CC BY
86DOI: 10.26442/2075-1753_19.12.100-104
Клинический полиморфизм РАСопатий в условиях детского кардиологического отделения
О.В.Мельник^1, А.Я.Гудкова1,2, Т.Л.Вершинина1, И.Л.Никитина1, А.А.Костарева1, Т.М.Первунина1
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А.Алмазова» Минздрава России. 197341, Россия, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2;
2ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова» Минздрава России. 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6/8 [email protected]
В статье представлены 7 клинических случаев РАСопатий, включая 2 летальных, манифестировавших гипертрофической кардиомиопатией разной степени тяжести (n=6) и некомпактным миокардом (n=1) в пре- и постнатальном периодах, наблюдавшихся в ФГБУ «НМИЦ им. В.А.Алмазова». У всех детей доминировала клиническая картина кардиомиопатии. Клинически синдром LEOPARD был диагностирован у 2 пациентов, лицевой дисморфизм имел место также в 2 случаях. При проведении таргетного секвенирования нового поколения на целевую панель 108 генов, ассоциированных с развитием врожденных заболеваний миокарда, кардиомиопатий и каналопатий, с последующим секвенированием по Сэнгеру, у пациентов обнаружены различные мутации в генах PTPN11, BRAF, CBL.
Ключевые слова: РАСопатии, гипертрофическая кардиомиопатия, некомпактный миокард, педиатрия, секвенирование нового поколения. Для цитирования: Мельник О.В., Гудкова А.Я., Вершинина Т.Л. и др. Клинический полиморфизм РАСопатий в условиях детского кардиологического отделения. Consilium Medicum. 2017; 19 (12): 100-104. DOI: 10.26442/2075-1753_19.12.100-104
Case reports
Clinical polymorphism of RASopathies in terms of the children's cardiology department
O.V.Melnik^1, A.YGudkova12, T.L.Vershinina1, I.L.Nikitina1, A.A.Kostareva1, TM.Pervunina1 1V.A.Almazov National Medical Research Centre. 197341, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Akkuratova, d. 2;
2I.P.Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 197022, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. LVa Tolstogo, d. 6/8 [email protected]
Abstract
The article presents 7 clinical cases of RASopathies, including 2 fatal, which has manifested by hypertrophic cardiomyopathy of varying severity (n=6) and non-compaction myocardium (n=1) in pre- and postnatal periods observed in the V.A.Almazov NMRC. Cardiomyopathy was the dominant symptom in all cases. LEOPARD syndrome was diagnosed in 2 patients clinically, facial dysmorphism were also in two patients. Execution targeted sequencing of the new generation on the target panel 108 genes associated with the development of congenital diseases of the myocardium, cardiomyopathies, and kanalopathy, followed by sequencing by Sanger, allowed to detect various mutations in the genes PTPN11, BRAF, CBL in patients. Key words: RASopathies, hypertrophic cardiomyopathy, noncompaction myocardium, pediatrics, next generation sequencing.
For citation: Melnik O.V., Gudkova A.Y., Vershinina T.L. et al. Clinical polymorphism of RASopathies in terms of the children's cardiology department. Consilium Medicum. 2017; 19 (12): 100-104. DOI: 10.26442/2075-1753_19.12.100-104
Введение
РАСопатии - это группа фенотипически схожих генетических синдромов, вызванных мутациями в генах, которые кодируют компоненты и регуляторы RAS/MAPC-сиг-нального пути (РАС/митогенактивируемая протеинкина-за), ответственного за пролиферацию, дифференцировку, старение и апоптоз клеток и обеспечивающего этим нормальное развитие клеток и тканей организма в целом в эмбриональном и постнатальном периодах. Частота встречаемости РАСопатий составляет около 1:1000 индивидуумов [1]. В настоящее время к РАСопатиям относят нейро-фиброматоз 1-го типа, синдромы Нунан, LEOPARD, Ка-стелло, Легиуса, кардио-фацио-кожный, капиллярной и артериовенозной мальформации (табл. 1).
Также описаны гены MYST4, MAP3R8 как возможно ассоциированные с РАСопатиями [6].
Несмотря на то что каждый синдром характеризуется своим фенотипом, для всех РАСопатий характерны общие клинические признаки: кардиомиопатии и разные пороки развития сердечно-сосудистой системы, постнатальная задержка роста, лицевой дисморфизм, аномалии опорно-двигательного аппарата и кожных покровов, нейрокогни-тивные расстройства разной степени и повышенный риск
онкологических заболеваний [1-5]. Частота и степень вовлеченности сердечно-сосудистой системы при различных РАСопатиях варьируют. Так, около 80% пациентов с синдромом Нунан имеют сердечно-сосудистую патологию, при этом морфологический вариант поражения сердца связан с мутацией, лежащей в основе развития заболевания. Стеноз клапана легочной артерии в 70% определяется при мутациях в гене SOS1 и 20% при мутации в гене PTPN11, а гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) в 85% при наличии мутации в гене RAF1 и 50% при мутации, выявленной в гене RIT1 [2, 4, 5]. У пациентов с синдромом LEOPARD более чем в 80% случаев выявляется кардиаль-ная патология, среди которой, вопреки заложенному в акрониме названия стенозу легочной артерии (P - pulmonary stenosis), ведущее место занимают ГКМП (80%), клапанные дефекты (50%) и дефекты развития коронарных артерий (15%) [2, 7]. Изменения на электрокардиограмме (ЭКГ) регистрируются примерно у 75% пациентов, из них 46% составляет лево- или бивентрикулярная гипертрофия, 42% -явления реполяризации, 23% - удлинение интервала QT [8]. У большинства пациентов с кардио-фацио-кожным и синдромом Кастелло также выявляется заинтересованность сердечно-сосудистой системы в виде ГКМП (30 и
Таблица 1. Характеристика спектра генетических детерминант при РАСопатиях [1-5]
Нозологическая форма OMIM# Гены
Нейрофиброматоз 1-го типа 162200 NF1
Синдром Нунан 163950 PTPN11~41-50%, SOS1~11-15%, RAF1~5%, KRAS, BRAF, NRAS, HRAS, SHOC2, CBL, RIT1, LZTR1, RASA2, RRAS, SYNGAP1, A2ML1, SPRY1, SOS2
Синдром Нунан с множественными лентиго или синдром LEOPARD 151100 PTPN11, RAF1, BRAF
Кардио-фацио-кожный синдром 115150 Гены BRAF~68-75%, KRAS~9%, MAP2K1/2~23%
Синдром Кастелло 218040 HRAS
Синдром Легиуса 611431 SPRED1
Синдром капиллярной и артериове-нозной мальформации 608354 RASA1
60% соответственно) и стеноза клапана легочной артерии (40 и 44% соответственно), а также различные варианты предсердных нарушений ритма [2, 9, 10]. Синдром Нунан и синдром LEOPARD являются наиболее часто встречающимися представителями РАСопатий и представляют собой аллельные варианты заболеваний, вызванных разными мутациями в одних и тех же генах - PTPN11, RAF^ BRAF [11]. Их фенотипические проявления во многом сходны между собой, но при этом ряд отличительных признаков позволяет разделить эти два синдрома, имеющих общие основы, с позиции этиологии и патогенеза (табл. 2) [5, 8, 11, 12].
Возможности генетического тестирования последних лет, существенно возросшие благодаря внедрению в клиническую практику технологии секвенирования нового
поколения, выявили значительную степень фенотипиче-ской разнородности РАСопатий при одних и тех же мутациях, описаны клинические формы с неблагоприятным прогнозом и возможность наличия синдрома при отсутствии классического хабитуса у пациента. В то же время точная верификация диагноза с уточнением его генетической природы для многих врожденных заболеваний сердечно-сосудистой системы сейчас становится ключевым фактором при определении тактики ведения пациента и его прогноза. Совершенствование диагностики разных форм РАСопатий и расширение представлений о их фено-типическом спектре позволят также более детально изучить механизмы патогенеза данных синдромов, а значит, и приблизиться к созданию таргетных препаратов и внедрению принципов персонифицированной терапии. В свя-
Таблица 2. Основные клинические проявления при синдромах Нунан и LEOPARD
Симптомы Синдром Нунан Синдром LEOPARD
Лицевой дисморфизм: гипертелоризм, низко расположенные ротированные кзади ушные раковины, антимонголоидный разрез глаз, птоз, эпикант, короткая шея с низким ростом волос и избыточной кожей, могут быть крыловидные складки шеи С возрастом становится менее заметен При рождении и в раннем неонатальном периоде менее выражен, но прогрессирует по мере роста ребенка
Массо-ростовые показатели При рождении в пределах нормы, с дальнейшей постнатальной задержкой физического развития
Трудности вскармливания на первом году жизни из-за частых срыгиваний
Нарушения сердечно-сосудистой системы Стеноз клапана легочной артерии ~ 50-62% В 80% ГКМП, часто сочетающаяся со значимой обструкцией выходного тракта левого желудочка (до 40%)
ГКМП~20%
Деформация грудной клетки - воронкообразная или килевидная ~70-95% ~75%
Гипотония у новорожденных Часто и может привести к задержке психомоторного развития
Мочеполовая система Крипторхизм, задержка половой зрелости ~ на 2 года У мальчиков в 50% случаев диагностируется двусторонний крипторхизм, у девочек могут быть задержка пубертата и гипоплазия яичников
Свертывающая система До 55% склонность к нарушению работы свертывающей системы от легкой до умеренной степени -
Кожные покровы - Приблизительно у 50% пятна «кофе с молоком» с рождения или с первых месяцев жизни, предшествующие лентигинозу
Множественные лентиго с 4-6 лет, прогрессивно увеличивающиеся до тысяч к пубертату независимо от инсоляции
Орган зрения Страбизм, миопия,нистагм -
Нейрокогнитивные расстройства, как правило, легкой степени ~25-35% (примерно у 26% задержка моторного развития, 20% - задержка речевого развития, 15% - трудности обучения) ~30%
Нейросенсорная тугоухость - +
зи с этим целью данной работы стал анализ клинической гетерогенности РАСопатий в условиях кардиологического отделения педиатрического профиля с применением технологии секвенирования нового поколения.
Материал и методы
В представляемую группу включены 7 пациентов, 6 из которых имели клинические признаки ГКМП, один - некомпактного миокарда, проходившие обследование и лечение в кардиологическом отделении ФГБУ «НМИЦ им. В.А.Алмазова» с генетически подтвержденным диагнозом РАСопатии. Обследование включало физикальные, лабораторные исследования: клинический, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, коагулограмму, ПЦР/ИФА-скрининг к кардиотропным вирусам (вирусы простого герпеса 1/2 типов, Эпштейна-Барр, цитомегало-вирус, вирус герпеса человека 6-го типа, парвовирус В19), по показаниям - генетические факторы тромболитиче-ских состояний, липидный и гормональный профили; инструментальные методы (электрокардиография, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, эхокардиография, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек). Молекулярно-генетическое тестирование проводилось путем секвенирования нового поколения на основе платформы MiSeq (Illumina) с использованием таргетной панели, включающей в себя 108 генов, ассоциированных с развитием врожденных заболеваний миокарда, кардио-миопатий и каналопатий, с последующей верификацией выявленных вариантов методом секвенирования по Сэн-геру (ABCC9, ACTC1, ACTN2, AKAP9, ANK2, ANKRD1, BAG3, BRAF, CACNA1C, CACNA2D1, CACNB2, CALM1, CALR3, CASQ2, CAV3, CBL, CRYAB, CSRP3, DES, DMD, DMPK, DSC2, DSG2, DSP, DTNA, EMD, EYA4, FHL1, FHL2, FKTN, FXN, GAA, GLA, GPD1L, HCN4, HRAS, ILK, JPH2, JUP, KCND3, KCNE1, KCNE1L, KCNE2, KCNE3, KCNH2, KCNJ2, KCNJ5, KCNJ8, KCNQ1, KRAS, LAMA4, LAMP2, LDB3, LMNA, MAP2K1, MAP2K2, MRPL3, MYBPC3, MYH6, MYH7, MYL2, MYL3, MYLK2, MYOM1, MYOZ2, MYPN, NEBL, NEXN, NF1, NOS1AP, NRAS, PDLIM3, PKP2, PLN, PRKAG2, PSEN1, PSEN2, PTPN11, RAF1, RANGRF, RBM20, RYR2, SCN1B, SCN3B, SCN4B, SCN5A, SCO2, SDHA, SGCD, SHOC2, SLC25A3, SLMAP, SNTA1, SOS1, SPRED1, TAZ, TCAP, TGFB3, TMEM43, TMPO, TNNC1, TNNI3, TNNT2, TPM1, TRDN, TRPM4, TTN, VCL).
Результаты и обсуждение
Поводом для углубленного клинико-генетического обследования послужил симптомокомплекс, включающий в себя ряд признаков, таких как: ранняя манифестация кар-диомиопатии (в двух случаях пренатальная), что свидетельствует о ее врожденном, генетически-детерминиро-ванном генезе, неблагоприятное течение кардиомиопатии и прогрессирование сердечной недостаточности в динамике по мере взросления пациентов, гетерогенность клинической симптоматики (заинтересованность костно-мы-шечной, свертывающей, мочеполовой, сосудистой системы, органа зрения, кожи). В совокупности это позволило говорить о кардиомиопатии в структуре врожденных полиорганных синдромов и обусловило необходимость генетического подтверждения, в результате которого у пациентов при нормальном кариотипе были обнаружены этиологически значимые мутации в генах PTPN11, BRAF, CBL RAS/MAPC сигнального пути, ассоциированные с развитием РАСопатий (синдром Нунан и синдром LEOPARD).
Особенности клинической картины каждого из описываемых случаев, представлены в табл. 3.
Постановка диагноза в 1 и 2-м случаях не составила труда в связи с наличием у этих пациентов помимо ГКМП характерных кожных признаков синдрома LEOPARD. При этом у 1-го пациента имеет место лицевой дисморфизм,
представленный гипертелоризмом и низко расположенными ротированными кзади ушными раковинами, а на момент настоящего обследования отмечалось прогрессирование кожных проявлений в виде появления первых лентиго на нижних конечностях на фоне имевшихся с рождения пятен «кофе с молоком». Это вероятно связано с нарастанием кардиологической симптоматики и объясняется тем, что развитие ГКМП, как правило, предшествует множественному лентиго, вместе с тем процесс гипертрофии может начаться или обостриться с появлением лентигиноза [8].
У 3 и 4-го пациентов, имевших наряду с ГКМП интакт-ные кожные покровы, обнаружены одинаковые классические мутации, ассоциированные с РАСопатиями. Однако отсутствие лентигиноза не исключает у них синдрома Нунан с множественными лентиго и обусловлено ранним возрастом пациентов и ранее опубликованными данными о том, что в большинстве случаев развитие ГКМП предшествует лентигинозу, а с появлением первых лентиго (как правило, в 4-6-летнем возрасте) происходит обострение процесса гипертрофии [8, 11]. Обращало на себя внимание наличие ярко выраженного характерного лицевого дис-морфизма у 4-го пациента в отличие от остальных детей представляемой группы.
У 5 и 6-го пациентов, не имевших никаких дисморфиче-ских признаков, отмечалось крайне неблагоприятное течение манифестировавшей внутриутробно, генетически обусловленной ГКМП с прогредиентно нарастающей отрицательной динамикой, полиорганной недостаточностью и летальным исходом. Два этих клинических случая подтверждают ранее полученные данные J.Wilkinson и соавт., согласно которым у детей с синдромом Нунан и ГКМП, диагностированной в первые 6 мес жизни, смертность достигает 22% в возрасте до года, а наличие застойной сердечной недостаточности является фактором риска ранней смерти пациента [13].
Седьмой случай выделяется из общей когорты вследствие значительно более поздней манифестации (первые жалобы на снижение толерантности к физическим нагрузкам отмечены в 9 лет) и принципиально отличного поражения миокарда. Некомпактный миокард - крайне редкая форма кардиопатологии при РАСопатиях. G.Limongelli и соавт. при обследовании 27 пациентов с синдромом LEOPARD наблюдали один случай некомпактного миокарда у больного с лицевым дисморфизмом и выявленной мутацией в гене PTPN11 (Tyr279Cys) [8].
Xiao-Lin Sun и соавт. описали клинический случай синдрома Нунан с некомпактным миокардом у 12-летнего мальчика, имевшего полный симптомокомплекс дисмор-фических признаков, в том числе кожные перепонки на шее, с отягощенным семейным анамнезом по врожденным порокам сердца и дисморфиям, который был негативен по известным Нунан-ассоциированным мутациям [14]. В наблюдаемом нами случае, у мальчика был обнаружен не описанный ранее полиморфизм в гетерозиготной форме в гене BRAF (G/T), позиция по хромосоме 140477829 (on Assembly GRCh37), приводящий к замене аминокислоты глу-тамин на гистидин.
Таким образом, с учетом разнородности фенотипических признаков заболевания у представленных пациентов генетическое тестирование сыграло разную роль при постановке диагноза: у 1 и 2-го пациентов - вспомогательную вследствие типичности клинической картины, в 3 и 4-м случаях ввиду недостаточности фенотипической симптоматики явилось подтверждающим, тогда как в 5 и 6-м примерах, представлявших диагностическую сложность по причине тотального доминирования кардиологической клинической картины, генетическое тестирование явилось ключевым при постановке синдромного диагноза. Случай 7, несмотря на диагностическую сложность и не описанный
Таблица 3. Клиническая картина
Пациент Пол Возраст дебюта кардио-миопа-тии Возраст на момент настоящего обследования Низкие массо-ро-стовые прибавки на первом году жизни Тип кар-диальной патологии Наличие лицевого дис-морфиз-ма Наличие кожных проявлений Хроническая сердечная недостаточность Течение и прогноз Заинтересованность других систем по данным обследования Ген, мутация (on Assembly GRCh37)
1-й Муж. 8-е сутки жизни 7 лет + ГКМП + С рождения пятна «кофе с молоком» на туловище и верхних конечностях, множественные лен-тиго на нижних конечностях (начали появляться в 7 лет) I ФК Хроническое течение, прогноз неблагоприятный Отставание в физическом развитии ClinVar: NM 002834.4(PTPN11): c.1391G>C (p.Gly464Ala) Chr12:112926258 rs121918469
2-й Жен. 3-и сутки жизни 14 лет + ГКМП - Множественные лентиго на лице и верхних конечностях I ФК Хроническое течение, прогноз не-благоприятный Дисбинокуляр-ная амблиопия 1 ст. OS. Содружественное сходящееся косоглазие. Ги-перметропиче-ский астигматизм обоих глаз. Синдром позднего пубертата ClinVar: NM 002834.4(PTPN11): c.1493G>T (p.Arg498Leu) Chr13:112926873 rs397507542
3-й Муж. 1 год 2 года + ГКМП - Пигментное пятно в правой подлопаточной области. У мамы клинически синдром LEOPARD (эхо-кардиография без патологии), миопия I ФК Хроническое течение, прогноз не-благоприятный Задержка речевого развития. Орган зре-ния:колобома радужки обоих глаз, рототор-ный нистагм, точечная катаракта. Костно-мышечный аппарат: развернутая апертура грудной клетки, симметричная гипотония мышц ClinVar: NM 002834.4(PTPN11): c.1403C>T (p.Thr468Met) Chr12:112926270 rs121918457
4-й Муж. 1 год 1 год 3 мес - ГКМП ++ - I ФК Хроническое течение, прогноз не-благоприятный Костная система - килевид-ная деформация грудной клетки ClinVar: NM 002834.4(PTPN11): c.1403C>T (p.Thr468Met) Chr12:112926270 rs121918457
5-й (летальный случай) Муж. Внутриутробно 1 мес - ГКМП - - IV ФК Летальный исход в возрасте 1 мес Синдром полиорганной недостаточности, крайне высокие значения NTproBNP -35 000 пг/мл ClinVar: NM_004333(BRAF):exon 18:c.2128_2128del:p.I71 0fs Мутация в соответствии с классификацией ACMG 2015 г. трактуется как вероятно патогенная
6-й (ле-таль-ный случай) Муж. Внутриутробно 10 мес + ГКМП - - III ФК (признаки преимущественно правоже-лудочковой сердечной недостаточности - ге-патомега-лия, периферические отеки) Летальный исход в возрасте 10 мес Задержка психомоторного развития. Синдром двигательных нарушений. Двусторонняя пие-лоэктазия. Синдром полиорганной недостаточности. Высокие значения NTproBNP -9500 пг/мл ClinVar: NM_002834.4(PTPN11): c.836A>G M(p.Tyr279Cys) Chr12:112910827 rs121918456
7-й Муж. 9 лет 12 лет + Некомпактный миокард - - II ФК Хроническое течение, не-благоприятный прогноз Отставание в физическом развитии. Веге-тососудистая дистония по смешанному типу. Липотимии. Стертая дизартрия. Значения NTproBNP составили 2965 пг/мл BRAF, Chr7:140477829 (G/T) not available ClinVar: NM_002471.3(MYH6):c.4 010C>T (p.Ser1337Leu)
Примечание. ФК - функциональный класс.
ранее вариант в гене BRAF неопределенной значимости, дает возможность расширить представление о спектре фено-типических проявлении РАСопатий.
Заключение
Наши наблюдения демонстрируют вариативность сроков манифестации кардиологических проявлений РАСо-патий, возможность протекания РАСопатий со значительным превалированием клинической картины кардиомио-патии разной степени тяжести при отсутствии лицевого дисморфизма, нейрокогнитивных расстройств и минимальной симптоматики со стороны других органов и систем, что обусловливает необходимость клинической настороженности врачей-кардиологов в отношении возможной генетической природы кардиопатологии у пациента и, соответственно, проведения молекулярно-генетического тестирования на Нунан-ассоциированные состояния, междисциплинарного подхода к диагностике и тактике ведения данной когорты пациентов ввиду высокого риска неблагоприятного течения кардиомиопатии. Особо пристального внимания требуют случаи кардиомиопатии, верифицированной внутриутробно и в возрасте до 1 года, по причине крайне неблагоприятного прогноза и высокого риска внезапной смерти ребенка.
Литература/References
1. Rauen K. The RASopathies. Ann Rev Genomics Hum Genetics 2013; 14: 355-69.
2. Aoki Y, Niihori T, Inoue S et al. Recent advances in RASopathies. J Hum Genetics 2016;
61:33-9.
3. Yamamoto GL, Aguena M, Gos M et al. Rare variants in SOS2 and LZTR1 are associated with Noonan syndrome. J Med Genetics 2015; 52 (6): 413-21.
4. Aoki Y, Niihori T, Banjo T et al. Gain-of-function mutations in RIT1 cause Noonan syndrome, a RAS/MAPK pathway syndrome. Am J Hum Genetics 2013; 93 (1): 173-80.
5. Romano AA, Allanson JE, Dahlgren J et al. Noonan syndrome: clinical features, diagnosis, and management guidelines. Pediatrics 2010; 126 (4): 746-59.
6. William ET, Rauen KA. Expansion of the RASopathies. Cur Genetic Med Reports 2016; 4 (3): 57-64.
7. Martinez-Quintana E, Rodriguez-Gonzalez F. LEOPARD syndrome: clinical features and gene mutations. Molecular Syndromology 2012; 3: 145-57.
8. Limongelli G, Pacileo G, Marino B et al. Prevalence and Clinical Significance of Cardiovascular Abnormalities in Patients With the LEOPARD Syndrome. Am J Cardiol 2007; 100: 736-41.
9. Allanson JE, Anneren G, Aoki Y et al. Cardio-facio-cutaneous syndrome: does genotype predict phenotype? Am J Med Genetics. Part C: Seminars in Medical Genetics 2011; 157: 129-35.
10. Lin AE, Alexander ME, Colan SD et al. Clinical, pathological, and molecular analysis of cardiovascular abnormalities in Costello syndrome: a Ras/MAPK pathway syndrome. Am J Med Genetics. Part A 2011; 155: 486-507.
11. Sarkozy A, Didilio MC, Dallapiccola B. Leopard syndrome. Orphanet J Rare Dis 2008; 3 (1): 13.
12. Jorge AA, Malaquias AC, Arnhold IG et al. Noonan syndrome and related disorders: a review of clinical features and mutations in genes of the RAS/MAPK pathway. Hormone Res 2009;71:185-93.
13. Wilkinson JD, Lowe AM, Salbert BA et al. Outcomes in children with Noonan syndrome and hypertrophic cardiomyopathy: a study from the Pediatric Cardiomyopathy Registry. Am Heart J 2012; 164 (3): 442-8.
14. Sun X-L, Zhao J, Chen X et al. A Unique Case of a 12-Year-Old Boy with Noonan Syndrome Combined With Noncompaction of the Ventricular Myocardium. Int Heart J Assoc 2016; 57 (2): 258-61.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Мельник Олеся Владимировна - канд. мед. наук, науч. сотр. научно-исследовательской лаб. хирургии врожденной и наследственной патологии Института перинатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ им. В.А.Алмазова». E-mail: [email protected]
Гудкова Александра Яковлевна - д-р мед. наук, проф. каф. факультетской терапии, зав. лаб. кардиомиопатий Института сердечно-сосудистых заболеваний ФГБОУ ВО «Первый СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова», вед. науч. сотр. Института молекулярной биологии и генетики ФГБУ «НМИЦ им. В.А.Алмазова». E-mail: [email protected]
Вершинина Татьяна Леонидовна - канд. мед. наук, зав. отд-нием детской кардиологии и медицинской реабилитации ФГБУ «НМИЦ им. В.А.Алмазова». E-mail: [email protected] Никитина Ирина Леоровна - д-р мед. наук, зав. научно-исследовательской лаб. детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ им. В.А.Алмазова». E-mail: [email protected] Костарева Анна Александровна - канд. мед. наук, дир. Института молекулярной биологии и генетики ФГБУ «НМИЦ им. В.А.Алмазова». E-mail: [email protected] Первунина Татьяна Михайловна - канд. мед. наук, дир. Института перинатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ им. В.А.Алмазова». E-mail: [email protected]
