CC BY
23
CLINICAL MEDICINE
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018
Малкина Е.В.1, Кветная А.С.2, Егоров Д.Ф.1Д4
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ БИНОДАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ
1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России; 197341, Санкт-Петербург; 2 ФГБУ «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства»197022, Санкт-Петербург,;
3 Государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова,
197022, Санкт-Петербург;
4 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31», 197119, Санкт-Петербург
В статье представлен случай клинического наблюдения ребёнка с выраженной бинодаль-ной дисфункцией (дисфункцией синусового узла, дисфункцией АВ-соединения, транзиторной АВ-блокадой 1-й степени, транзиторной АВ-блокадой 2-й степени 1-го типа) приобретённого генеза на фоне хронической герпетической инфекции. По результатам клинико-лабораторных и инструментальных исследований в динамике, включающих ЭКГ, ЭХО-КГ, нагрузочные тесты, суточное ЭКГ-мониторирование по Холтеру, чреспищеводное электрофизиологическое исследование сердца, наблюдалось прогрессирование бинодальной дисфункции. У ребёнка была выявлена ВЭБ-инфекция, которая могла потенциально способствовать как манифестации, так и прогрессированию бинодальной дисфункции. После санации ВЭБ-инфекции продемонстрировано улучшение проводимости сердца.
Ключевые слова: миокардит; аритмии; АВ-блокада; воспаление; дети; инфекции.
Для цитирования: Малкина Е.В., Кветная А.С., Егоров Д.Ф. Клинический случай бинодальной дисфункции на фоне хронической герпетической инфекции. Медицина экстремальных ситуаций. 2018; 20(3): 305-310.
Для корреспонденции: Малкина Елизавета Викторовна, канд. мед. наук, старший научный сотрудник НИО сердечно-сосудистых заболеваний у детей Института перинатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, 197341, Санкт-Петербург. E-mail: elizaveta.malkina 23@mail.ru
Malkina E.V.1, Kvetnaya A.S.2, Egorov D.F.134
CLINICAL CASE OF BINODAL DYSFUNCTION AGAINST OF THE BACKGROUND OF CHRONIC HERPETIC INFECTION
Academician V.A. Almazov National Medical Research Center, St. Petersburg,
197341, Russian Federation;
2Children's Scientific and Clinical Center for Infectious Diseases of the Federal Medical and Biological Agency, St. Petersburg,197022, Russian Federation;
3Academician I.P. Pavlov State Medical University, St. Petersburg, 197022, Russian Federation;
4Municipal Clinical Hospital No. 31, St. Petersburg, 197119, Russian Federation
The article presents a case of the clinical observation of a child with pronounced binodal dysfunction (dysfunction of the sinus node, AVjoint dysfunction, transient first degree AV blockade, second-degree transient AV blockade, type I) of the acquired genesis against a background of chronic herpetic infection. According to the results of clinical and laboratory and instrumental studies in dynamics including ECG, ECHO-CG, stress tests, daily Holter ECG monitoring, transesophageal electrophysiological examination of the heart, progression of binodal dysfunction was observed. The child had an HV infection that could potentially contribute both to manifestation and progression of the binodal dysfunction. After managing HV infection, improvement in the heart conduction was demonstrated.
Keywords: myocarditis; arrhythmias; AV blockade; inflammation; children; infection.
For citation: Malkina E.V, Kvetnaya A.S., Egorov D.F. Clinical case of binodal dysfunction against of the background of chronic herpetic infection. Meditsina ekstremalnykh situatsiy (Medicine of Extreme Situations) 2018; 20(3): 305-310. (In Russ.).
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
For correspondence: Elizaveta V. Malkina, Md, Ph.D., senior researcher of the Scientific-Research Department of Cardiovascular Diseases in Children of the Institute of Perinatology and Pediatrics of the Academician V.A. Almazov National Medical Research Center, St. Petersburg, 197341, Russian Federation. E-mail: elizaveta.malkina 23@mail.ru
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgments. The study had no sponsorship. Received 27 December 2018 Accepted 20 August 2018
Введение
Несмотря на большой прогресс в изучении клинических, патоморфологических, молеку-лярно-генетических аспектов нарушений ритма и проводимости сердца у детей, этиология и патогенез последних часто остаются неизвестными. На основании имеющихся на сегодняшний день стандартных методов исследования, применяемых в детской кардиологии, установить причину нарушений ритма и проводимости сердца часто не представляется возможным, за исключением форм, которые развиваются после подтверждённого миокардита. В своё время это побудило учёных к поиску новых инвазив-ных методик, дающих сведения о патологических процессах, протекающих в сердечной ткани. Большую помощь в оценке морфологических изменений в сердце при жизни оказывает изучение биопсийного материала из разных отделов сердца. О возможностях и результатах эндомиокардиальной биопсии (ЭМКБ) в установлении потенциальной этиологии прогрессирующих нарушений ритма и проводимости сердца у детей мы неоднократно сообщали в ранее опубликованных работах [1—4]. Морфологи предлагают отслеживать результаты лечения по выраженности лейкоцитарной инфильтрации в миокарде [5]. По данным Л.Б. Митрофановой и соавт. [6, 7] присутствие кардиотропных вирусов в кардиомиоцитах является триггером прогрессии нарушений сердечного ритма. Для оценки течения заболевания и коррекции проводимого лечения необходим динамический контроль клинических, лабораторных и инструментальных показателей. Однако метод ЭМКБ не может применяться широко даже в крупных медицинских центрах, а также, с этической точки зрения, далеко не всегда может быть использован повторно. С учётом вышесказанного,
была предпринята попытка поиска дополнительных диагностических методов исключения скрытой хронической инфекции.
В качестве примера приводим случай динамического наблюдения за пациенткой Б. с би-нодальной дисфункцией приобретённого гене-за на фоне хронической герпетической (ВЭБ) инфекции.
Клиническое наблюдение
Анамнез заболевания: в возрасте 10 мес впервые на профилактическом осмотре выслушан систолический шум сердца, который был расценён как функциональный. Наблюдалась амбу-латорно. С 3-летнего возраста занималась танцами, физические нагрузки переносила удовлетворительно. По ЭКГ, впервые записанной в возрасте 3 лет, - ритм синусовый, ЧСС 71-85-89 в мин, PQ 160 мс; на фоне физической нагрузки и эмоциональной реакции — интервал PQ был 140 мс. В возрасте 4 лет 10 мес - синусовая бра-дикардия с ЧСС 58-68 в мин; обращало на себя внимание нарастание длительности интервала PQ до 180 мс (АВ-блокада 1-й степени с учётом возраста и данных ЧСС). Тогда же впервые выполнена ЭХО-КГ (ФВ 81%, ФУ 42%, КДРЛЖ 3,35 см (размер левого желудочка - на верхней границе нормы с учётом весо-ростовых показателей)). Жалоб не предъявляла. Наличие у ребёнка когда-либо синкопальных и пресинко-пальных состояний мать отрицала. В динамике в возрасте 5 лет по ЭКГ - синусовая брадикар-дия с ЧСС до 50 в мин, интервал PQ сохранялся 160-180 мс, после физической нагрузки — ритм синусовый, ЧСС 109 в мин, PQ 140-130-120 мс, на 3-й мин восстановительного периода - ритм синусовый, ЧСС 56 в мин. Со слов матери, госпитализации не предложено. Тогда же по результатам суточного ЭКГ-мониторирования -ритм синусовый, средняя ЧСС 92 в мин, мак-
симальная ЧСС 150 в мин, минимальная ЧСС 60 в мин в дневные часы и 65, 102 и 52 в мин в ночные часы соответственно; максимальная пауза 1515 мс, транзиторное замедление АВ-проводимости до АВ-блокады 1-й степени (PQ 180 мс). На тот момент брадикардия расценена как дисфункция синусового узла. Был рекомендован приём периферических холинолитиков. В динамике, при проведении контрольного суточного ЭКГ-мониторирования в 5 лет, 3 мес., — ритм синусовый, средняя ЧСС 85 в мин, максимальная ЧСС 158 в мин, минимальная ЧСС 58 в мин в дневные часы, а 56, 83 и 46 в мин, соответственно, в ночные часы. Максимальная пауза 1781 мс в ночные часы; транзиторная АВ-блокада 1-й степени (PQ 211 мс). Диагноз трактовался как бинодальная дисфункция. Назначен курс терапии антиоксидантами, ноотропо-подобными препаратами. Обследуемая с 6 лет занималась фигурным катанием, любительским плаванием в бассейне (занятия от 1 до 3 ч 4 раза в нед). Нагрузки переносила удовлетворительно. Тогда же по ЭКГ в динамике — ритм синусовый, ЧСС 75-50 в мин, стоя — 66 в мин, эпизоды замещающего «медленного» суправентри-кулярного эктопического ритма, транзиторная СА-блокада, АВ-блокада 1-й степени, впервые зарегистрирована транзиторная АВ-блокада 2-й степени 1-го типа (пауза 1601 мс). Спустя месяц перенесла ОРВИ, ларинготрахеит (лихорадила до фебрильных цифр, лечение симптоматическое амбулаторно). За период дальнейшего наблюдения видимого положительного эффекта не отмечено. При проведении контрольного суточного ЭКГ-мониторирования в 6 лет, 3 мес. (через 2 мес. после ОРВИ) - средняя ЧСС 81 в мин, максимальная ЧСС 166 в мин, минимальная ЧСС 54 в мин в дневные часы и 60, 99 и 47 в мин соответственно в ночные часы, стойкое замедление АВ-проводимости до АВ-блокады 1-й степени (интервал PQ 200 мс), транзитор-ное — до АВ-блокады 2-й степени 1-го типа (максимальная пауза 1660 мс). Тогда же по результатам ЭХО-КГ обращало на себя внимание формирование дилатации левых камер сердца (КДРЛЖ 4,15 см). Сократительная способность миокарда оставалась сохранной (ФВ 74%, ФУ 43%). Признаков гипертрофии миокарда не выявлено. Наряду с этим отмечалось снижение то-
CLINICAL MEDICINE
лерантности к физическим нагрузкам, ухудшение общего самочувствия. Назначен повторный курс терапии ноотропоподобными препаратами, мембраностабилизаторами, холинолитика-ми. Рекомендована плановая госпитализация для обследования в динамике, уточнения диагноза и выработки тактики дальнейшего ведения и лечения.
Анамнез жизни: ребёнок от 2-й беременности (1-я - медицинский аборт по собственному желанию), протекающей на фоне хронического пиелонефрита, с угрозой прерывания (стационарное сохранение). Матери на момент беременности 31 год, профессиональная вредность до беременности в течении 11 лет (химические вещества); вредные привычки отрицала; на ВУИ не обследована. Отцу 38 лет, не обследован, злоупотреблял никотином. Роды естественные, в срок, ребенок закричал сразу, масса тела при рождении 3040 г, длина 50 см. Наличие у ребёнка когда-либо оперативных вмешательств, судорог, травм мать отрицала. Наблюдается кардиологом с возраста 10 мес.
При поступлении в отделение хирургического лечения сложных нарушений ритма сердца и электрокардиостимуляции ГКБ № 31 девочка активна, жалоб не предъявляет. Состояние удовлетворительное. Кожные покровы бледные, без цианоза и высыпаний. Пульс аритмичный, брадикардия до 50-55 в мин. Границы сердца перкуторно не расширены. Тоны сердца ясные, аритмичные. Систолический шум с эпицентром в точке Боткина-Эрба без экстракардиального проведения. Данных за гепато- и спленомега-лию не получено. Периферических отёков, ди-зурических явлений не зафиксировано. При обследовании в отделении по ЭКГ - выраженная синусовая брадиаритмия с ЧСС 40-55 в мин, длительность интервала PQ в норме (145 мс), синдром ранней реполяризации желудочков. По ЭХО-КГ данных за снижение сократительной способности миокарда не получено (ФВ 66,4%, ФУ 36%). КДРЛЖ 3,75 см. При проведении суточного ЭКГ-мониторирования ритм синусовый, средняя ЧСС 59 в мин, максимальная ЧСС 122 в мин, минимальная ЧСС 35 в мин. Пауз, длительностью 2 с и более, пароксизмальных нарушений сердечного ритма, ишемических изменений не зарегистрировано. Максималь-
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Схема назначения виферона
2 дня 7 дней 14 дней 1 мес 2 мес
500 000 МЕ 2 раза в день (утро, вечер) рег rectum 500 000 МЕ 1 раз в день (вечером) рег rectum 500 000 МЕ 1 раз в день (вечером) через день per rectum 500 000 МЕ 1 раз в день (вечером) 2 раза в неделю (понедельник, четверг) рег rectum 500 000 МЕ 1 раз в день (четверг, вечером) 1 раз в неделю рег rectum
ная пауза 1867 мс; транзиторное замедление АВ-проводимости до АВ-блокады 1-й степени, эпизоды выраженной брадикардии до 40 в мин в дневные и до 35 в мин в ночные часы, АВ-диссоциации. При проведении велоэргометрии -адекватная реакция по ЧСС (прирост ЧСС 100%), АВ-проводимость в норме, нормотони-ческий тип реагирования. Ухудшения общего самочувствия, синкопе, ишемических изменений не зафиксировано. Пароксизмальных нарушений сердечного ритма не спровоцировано. Толерантность к физической нагрузке удовлетворительная. Результаты чреспищеводного электрофизиологического исследования сердца с медикаментозным тестированием свидетельствовали в пользу выраженной бинодальной дисфункции (дисфункции СА-узла, дисфункции АВ-соединения, транзиторной АВ-блокады 1-й степени): исходно - ВВФСУ 1512 мс (норма до 1220 мс), КВВФСУ 691 мс (норма до 460 мс), АВ-проведение 120 импульсов в мин (норма от 130 импульсов в мин), транзиторная АВ-блокада 1-й степени (PQ до 191 мс). После атропинизации наблюдалась нормализация электрофизиологических показателей функции СА-узла и АВ-соединения (ВВФСУ 887 мс, КВВФСУ 299 мс, АВ-проведение 210 импульсов в минуту, PQ 140 мс). По результатам лабораторных тестов обращало на себя внимание наличие умеренного лимфоцитоза (от 46 до 58%) при клиническом исследовании крови в отсутствии патологического показателя СОЭ (5 мм/ч). При биохимическом анализе крови — незначительное повышение КФКМВ до 31 Ед/л (при норме до 25 Ед/л); тропониновый тест отрицательный. При исследовании крови на антигены вирусов (герпеса 3, 5—8 типов, АВ, В19) (выделение ДНК методом полимеразной цепной реакции (ПЦР)) и специфические антитела (IgG, М и А) с помощью реакции непрямой
иммунофлюоресценции (РИФ) получены отрицательные результаты. При анализе крови методом ПЦР выделена ДНК-вируса Эпштейна-Барр. Данные реакции непрямой РИФ крови на наличие специфических иммуноглобулинов к вирусу Эпштейна-Барр отрицательные.
На основании анализа жалоб, анамнестических данных, результатов обследования в динамике диагноз бинодальной дисфункции подтверждён. Несмотря на незначительное повышение КФКМВ до 31 Ед/л, убедительных данных за активный воспалительный процесс в миокарде не получено (не лихорадила, показатели СОЭ оставались в норме, результаты тропонинового теста в динамике — без патологии). За период динамического наблюдения в течение последующих трёх месяцев величина КДРЛЖ стабильна (3,75 см). Сократительная способность миокарда оставалась сохранной, но обращало на себя внимание относительное снижение ФВ (с 74 до 66,6%) и ФУ (с 43 до 36%). В клиническом анализе крови - нормализация уровня лимфоцитов (с 46 до 36%). Однако ввиду выделения ДНК-вируса Эпштейна-Барр методом ПЦР при исследовании крови и при отсутствии клинических признаков моно-нуклеоза, а также анамнестических данных (лимфоцитоз, затяжное течение ОРВИ, ларин-готрахеит за 3 мес до госпитализации) невозможно исключить постмиокардитический ге-нез поражения проводящей системы сердца. После выписки из стационара рекомендована консультация микробиолога для дообследования, уточнения диагноза, исключения скрытой хронической инфекции и определения чувствительности к антибиотикам, а также контроль КФКМВ крови, ЭКГ, ЭХО-КГ, суточного ЭКГ-мониторирования, продолжение курса терапии антиоксидантами, кардиопротекторами, периферическими холинолитиками. На базе ФГБУ
«Детский научно-клинический центр инфекционных болезней ФМБА» России ребёнку было выполнено морфофункциональное исследование слизистых (МФИС), включающее исследование браш-биоптатов и ларинго-трахеальных смывов на выделение этиологически значимых микроорганизмов с определением чувствительности к антибиотикам [8]. Получены данные о наличии ВЭБ-инфекции при низком уровне местного неспецифического ^А, дисбиоза слизистой и низкого уровня фагоцитарной активности. Ребёнок был направлен к инфекционисту. Диагноз ВЭБ-инфекции был подтверждён вирусологическими и серологическими методами диагностики. Рекомендован курс терапии противовирусными препаратами (ацикловир с вифероном (см. таблицу), после которого отмечалась нормализация уровня КФК-МВ, отсутствие лимфоцитоза. Уровень антител к миокарду в норме. При динамическом контроле ЭХОКГ через 2 мес отмечалась нормализация размера левого желудочка (КДРЛЖ 3,66 см, КСРЛЖ 2,8 см). Данных за снижение сократительной способности миокарда не получено (ФВ 68%, ФУ 38%). По ЭКГ наблюдалось значительное уменьшение выраженности брадикардии (ЧСС 60-80 в мин), улучшение процессов реполяри-зации. По результатам контрольного суточного ЭКГ-мониторирования: уменьшение выраженности брадикардии как в дневные, так и в ночные часы, длительности пауз, улучшение
АВ-проводимости в виде уменьшения максимальной длительности интервала PQ до 170-180 мс, отсутствие регистрации транзи-торной АВ-блокады 2-й степени. Клинически отмечалось повышение толерантности к физической нагрузке, улучшение успеваемости, общего самочувствия, повышение концентрации внимания. Пациентка продолжает наблюдаться.
Заключение
Манифестация нарушений ритма и проводимости сердца может быть следствием воспаления, кардиосклероза и дистрофии миокарда, которые в свою очередь являются тремя основными составляющими любого патологического процесса в миокарде. От их соотношения зависит клиническая картина хронического миокардита. Роль скрытой хронической инфекции как
CLINICAL MEDICINE
этиологического фактора миокардитов до конца не ясна, но несомненно, что постоянная сенсибилизация организма является благоприятным фоном для поддержания воспалительного процесса в миокарде. В случаях отчётливого прогрессирующего течения заболевания при отсутствии признаков активности воспалительного процесса в сердце по результатам стандартного лабораторно-инструментального обследования, когда выполнить ЭМКБ из правых камер сердца не представляется возможным, мор-фофункциональное исследование слизистых оказывает большую помощь в установлении возможной этиологии и в выборе комплексной терапии, позволяя снизить риск и, возможно, замедлить прогрессирование заболевания. Наличие инфекционного агента или их сочетаний, не исключают роли последних как триггера в прогрессии нарушения ритма и проводимости. Необходим поиск эффективных методов ранней диагностики миокардитов с поражением проводящей системы сердца и подбор схем эффективной этиотропной терапии, установление сроков динамического контроля для снижения риска развития жизнеугрожаемых нарушений ритма и проводимости сердца, а также применение мер, направленных на предупреждение заболевания, одной из которых является доклиническое выявление очагов хронической инфекции и своевременная санация последних.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Малкина Е. В., Егоров Д.Ф., Адрианов А. В. и др. Морфологические изменения в миокарде при нарушениях ритма сердца. В кн.: Диагностика и лечение нарушений ритма и проводимости сердца у детей. Под ред. Школьникова М. А., Егоров Д.Ф. СПб.: «Человек»; 2012; 385-432.
2. Митрофанова Л.Б., Карев В.Е. «Миокардиты (стандарты морфологической диагностики при аутопсии и эндомиокардиальной биопсии)» Ред. проф. Г.Б. Ковальского. Библиотека патологоанатома. Науч-но-практич. журнал. СПБ.: ГУЗ «ГПАБ». 2010; 115: 5-47.
3. Caforio A.L., Pankuweit S., Arbustini E., et all. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J. 2013; 1-17.
4. Kindermann I., Barth C., et.all. Update on myocarditis. J. Am. Coll. Cardiol. 2012; 59: 779-92.
5. Цыпленкова В.Г., Шварнева Г.Г., Браниште Ф.А., Самко А.Н., Наумова В.Г. Ретроспективный морфологический анализ эндомиокардиальных биоптатов больных миокардитом. Архив патологии. 2002; 64; 6; 43-6.
6. Митрофанова Л.Б., Бещук О.В., Татарский Р.Б., Лебедев Д.С. Аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка и вирусные инфекции. Вестник аритмо-логии. 2009; 58:15-20.
7. Robert A., Miron M.J., Champagne C. et al. Distinct cell death pathways triggered by the adenovirus early region 4 ORF 4 protein. J. Cell. Biol.; 2002; 158: 519-28.
8. Патент № 2456616 Российская Федерация, МПК GO1N33/53, GO1N33/48. Способ экспресс-диагностики смешанной герпесвирусной и бактериальной инфекции у детей / Кветная А.С., Седенко О.В., Власюк В.В., Бабаченко И.В.; опубл. 20.07.2012, БИ № 20.
REFERENCES
1 Malkina E.V, Egorov D.F, Adrianov A.V et al. Morphological changes in the myocardium in cases of heart rhythm disturbances. In: Diagnosis and treatment of rhythm disturbances and heart conduction in children [Diagnostika I lechenie narusheniy ritma Iprovodimosti serdtza u detey]. Shkolnikova M.A, Egorov D.F. St. Petersburg: «Chelovek»; 2012; 385-432. (in Russian).
2. Mitrofanova L.B., Karev V.E. «Myocarditis (standards of morphological diagnosis in autopsy and endomyocardial biopsy)». Ed. G.B. Koval'skogo. Biblioteka pa-tologoanatoma. Nauchno-praktich. zhurnal. SPB.: GUZ «GPAB». 2010. 115: 5-47. (in Russian).
3. Caforio A.L., Pankuweit S., Arbustini E., et all. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology. Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J. 2013; i-17.
4. Kindermann I., Barth C., et.all. Update on myocarditis. J. Am. Coll. Cardiol. 2012; 59: 779-92.
5. Tsyplenkova VG, Shvarneva GG, Branishte FA, Sam-ko AN, Naumova VG Retrospective morphological analysis of endomyocardial biopsies in patients with myocarditis. Archiv pathologii. 2002; 64(6):43-6. (in Russian)
6. Mitrofanova L.B., Beshchuk O.V., Tatarsky R.B., Leb-edev D.S. Arrhythmogenic cardiomyopathy of the right ventricle and viral infections. Vestnik aritmologii. 2009; 58: 15-20. (in Russian)
7. Robert A., Miron M.J., Champagne C. et al. Distinct cell death pathways triggered by the adenovirus early region 4 ORF 4 protein. J. Cell. Biol.;2002; 158: 519-28.
8. Patent № 2456616 Rossiyskaya Federatsiya, MPK GO1N33/53, GO1N33/48. Sposob ekspress-diagnostiki smeshannoy gerpesvirusnoy i bakterial'noy infektsii u detey / Kvetnaya A.S., Sedenko O.V., Vlasyuk V.V., Ba-bachenko I.V.; opubl. 20.07.20i2, BI № 20.
Поступила 20 декабря 2017 Принята в печать 20 августа 2018
