CC BY
155
УДК 616.72-002.77-053.7
КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ СИСТЕМНОГО ВАРИАНТА ЮВЕНИЛЬНОГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА
И. С. Центнер, Н. Х. Черепова, Н. В. Вишнева МБУЗ ДП № 3, МБУЗ ДГБ № 3, г. Магнитогорск, Россия
Ключевые слова: ювенильный ревматоидный артрит, суставной синдром, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), пульс-терапия (ПТ), внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), преднизолон, метипред, метотрексат, циклоспорин, тоцилизу-маб (актемра)
CLINICAL EXAMPLE OF DIAGNOSIS AND TREATMENT OF SYSTEMIC JUVENILE RHEUMATOID ARTHRITIS
I. S. Centner, N. H. Cherepova, N. V. Vishneva CP № 3, CCH № 3, Magnitogorsk, Russia
Keywords: juvenile rheumatoid arthritis, articular syndrome, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), pulse therapy (PT), intravenous immunoglobulin (VVIG), prednisolone, metipred, methotrexate, cyclosporin, tocilizumab (Actemra)
Актуальность. Диагностика ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА) — одна из широко обсуждаемых проблем ревматологии, актуальность которой определяют два основных аспекта: особенности течения заболевания у детей с различными вариантами дебюта и эффективность различных подходов базисной терапии. Системный вариант ЮРА характеризуется тяжелым, хроническим течением с прогрессирующим поражением синовиальной оболочки, что приводит к деструкции суставов и сопровождается висцеральными нарушениями, которые зачастую выступают на первый план [2-5].
Распространенность ЮРА, по данным отечественных авторов, составляет 62,3 на 100 000 детей до 18 лет [1]. Помимо этого отмечается рост первичной заболеваемости среди детей младшего возраста, что говорит об «омоложении» данной патологии [2-5].
Результаты собственного клинического наблюдения. Представляем вниманию читателей собственное клиническое наблюдение. Ребенок Д., родился 26.02.2003. Клинический диагноз: Юношеский артрит с системным началом. Активность 1-й степени. Rg-стадия III, ФНС Ш-1. Идиопатический фиброзирующий альвеолит. Медикаментозный синдром Ицен-
ко — Кушинга. Остеопороз. Множественные компрессионные переломы грудных и поясничных позвонков в анамнезе. Заднекапсульная стероидная катаракта Ои.
Из анамнеза жизни. Ребенок от 1-й беременности, протекавшей на фоне угрозы прерывания с 24 недель. Роды 1-е в срок. Вес при рождении 3050 г, длина 52 см, оценка по шкале Апгар 7-8 баллов. На грудном вскармливании до 3 месяцев. Рос и развивался по возрасту. На первом году жизни перенес: ОРВИ в 2,5 месяца, в 3,5 месяца — ОРВИ, острый неревматический кардит. Старше года — ОРВИ, бронхиты, мононуклеоз (август 2006 г.). Прививки получал по возрасту до 1,8 года, без реакций и осложнений.
Из анамнеза заболевания. 29.11.2004 в возрасте 1 год 8 месяцев ребенок остро заболел с лихорадкой 38-39 °С, на туловище, лице, конечностях появилась полиморфная сыпь. Ребенок экстренно госпитализирован в третье отделение МУЗ ДГБ № 3, где 01.12.2004 первоначально был установлен диагноз: фолликулярная ангина, септическая форма. Но 10.12.2004 по ЭХОКС был выявлен очаг эхогенного уплотнения на задней створке аортального клапана (АК), по ЭКГ — экстрасистолы, метаболические нарушения в миокарде желудочков. Клинический диагноз изменился: первичный бактериаль-
ный эндокардит с поражением задней створки 0; инфекционно-токсический васкулит: кожная аортального клапана, активность III степени, НК форма, затяжное течение.
Общий анализ крови
Лейк. СОЭ Токсическая зернистость нейтрофилов
15,6 х 109/л 55 мм/ч +++
Ребенок получал массивную антибактериальную терапию, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и с 06.01.2005 — пред-низолон 20 мг. На фоне лечения в динамике очаг на задней створке АК заметно уменьшился, экстрасистолы исчезли, но рецидивирующая сыпь в сочетании с лихорадкой сохранялись еще в течение месяца. Находился ребенок в стационаре с 29.11.2004 по 07.02.2005. Выписан на предни-золоне, НПВС, делагиле. После выписки наблюдался частными врачами.
Почти через год, в сентябре 2005 г., пациент впервые обратился с суставным синдромом — хромал на правую ногу. При осмотре выявлена полиморфная сыпь, болезненность и отечность 1-го пальца правой стопы, тахикардия, на ЭКГ — нарушения метаболизма. С 20.09.2005 по 05.10.2005 ребенок пролечен в МУЗ ДГБ № 3 с диагнозом: реактивный артрит 1-го пальца правой стопы; малые аномалии развития сердца. Далее, в ноябре-декабре, перенес обструктивный бронхит с рецидивирующей крапивницей, позже частые ОРВИ в 2006 г. И в августе-сентябре
2006 г. инфекционный мононуклеоз, типичную форму, тяжелое течение.
В апреле, июне, июле 2007 г. перенес ОРВИ, в мае — острую кишечную инфекцию, 2 раза по этому поводу пролечен в стационаре. В июле
2007 г. обратился с жалобами на боль в коленных суставах, периодически повышение температуры до 37,1 °С. При осмотре состояние расценено как среднетяжелое, на коже сыпь, выражен суставной синдром: коленные суставы дефигурированы, болезненность при полном сгибании. По ЭКГ — синусовая тахикардия до 131 удара в мин. С подозрением на диффузное заболевание соединительной ткани (ДБСТ) ребенок госпитализируется в 3-е отделение,
где ему выставляется диагноз: ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА), суставно-висце-ральная форма, моноартрит правого коленного сустава, полиадения, рецидивирующая кольцевидная эритема, активность II, серонегативный, быстропрогрессирующее течение. Rg 0, ФНС I, анемия средней тяжести.
Выписан в состоянии субкомпенсации на базисной терапии метипредом 0,1 мг/кг ежедневно и метотрексатом — 5 мг 1 раз в неделю. Суставной синдром купировался. В ноябре 2007 г. после планового обследования зафиксирована ремиссия ЮРА без заметного прогрессирования. Ребенок получал базисную терапию метипредом и метотрексатом в прежней дозировке.
В январе 2008 г. появились боли в коленных суставах, по этой причине доза метотрексата повышена до 8 мг 1 раз в неделю. Далее, к маю, суставной синдром прогрессировал: присоединились голеностопы, суставы левой кисти. По лабораторным данным — III степень активности, доза метипреда увеличивается до 8 мг в сутки, метотрексата — до 12 мг в неделю, назначается циклоспорин 50 мг в сутки, проводится пульс-терапия (ПТ) метипредом в течение 18 дней, заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ) октагам в суммарной дозе 15 г сухого вещества на суточную ин-фузию.
В августе 2008 г. вновь отмечено ухудшение состояния: боли в животе, неоднократная рвота, субфебрилитет. 26.08.2008 поступил в стационар с клиникой острого живота. Проведена аппенд-эктомия на фоне васкулита сосудов кишечника. В дальнейшем состояние тяжелое за счет интоксикации: лихорадка 38-41 °С, рвота 1-2 раза в день, боли в сердце, нарушение ритма по типу экстрасистолии, одышка до 60 в мин.
В анализах крови
нъ Лейк. Тр. СОЭ Общ. белок
78 г/л 38,3 х 109/л 847 х 109/л 45 мм/ч 51,1 ммоль/л
ЭХО-КС. Снижение сократительной способности миокарда, ФВ — 55 %, появление выпота в полости перикарда.
Проведена пульс-терапия: метипред 250 мг № 3, циклофосфан 200 мг, ВВИГ 15 г, метотрек-сат 15 мг/м2. Далее продолжена терапия метипре-дом 8 мг/сут с дигоксином и антибактериальная терапия. В сентябре — повторный курс пульс-терапии метипредом в сочетании с плазмоферезом и ВВИГ (пентаглобин). Получено медленное улучшение состояния: перестал лихорадить, купировался токсикоз и болевой синдром, прекратилась рвота, одышка, исчезла жидкость в перикарде.
С 17.10.2008 по 09.11.2008 находился в кардиологическом отделении Челябинской област-
Общий анализ крови от 21.02.2009
ной детской клинической больницы (ЧОДКБ) с диагнозом: ЮРА, системный аллерго-септиче-ский вариант. В лечении продолжена пульс-терапия метипредом по убывающей дозе, начата пульс-терапия метотрексатом 37 мг в неделю внутривенно. Далее эта схема лечения продолжена в МУЗ ДГБ № 3 г. Магнитогорска до 20.12.2008. В январе 2009 г. пациент не получал циклоспорин ввиду отсутствия в аптечной сети. В результате в феврале 2009 г. снова лихорадка в течение 3 дней, неоднократная рвота, одышка, артралгия левого коленного сустава, эпидконтакт по ОРЗ. Госпитализирован в отделение реанимации, проводилась инфузионная терапия, возобновлен прием циклоспорина 75 мг/сут.
Обследование на этот период:
нъ Лейк. п/я с/я Тр. СОЭ
100 г/л 23,7 х 109/л 25 % 66 % 387 х 109/л 30 мм/ч
Общий анализ крови от 11.03.2009
нъ Лейк. п/я с/я Тр. СОЭ
107 г/л 29,7 х 109/л 7 % 83 % 870 х 109/л 5 мм/ч
ЭКГ от 03.03.2009. Синусовая тахикардия 140 в 11, ЖЭС — 5 в 11, метаболические нарушения в миокарде желудочков.
ЭХОКС от 11.03.2009. Фиброзные изменения коронарной створки АК, множественные АРХ, сократительная способность миокарда сохранена.
УЗИ органов брюшной полости от 11.03.2009. Диффузные изменения в поджелудочной железе,
Гемограмма от 02.07.2009
умеренная гепатомегалия с отечностью паренхимы и реакцией стенки сосудов и желчных протоков.
ЭГДФС от 24.03.2009. Поверхностный гаст-родуоденит.
В течение 3 месяцев с марта по май — периодически артралгия, отечность, ограничение в левом коленном и правом лучезапястном суставах. Базисная терапия не корректировалась.
нъ Эр. Лейк. эоз. п/я с/я лимф. мон.
98 г/л 4,39 х 1012/л 21,3 х 109/л 1 % 1 % 84 % 14 % 1 %
Тр. Время сверт. Длит. кровот. СОЭ
514 х 109/л 6 мин 00 сек 1 мин 00 сек 3 мм/ч
Биохимический анализ крови от 24.06.2009
Фибрин Фибриноген Белок общ. альбумины глобулины СРБ
15 г/л 3,4 г/л 77,2 г/л 32 г/л 44 г/л 4 мг/мл
Билирубин ТП АЛТ АСТ РФ ЛДГ КФК
8,4 ммоль/л 1,2 27,9 ед./л 16 ед./л 0 368 194
ИФА на Chl. pneumonia. Ig G 1,1 (к 0,29) 1:10 + ЭХОКС 23.06.2009. Увеличение полости ЛЖ. Фиброзные изменения задней створки АК. Сократительная способность миокарда не изменена.
УЗИ брюшной полости от 24.06.2009. Диффузные изменения поджелудочной железы
Гемограмма от 02.10.2009
Биохимический анализ крови от 02.10.2009
УЗИ брюшной полости от 07.10.2009. Диффузные изменения в печени и поджелудочной железе.
С октября 2009 г. снижение дозы МП, за 3 месяца с 12 мг до 9 мг. Ребенок себя чувствовал удовлетворительно, суставного синдрома не было, активность процесса — 0. Получил курс
Биохимия крови
УЗИ брюшной полости от 28.01.2010. Гепа-томегалия с диффузными изменениями печени. Диффузные изменения поджелудочной железы, отечность поджелудочной железы. Метеоризм.
ЭХОКС. Без отрицательной динамики. ФЭГДС 24.02.2010 — катаральный гастродуо-денит.
Получил пульс-терапию: метипред 375 мг № 3, метотрексат 25 мг в/в, октагам № 5 по 2,5 мл, антибактериальную терапию.
с уплотнением паренхимы. Гепатомегалия с реактивными изменениями в печени. Увеличение почек в размерах без структурных нарушений.
Лечение: метипред 12 мг/сут, метотрексат 18 мг/нед., циклоспорин 100 мг/сут, курантил, фолиевая кислота. На этой терапии было достигнуто снижение активности процесса:
реабилитации в ДС, похудел с 27 кг до 25 кг, повысилась двигательная активность, улучшилось настроение.
На этом фоне 26.01.2010 — t 39 °С, резкая боль в области мечевидного отростка, рвота. 27.01.2010 госпитализирован «неотложкой» в МУЗ «ДГБ № 3».
На февраль 2010 г. получал базисную терапию: метипред 12 мг/сут, метотрексат 10 мг/нед., циклоспорин 100 мг/сут.
Таким образом, в течение 2009-2010 гг. на фоне снижения дозы глюкокортикостероидов отмечалось обострение заболевания, сопровождающееся лихорадкой, одышкой, рвотой.
В ноябре 2010 г. появились боли в животе, повторная рвота, лихорадка до 39 °С. Проводилась пульс-терапия метипредом с последующим назна-
Hb Эр. Лейк. эоз. п/я с/я лимф. Тр. СОЭ
104 г/л 4,8 х 1012/л 4,9 х 109/л 0 5 % 62 % 27 % 464 х 109/л 7 мм/ч
Фибрин Фибриноген СРБ РФ ТП Билирубин АЛТ АСТ
14 г/л 3,11 г/л 0 0 1,4 5,4 ммоль/л 31 ед./л 22 ед./л
Фибрин Фибриноген СРБ РФ Белок общ. альбумины глобулины а1 а2
18 г/л 3,94 г/л 0 0 70 г/л 40,6 г/л 29,4 г/л 3,1 3,7
чением в таблетках 1 мг/кг, проведена пульс-терапия метотрексатом, циклоспорин отменен. С декабря по январь 2011 г. по тяжести состояния переведен в отделение реанимации в связи с генерализованной инфекцией, декомпенсацией сердечной и легочной деятельности (лихорадка, анемия, панкардит, плеврит, фиброз легких, НК 2Б, ДН 2-3, гастропатия). Получал лечение: пред-низолон, метипред, антибиотики, эритроцитарная масса, антикоагулянты, сосудистые препараты. На фоне лечения состояние ребенка стабилизировалось, переведен из отделения реанимации.
С 11.04.2011 по 17.06.2011 находился в ревматологическом отделении Научного центра здоровья детей РАМН (НЦЗД). Диагноз: Юношеский артрит с системным началом. Активность 3-1 степени. Rg-стадия III, ФНС II. Сопутствующий: Идиопатический фиброзирующий альвеолит. Медикаментозный синдром Ицен-ко — Кушинга. Остеопороз. Множественные компрессионные переломы грудных и поясничных позвонков в анамнезе. Заднекапсульная стероидная катаракта Ои.
Биохимический анализ крови от 11.04.2011 — 15.06.2011. Без отклонений. ЛДГ — 249 (норма до 225).
Иммунофенотип лимфоцитов крови. Уровень Т-лимфоцитов (%) повышен, абс. число на нижней границе нормы. Снижение Т-хелпе-ров. Уровень NK-клеток резко снижен.
Анализ крови на ЦМВ, ВЭБ, ВПГ, токсоплаз-моз, токсокароз. Отрицательный. АТ к хлами-диям, микоплазме не выявлены.
Коагулограмма от 11.04.2011. Фибриноген — 5,1 г/л.
Коагулограмма от 16.05.2011. Фибриноген — 2,79 г/л (норма — 2-4 г/л).
При поступлении состояние тяжелое по основному заболеванию. Выраженная инвалидиза-ция ребенка: обездвижен за счет множественных компрессионных переломов позвонков, выражены симптомы интоксикации, избыточная масса тела, гирсутизм — медикаментозный синдром Иценко — Кушинга. Границы сердца расширены влево на 2 см кнаружи от левой среднеклю-чичной линии. ЧСС 152 в мин, ЧД 40 в мин. Тоны сердца приглушены, тахикардия, систолический шум на верхушке. Дыхание жесткое, множественные сухие и влажные мелко- и сред-непузырчатые хрипы над всей поверхностью легких. Живот вздут, при пальпации чувствителен в эпигастрии. Перкуторно печень не увеличена. Суставной синдром: умеренные экссуда-тивные изменения в лучезапястных, коленных, голеностопных суставах, ограничено крайнее сгибание. В остальных суставах движения безболезненные, в полном объеме. Отмечаются выраженные боли в пояснично-крестцовом отделе позвоночника.
Обследование:
ЭХОКГ. Незначительная сепарация листков перикарда за правое предсердие, по задней поверхности 1-2 мм. Дополнительные трабекулы в ЛЖ.
Денситометрия позвоночника. Снижение костной массы. Остеопороз.
Консультация офтальмолога. Стероидная за-днекапсульная катаракта.
Консультация ортопеда-травматолога. Компрессионные переломы тел позвонков грудного и поясничного отделов (на фоне системного остеопороза). Ушиб поясничного отдела.
Rg-графия кистей рук. Истончен кортикальный слой кости. Костный возраст примерно 3,5 года, значительно отстает от календарного.
Общий анализ крови от 11.04.2011
нъ Эр. Лейк. Тр. баз. эоз. с/я мон. лимф. СОЭ
137 г/л 5,48 х 1012/л 19,75 х 109/л 890 х 109/л 0,1 % 0,1 % 90,7 % 3,3 % 5,8 % 12 мм/ч
Общий анализ крови от 15.06.2011
нъ Эр. Лейк. Тр. баз. эоз. с/я мон. лимф. СОЭ
129 г/л 5,36 х 1012/л 13,53 х 109/л 470 х 109/л 0,3 % 0,9 % 45,2 % 10,4 % 43,2 % 8 мм/ч
ХМ ЭКГ. Тахикардия в течение суток при нормальном циркадном профиле ЧСС. В покое и во сне миграция водителя ритма, короткие эпизоды предсердного ритма. За сутки 24 предсерд-ные экстрасистолы.
ФВД. Значительно выраженное генерализованное нарушение бронхиальной проводимости. ФЖЕЛ значительно снижена.
КТ органов грудной клетки. Проявление фи-брозирующего альвеолита.
МРТ позвоночника. Деформация, очаговые изменения тел позвонков T1-L1, характерные для компрессионных переломов.
Получил лечение: метипред со снижением до 8,5 мг, верошпирон отменен, фраксипарин отменен, кальций D3, конкор, капотен с заменой на моноприл, эгилок отменен, актовегин, трен-тал отменен, урсофальк, омез, бонвива, ингаляции с беродуалом, эриум, полидекса, ксилен, ауг-ментин, актемра 240 мг — № 5 инфузий.
Состояние ребенка при поступлении было расценено как тяжелое. На основании данных анамнеза (начало заболевания до 18 лет, длительность артрита более 6 недель), клинической картины (фебрильная лихорадка, лимфаденопатия, гепатомегалия, суставной синдром с поражением коленных, голеностопных, лучезапястных суставов) и результатов проведенных исследований (лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом, ускорение СОЭ, положительный СРБ, исключение других причин артрита) был сформулирован указанный диагноз. Учитывая непереносимость метотрексата и циклоспорина, выраженную гор-монозависимость, непрерывно-рецидивирующее течение заболевания, с целью снижения активности болезни, предупреждения прогрес-сирования деструктивных изменений в суставах и системных проявлений болезни назначен препарат антител к ИЛ-6 (тоцилизумаб/актемра). Проведено 5 инфузий препарата в дозе 240 мг (10 мг/кг/инфузию) без побочных эффектов.
В дальнейшем ребенок по месту жительства получал назначенную выше терапию с постепенным снижением дозы МП и постепенным расширением режима (в течение года был постельный режим). Повторно планово регулярно госпитализировался в Национальный центр здоровья детей. В августе 2012 г. в связи с измене-
ниями весоростовых показателей произведена коррекция дозы актемры — 400 мг/введение (9,3 мг/кг) — 1 раз в 4 недели. В декабре 2014 г. метипред отменен, увеличен интервал между получением актемры до 6 недель, доза препарата составляла 320 мг, с апреля 2016 г. доза ак-темры — 400 мг на введение.
В настоящее время получает лечение: ак-темра 400 мг — 1 раз в 6 недель, омез — 10 мг ежедневно, конкор — 2,5 мг ежедневно, моно-прил — 5 мг в день, кальций D3 — 2 таблетки на ночь ежедневно. Активность процесса снизилась до 1-й ст. С февраля 2012 г. ребенок начал вставать, с июня 2012 г. — выходить на улицу. В настоящее время вес — 44 кг, рост — 120 см, активен. Костная система без выраженных видимых деформаций, суставного синдрома нет, утренней скованности нет.
Денситометрия 19.04.2016. Минеральная плотность костей не снижена.
Заключение. Особенностью случая является непрерывно-рецидивирующее течение заболевания, выраженная гормонозависимость и гормоно-резистентность, наличие тяжелых жизнеугрожаю-щих осложнений терапии глюкокортикоидами (выраженный остеопороз, множественные компрессионные переломы, артериальная гипертен-зия, нанизм, медикаментозное ожирение).
Литература
1. Алексеева Е. И., Литвицкий П. Ф. Юве-нильный ревматоидный артрит : руководство для врачей, преподавателей, научных сотрудников. — Москва : ВЕДИ, 2007. — 359 с.
2. Ревматология: клин. рекомендации /под ред. Е. Л. Насонова. — Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2007.
3. Никишина И. П., Родионовская С. Р. Ме-тотрексат в терапии ювенильного артрита : учеб.-метод. пособие. — Москва : Изд-во ГУ Института ревматологии РАМН, 2006. — 32 с.
4. Медынцева Л. Г., Кузьмина Н. Н., Белов Б. С. Острая ревматическая лихорадка у детей в XXI веке: акцент на вопросах диагностики //Педиатрия (журнал имени Г. Н. Сперанского). — 2016 — № 3. — С. 8.
5. Кантемирова М. Г., Новикова Ю. Ю., Коровина О. А. и др. Современные особенности ревматической хореи у детей //Педиатрия (журнал имени Г. Н. Сперанского). — 2016—№ 3. — С. 15.
