CC BY
88
Клинический случай инфантильной формы болезни Помпе
Е.Ф. Судоргина, С.Б. Чолоян, М.В. Шеенкова, Л.П. Колесникова
ГАУЗ «Детская городская клиническая больница» г. Оренбург
Контакты: Елена Федоровна Судоргина mdgkb2006@rambler.ru
В статье представлен клинический случай болезни Помпе у мальчика раннего возраста в г. Оренбурге. Описана клиническая картина инфантильной формы заболевания. Приведен пример ферментозаместительной терапии (ФЗТ) алглюкозидазой альфа (препарат не зарегистрирован в России, применялся по жизненным показаниям). ФЗТ является единственным патогенетическим методом лечения болезни Помпе.
Ключевые слова: болезнь Помпе, ферментозаместительная терапия
A case of Pompe disease in infant
E.F. Sudorgina, S.B. Choloyan, M.V. Sheenkova, L.P. Kolesnikova
Orenburg City Children's Clinical Hospital
A case of Pompe disease in infant in Orenburg is presented in this article. Clinical picture of the infantile form of the disease is described. Enzyme replacement therapy (ERT) with alglucosidase alfa is presented (alglucosidase alfa is not registered in Russia, was administered due to life-threatening indication). Nowadays ERT is the only possible pathogenetic treatment of Pompe disease.
Key words: Pompe disease, enzyme replacement therapy
Болезнь Помпе (БП) — это гликогеноз II типа, редкое генетическое метаболическое расстройство, обусловленное врожденным отсутствием фермента лизо-сомальной а-глюкозидазы, которая необходима, чтобы разрушать гликоген — вещество, которое является источником энергии для организма. При дефекте фермента в лизосомах происходит аномальное накопление гликогена. Такие аномальные лизосомы служат морфологическими маркерами заболевания [1, 2].
Название «болезнь Помпе» происходит от имени голландского патологоанатома И. Помпе, который в 1932 г. подробно описал первые симптомы заболевания. Его доклад был посвящен 7-месячному ребенку, который скончался от идиопатической гипертрофии сердца. В дополнение к проблемам с сердцем у ребенка отмечалась общая слабость. Доктор Помпе обнаружил, что симптомы этого заболевания связаны с наличием большого количества гликогена практически во всех тканях пациентов. В том же году доктор М. Чар описал случай еще одного пациента со сходной клинической картиной. В 1954 г. доктор Д. Т. Кори опубликовал список различных гликогенозов. В этом списке БП находится на 2-м месте и поэтому в последующем получила название гликогеноза II типа (GSD II) [3].
БП возникает в результате мутации в гене лизосом-ной кислой а^-глюкозидазы, которая обеспечивает деградацию гликогена в лизосомах. Тип наследования заболевания — аутосомно-рецессивный. Ген картирован на хромосоме 17q25 [4].
Возросший во всем мире интерес к БП (дефициту кислой мальтазы) объясняется эффективностью появившейся в 2006 г. ферментозамещающей терапии — ФЗТ (с использованием рекомбинантной человеческой а-глюкозидазы), направленной на основное патогенетическое звено заболевания. Решение задачи выявления пациентов, страдающих БП, в нашей стране связано с внедрением новых диагностических технологий, организацией соответствующих диагностических мероприятий, а также с преодолением недостаточной информированности врачей. Существует различный спектр специальных методов диагностики: биохимический анализ, исследование в культурах тканей, морфологическое исследование, молекулярно-генетическая диагностика. Применение указанных методов, в частности ферментного анализа сухих пятен крови, позволяет своевременно выявлять детей, страдающих этим, в настоящее время курабельным, заболеванием [5, 6].
По тяжести и срокам манифестации клинических фенотипов различают инфантильную, ювенильную и взрослую формы.
Инфантильная форма манифестирует в первые месяцы жизни выраженной гипотонией, кардиомегалией, умеренной макроглоссией, быстро прогрессирующей мышечной слабостью, гепатомегалией. Несмотря на мышечную слабость, мышцы на ощупь твердые и даже гипертрофированные. У больных часто выражены трудности вскармливания и расстройства дыхания из-за слабости дыхательной мускулатуры. Ярко выражена прогрессирующая сердечно-легочная недостаточ-
ность. Слабость сердечной мышцы выражена сильнее, чем слабость скелетных мышц. В крови повышается уровень креатинкиназы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), и на электрокардиограмме отмечается укорочение интервала Р — Q в связи со стимуляцией процессов проводимости.
Ювенильная форма характеризуется более поздним началом в детском или юношеском возрасте, более мягким течением и преимущественным поражением скелетной мускулатуры. Гепатомегалия встречается редко, в макроглоссия и кардиомегалия — в единичных случаях.
Взрослая форма манифестирует в возрасте 20—60 лет медленно прогрессирующей проксимальной миопатией или симптомами дыхательной недостаточности.
ФЗТ при БП — единственно возможный метод патогенетической терапии. Препарат алглюкозидаза а, рекомбинантный аналог человеческой кислой а-глюкозидазы, применяется для лечения инфантильной и взрослой форм БП. Препарат зарегистрирован в странах Европы и США, в России регистрация ожидается к концу 2013 г. При применении ФЗТ при инфантильной форме болезни происходит быстрое улучшение со стороны сердечной мышцы, однако поражение скелетных мышц не всегда удается скорректировать. При одинаковой дозе препарата и сроках начала лечения у некоторых пациентов наблюдается значительное повышение мышечного тонуса, у других — лишь минимальная положительная динамика [7].
Приводим собственное наблюдение.
Родители Василия Т., 2010 г. р., обратились к кардиологу консультативно-диагностического центра г. Оренбурга, когда ребенку было 1,5мес, с целью уточнения диагноза.
Из семейного анамнеза известно, что брак некровнородственный. В родословной по линии матери и отца наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям не отягощена.
Мальчик от 3-й беременности, протекавшей на фоне токсикоза, угрозы прерывания в I и II триместрах. ВIII триместре отмечались отеки, задержка внутриутробного развития I степени, многоводие по данным ультразвукового исследования. На 30-й неделе трижды вводился дексаметазон. Вторые роды — срочные, протекавшие в головном предлежании, без осложнений. Масса тела при рождении 2930 г, рост 51 см, окружность головы 32см, окружность груди 33 см, оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. Состояние после рождения расценивалось как средней степени тяжести за счет конъюгационной гипербилиру-бинемии. За первые 3 мес ребенок прибавил 3 кг (в 1,5 мес — 4200 г, в 3 мес — 5090 г), на 4-м месяце — 410 г. Аллергоа-намнез не отягощен. Прививки в роддоме: БЦЖ, против вируса гепатита В; далее последовал медицинский отвод. Из перенесенных заболеваний: острый бронхит. На 2-м месяце жизни мать ребенка стала замечать нарастающую одышку в покое и при кормлении. Проведено обследование. Данные эхокардиографии (ЭхоКГ), январь 2011 г.:
концентрическая гипертрофия обоих желудочков. Биохимический анализ крови показал повышение уровней алани-наминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, кре-атинкиназы (табл. 1).
В январе 2011 г. ребенок находился на обследовании в отделении патологии детей раннего возраста ДГКБ г. Оренбурга с диагнозом: гипертрофическая симметричная кардиомиопатия без обструкции выводного тракта левого желудочка (ЛЖ). Врожденный порок сердца: умеренная коарктация аорты. Вторичный дефект межпредсердной перегородки (МПП) 5,5мм. Недостаточность трикуспи-дального клапана II степени. Умеренная легочная гипер-тензия. Недостаточность кровообращения (НК) На степени. Последствия перинатального поражения центральной нервной системы (ЦНС). Тимомегалия I степени. Получал лечение: верошпирон (2 мг/кг), предук-тал, пантогам 10%, бифидумбактерин, урсосан, виферон, анаприлин.
В марте 2011 г. консультирован в НЦССХ им. А.Н. Бакулева, поставлен диагноз: гипертрофия стенок ЛЖ без обструкции кровотока. Гемодинамически незначимая гипоплазия перешейка аорты с градиентом давления 20мм рт. ст. Открытое овальное окно. НК
1 степени. Рекомендовано: предуктал по 1/4 таблетки
2 раза в день, верошпирон по 6мг 2раза в день.
В марте 2011 г. повторно находился на лечении в отделении раннего возраста ДГКБ г. Оренбурга с диагнозом:
Василий Т. в возрасте 1 года
Таблица 1. Результаты биохимического анализа крови пациента Василия Т. (2012 г.)
Показатель 01.02 29.02 02.03 28.03 11.04 10.05 24.05 15.10 21.12 Норма
АЛТ 122 192 167 125 130 151 150 194 191 5-40
АСТ 358 477 359 403 391 513 468 355 429 5-42
Общий белок 72 - - 63 62 72 69 74 72 3,7-20,5
Общий билирубин 6,4 - - - - 6,6 6,5 8,5 3,5 -
Прямой билирубин 1,1 - - - - - - 1,5 - 0,0-5,1
ГГТ 11 - - 13 - - - 16 15,7 5-30
Глюкоза 5,4 5,08 3,54 5,11 5,04 - 4,8 5,7 5,5 3,9-5,8
Креатинин 46 51 42 32 50 49 27 54 27-62
Мочевина 3,9 4,7 5,7 2,6 4,0 5,0 2,9 4,2 3,9 2,5-6,4
Креатинкиназа 1178 1581 1037 1529 1695 2181 1947 1188 1685 25-194
ЛДГ 1212 1284 1187 1180 1222 1261 1212 1044 1309 91-225
Мочевая кислота 270 - - - - 207 - 238 226 140-219
Холестерин 3,41 - - - - 2,49 2,95 3,54 3,2 1,8-4,5
Na 137 136 133 135 134 139 138 138 139 134-146
K 5,0 4,6 5,3 4,5 4,9 4,7 4,7 4,3 4,2 4,1-5,3
Cl 100 104 102 101 100 - - 104 100 96-110
Mg 0,95 0,88 0,89 - 0,86 - 0,91 1,01 0,91 0,7-0,95
Ca 2,73 2,67 2,48 2,61 2,8 2,7 2,6 2,67 2,7 2,25-2,7
Fe 8,7 6,7 6,3 - - - - 13,1 12,0 7,2-17,7
Примечание. АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза, ГГТ — гамма-глутамилтранспептидаза; ЛДГ — лак-татдегидрогеназа.
гипертрофическая концентрическая симметричная кар-диомиопатия без обструкции кровотока, осложненная острым коронарным синдромом. Гипоплазия перешейка аорты. Недостаточность аортального клапана Iстепени. Недостаточность трикуспидального клапана IIстепени Умеренная легочная гипертензия. НК 11а степени. Последствия перинатального поражения ЦНС, синдром мышечной дистонии. Получал лечение: верошпи-рон, предуктал, анаприлин, нитросорбит, тромбо АСС, милдронат.
С 19.04.11 по 20.05.11 г. находился на стационарном лечении в НЦЗД РАМН с диагнозом: гипертрофическая кардиомиопатия, необструктивная форма, вторичная. Недостаточность митрального и трикуспидального клапанов. Межпредсердное сообщение. Гипоплазия перешейка аорты. НК 11а степени. Болезнь Помпе. Угроза развития синдрома внезапной смерти. Тимомегалия 1—11 степени. Рахит I степени, подострое течение, период разгара. Проведена энзимодиагностика болезни Помпе (28.04. 11 г.) — a-D-галактозидаза — 68,4 нМ/мг/ч (норма 26,20—93,80). Альфа-D-галактозидаза — 0,4 нМ/мг/ч (норма 13,00— 53,60). Бета-D-галактозидаза — 187,2 нМ/мг/ч (норма 98,30—231,90). Заключение: диагноз на основании биохимических исследований подтвержден. Анализ крови на органические аминоацидурии, наследственные аминоацидо-патии и дефекты митохондриального окисления аминокислот от 25.04.11 г. не выявил наследственных
аминоацидопатий, органических ацидурий, дефектов ми-тохондриального в-окисления.
Проведено обследование в Медико-генетическом научном центре РАМН 29.04.11 г. Заключение: при исследовании гена GAA (кислой а-глюкозидазы) были обнаружены мутации р. Cys103Gly /с. 1030_1039del, описанные в международной базе данных по мутациям (СМ040049).
По жизненным показаниям ребенку с 22.08.11 г. (с 8-месячного возраста) начат курс ФЗТалглюкозидазой а в дозе 20мг/кг/инфузия 1 раз в 14 дней.
Состояние на начало лечения расценивалось как очень тяжелое за счет основного заболевания, сердечной недостаточности. Масса тела 7200 г, рост 68см. Отмечались бледность кожных покровов, периоральный и периорбиталь-ный цианоз. Пастозность стоп. Макроглоссия. Диффузная мышечная гипотония. Дыхание шумное, выраженная одышка с частотой дыхательных движений 64/мин. Границы сердца расширены влево на 2 см кнаружи от левой средне-ключичной линии. Частота сердечных сокращений 104/мин. Артериальное давление, измеренное на руках, — 80/50мм рт. ст., на ногах — 90/55мм рт. ст. Печень: +3см.
Нервно-психическое развитие ребенка в возрасте 8мес.: на осмотр реагирует нормально, улыбается, гулит мало; голову удерживает неуверенно, не переворачивается. При тракции за руки группируется слабо. При вертикали-зации опоры нет. Взгляд фиксирует, проводит по всем направлениям, на звук реагирует.
Таблица 2. Данные ЭхоКГ пациента Василия Т. (2011—2012 гг.)
Показатели 20.04.11 22.08.11 01.02.12 23.11.12
ЛА, см /давл., мм рт. ст. 1,2/36 1,3/27 1,4 1,2/N
Аорта, см 1,2 1,3 1,3 1,4
Передняя стенка ПЖ, см 0,6 0,4 0,5
ПЖ, см 0,8 0,8 0,8 0,8
ЛЖ, диаст/сист, мм 25/12 24/11 28/20 31/21
Фракция изгнания 0,78 0,79 0,59 0,65
Задняя стенка ЛЖ, см 1,0 1,0 0,8 0,7
МЖП/МПП 1,1/МПС 3 мм 1,1/МПС 2 мм 1,0/N 1,0/N
ЛП, см 1,4 х 1,5 1,6 х 1,6 1,8 х 2,1 1,7 х 2,4
ПП, см 2,0 х 1,9 2,1 х 2,1 1,9 х 2,4 2,7 х 1,8
Клапаны: митральный б/о, рег.+1 б/о, рег. 0 б/о, рег. 0+1 0
трикуспидальный рег.+2+3 рег.+1 б/о, рег. 0/1 0+1
ЛА N рег. 0+1 рег. 0+1 0+1
аортальный рег.+1 рег.+1 рег.+1+2 рег.+1
Перикард N N N N
ЧСС 125 125 106 94
Примечание. ЛА — легочная артерия, ПЖ — правый желудочек, ЛЖ—левый желудочек, МЖП — межжелудочковая перегородка; МПП — межпредсердная перегородка; МПС — межпредсердное сообщение; ЛП — левое предсердие, ПП — правое предсердие; б/о — без особенностей; рег. — регургитация; ЧСС — частота сердечных сокращений.
Ребенок продолжал получать ФЗТ, лечение по поводу сердечной недостаточности (конкор, тромбо АСС, трентал, предуктал), медикаментозную терапию по поводу задержки моторного и психоречевого развития (тиоктацид, мильгам-ма, кортексин, мексидол, пантогам), а также рибомунил, аква Д3, урсофальк. На фоне проводимой терапии в возрасте 1 года 10 мес отмечена положительная динамика: переворачивается, садится и сидит самостоятельно, может встать на четвереньки, улыбается, следит взором, гулит, начинает лепетать; прибавил в весе (масса тела 8кг); положительная динамика по данным ЭхоКГ (толщина межжелудочковой перегородки уменьшилась до 9мм, задней стенки ЛЖ — до 0,75см, нормализовалась фракция выброса, уменьшилась регургитация на клапанах до 0+1; улучшилась диастоличе-ская функция ЛЖ: У1/У2 = 0,8/0,5 (табл. 2).
В настоящее время в результате 19-месячной ФЗТ Василий Т. в возрасте 2 года 3мес самостоятельно ходит, говорит отдельные слова, появились игровые навыки, понимает обращенную речь, ест самостоятельно ложкой. Но сохраняются поперхивание, гиперсаливация. Мышечный тонус диффузно снижен. Сухожильные рефлексы снижены, больше с ног, S=D. Чувствительность не нарушена. Масса тела ребенка 12,5кг, рост 88см.
По данным ЭхоКГ толщина миокарда межжелудочковой перегородки составляет 7мм.
Заключение
Уже сегодня можно утверждать, что судьба пациентов, страдающих БП, может быть радикально изменена с помощью ФЗТ.
1. Harrison N. Jones, Carolyn W. Muller, Min Lin et al. Oropharyngeal dysphagia in infants and children with infantile Pompe disease. Dysphagia. 2010;25:277-83.
2. Amy S. Rosenberg, Priya S. Kishnani, Nancy J. Mendelsohn, Yoav H. Messinger. Immune tolerance for lysosomal storage disorders lessons learned from CRIM-negative infantile Pompe disease. CML-Lysosomal
ЛИТЕРАТУРА
Storagt Diseases 2013;11 (1);1-6.
3. Deduve C/ From cytases to lysosomes. Fed Proc 1964; 2697-716.
4. Яхно Н.Н. Болезни нервной системы: Рук-во для врачей. М.: Медицина, 2005. Т. 1. С. 601-602.
5. Сухоруков В.С., Харламов Д. А., Перевезенцев О. А, Мамедов И.С. Диагностика болезни Помпе. Рос вестн перинатол
и педиатр 2010; (6):23-34.
6. Шатохина Н.С., Бойков С. А., Шадрина Э.М., Балянова Е.Г. Болезнь Помпе: Проблемы диагностики у детей первого года жизни. Кубанский науч мед вестн 2012; (6):32-4.
7. Захарова Е.Ю. Лечение лизосомальных болезней накопления. Вопр гематол/онкол и иммунопатол в педиатр 2008;7 (4):27-32.
Авторы выражают благодарность сотрудникам ГАУЗ «Детская городская клиническая больница» г. Оренбурга: зам. главного врача С.В. Марковой, зав. консультативно-диагностическим центром М.В. Добролюбовой, зав. отделением интенсивной терапии В.Г. Корнилову.
