили сливную пневмонию с участками карнификации, абсцедированием в верхней доле левого легкого. Общая длительность антимикоти-ческой терапии составила 10 суток.
ОБСУЖДЕНИЕ
Биологические иммуносупрессоры, такие как моноклональные антитела с антилимфоцитарной активностью, ингибиторы ФНО-а, антитимоцитарный глобулин и др. находят все большее применение в клинической практике благодаря высокой эффективности в лечении аутоиммунных и онкогематологических заболеваний. Моноклональные антитела к определенным детерминантам иммунокомпетентных клеток или «провоспалительным» цитокинам обеспечивают «точечное» блокирование ключевых моментов воспаления, что позволяет контролировать активность болезни и даже достигать стойкой ремиссии у некоторых категорий больных [2]. Однако применение этих препаратов не только тормозит аутоиммунный воспалительный процесс, но и изменяет естественные иммунные реакции, повышая восприимчивость к инфекции. Известно, что блокаторы ФНО-а ингибируют продукцию интерферона-гамма и других провоспали-тельных цитокинов, снижают экспрессию рецепторов к патоген-ассоциированным молекулярным паттернам, уменьшают миграцию фагоцитирующих клеток и усиливают апоптоз лейкоцитов, нарушая механизмы клеточного иммунного ответа [3]. Таким образом анти- ФНО-а терапия ассоциируется с повышенным риском инфицирования внутриклеточными микроорганизмами, такими как Mycobacterium tuberculosis, Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila и др [4, 5]. При анализе результатов более чем 10-летнего применения ингибиторов ФНО-а отмечали широкий спектр серьезных инфекционных осложнений, связанных с их использованием [3, 6]. При проведении кли-
нических испытаний ингибиторов ФНО-а тяжелые инфекции наблюдали с частотой от 7% до 20% [7, 8]. Наиболее часто в инфекционный процесс вовлекались дыхательные и мочевыводящие пути, а также кожа, мягкие ткани и суставы. Среди тяжелых осложнений были зарегистрированы пневмония, абсцессы и сепсис [9, 10]. Так, риск развития или активации туберкулеза на фоне применения генно-инженерных биологических препаратов возрастает в 5-10 раз [9, 11]. Согласно данным испанского регистра биологических препаратов BIOBADASER, относительный риск туберкулеза составил 7,09 для больных, получавших ингибиторы ФНО-а, по сравнению с контролем [12]. В связи с этим во многих странах разработаны методические рекомендации по скринированию данной группы пациентов для своевременного выявления туберкулезной инфекции [13, 18, 19].
По данным мировых исследований, применение ингибиторов ФНО-а является признанным фактором риска развития оппортунистических инфекций [1, 14, 15]. Самые распространенные среди них - гистоплаз-моз (30%), кандидоз (23%) и аспергиллез (23%) [16]. В литературе показаны случаи возникновения инвазив-ных микозов, в том числе и ИА, на фоне терапии бло-каторами ФНО-а [16]. В отечественной литературе нет описания клинических случаев развития ИА на фоне применения биологических иммуносупрессоров.
Однако недостаточно данных относительно эффективности антифунгальной терапии и профилактики у этой когорты больных, а также нет рекомендаций по применению диагностических тестов для выявления ИА. Несмотря на то, что применение биологических иммуносупрессоров во многих случаях улучшает качество жизни пациентов, получающих эти методы лечения, блокада ключевых цитокинов сопряжена с определенными рисками. Поскольку использование этих методов лечения, несомненно, будет возрастать в клинической практике, стоит ожидать увеличения количества больных ИА. Известно, что у пациентов после лучевой или цитостатической терапии, а также с проявлениями «реакции трансплантат против хозяина», имеется повреждение эпителия дыхательных путей, что облегчает адгезию на эпителиальных клетках конидий Aspergillus spp. В данных случаях использование ингибиторов ФНО-а может служить «триггером» для аспергиллезной инфекции [17].
ВЫВОДЫ
При появлении признаков инфекции у пациентов на фоне применения ингибиторов ФНО-а необходимо своевременно выполнять диагностические процедуры: КТ органов грудной клетки, определение галактоман-нана в БАЛ, микроскопическое и культуральное исследования биосубстратов с целью ранней диагностики инвазивного аспергиллеза.
ЦИТИРОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. De Pauw B., Walsh T.J., Donnelly J.P., et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer / Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group // Clin. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 46, №12. - P. 1813-1821.
2. Каратеев Д.Е. Вопросы безопасности терапии ингибиторами ФНО-а // Современная ревматология. - 2009. - Т. 3. - С. 36-39.
3. Dias O.M., Pereira D.A., Baldi B.G., et al. Adalimumab-induced acute interstitial lung disease in a patient with rheumatoid arthritis // J. Brasileiro Pneumologia. - 2013. - Vol. 40, №1. - P. 77-81.
4. Pranatharthi H. Chandrasekar. Infections in the immunosuppressed patient: an illustrated case-based approach // Oxford University Press. - 2016. - 416 р.
5. Keyser F. Choice of biologic therapy for patients with rheumatoid arthritis: the infection perspective // Current Rheumatology Reviews. - 2011. - Vol. 7. - P. 77-87.
6. Kalb R.E., Fiorentino D.F., LebwohlM.G., et al. Risk of serious infection with biologic and systemic treatment of psoriasis. Results from the psoriasis longitudinal assessment and registry (PSOLAR) // JAMA Dermatology. - 2015. - Vol. 151, №9. - P. 961-969. doi:10.1001/jamadermatol.2015.0718
7. Lane M.A., McDonald J.R., Zeringue A.L., et al. TNF-alpha antagonist use and risk of hospitalization for infection in a national cohort of veterans with rheumatoid arthritis // Medicine (Baltimore). - 2011. - Vol. 90, №2. - P. 139-145.
8. Alawneh K.M., Ayesh M.H., Khassawneh B.Y., et al. Anti-TnF therapy in Jordan: a focus on severe infections and tuberculosis // Biologics: Targets and Therapy. - 2014. - Vol. 8. - P.193-198.
9. Dixon W.G, Watson K., Lunt M., Hyrich K.L., et al. Rates of serious infection, including site-specific and bacterial intracellular infection, in rheumatoid arthritis patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register // Arthritis Rheumatology. - 2006. - Vol. 54, Iss. 8. - P. 2368-2376.
10. Furst D.E. The risk of infections with biologic therapies for rheumatoid arthritis // Semininars in Arthritis Rheumatism. - 2010.
- Vol. 39. - P. 327-346.
11. Буряк И.С., MучаидзеР.Д., Данцев В.В., Волков К.Ю. Туберкулез на фоне терапии ингибитором ФНО-а инфликсимабом по поводу болезни Бехчета // Русский Медицинский Журнал. - 2015. - № 25. - С. 1515-1517.
12. Gоmez-Reino J.J., Carmona L., Angel Descalzo M.; Biobadaser Group. Risk of tuberculosis in patients treated with tumor necrosis factor antagonists due to incomplete prevention of reactivation of latent infection // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 57. - P. 756-761.
13. Dixon W.G., Hyrich K.L., Watson K.D., et al. Drug-specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR) // Ann Rheum Dis.
- 2010. - Vol. 69. - P. 522-528.
14. Kourbeti I.S., Ziakas P., Mylonakis E. Biologic therapies in rheumatoid arthritis and the risk of opportunistic infections: a metaanalysis // Clinical Infectious Diseases. - 2014. - Vol. 58. - P. 1649-1657.
15. Pagano L., Akova M., Dimopoulos G., et al. Risk assessment and prognostic factors for mould-related diseases in immunocompromised patients // J. of Antimicrobial Chemotherapy. - 2011. - Vol. 66, №1. - P. 5-14.
16. Tsiodras S., Samonis G., Boumpas D.T., et al. Fungal infections complicating tumor necrosis factor alpha blockade therapy // Mayo Clinic Proceedings. - 2008. - Vol. 83, №2. - P. 181-194.
17. Nedel W.L., Kontoyiannis D.P., Pasqualotto A.C. Aspergillosis in patients treated with monoclonal antibodies // Revista Iberoamericana Micologia. - 2009. - Vol. 26, №3. - P. 175-183.
18. Yoo I.K., Choung R.S., Hyun J.J., et al. Incidences of serious infections and tuberculosis among patients receiving anti-tumor necrosis factor-а therapy // Yonsei Med J. - 2014. - Vol. 55. - P. 442-448.
19. Wang Q, Wen Z, Cao Q. Risk of tuberculosis during infliximab therapy for inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, and spondyloarthropathy: A meta-analysis// Exp. Ther. Med. - 2016. - Vol. 12, №3. - P. 1693-1704.
Поступила в редакцию журнала 16.11.2016
Рецензент: М.А. Шевяков
