CC BY
155
© М. С. ДОЛГИХ, 2012 УДК 616.36-008.64-085.361
КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕПАТОЦИТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
М. С. Долгих
Лаборатория биотехнологии стволовых клеток ФНЦ Научно-исследовательский институт трансплантологии и искусственных органов им. акад. В. И. Шумакова Минздравсоцразвития РФ, Москва
Трансплантация гепатоцитов может стать дополнительной стратегией лечения заболеваний печени. Для поддержки печени перед ее трансплантацией предложено несколько методов, включая экстракорпоральные устройства, трансплантацию клеток и имплантируемые модули, созданные на основе тканевой инженерии. Способность здоровых и устойчивых к болезням гепатоцитов репопулировать печень могла бы дать новые возможности коррекции генетических нарушений и лечения пациентов с хроническими заболеваниями печени. В обзоре суммированырезульта-ты экспериментальной и клинической терапии болезней печени.
Ключевые слова: трансплантация гепатоцитов, болезни печени
THE CLINICAL EXPERIENCE WITH HEPATOCYTE TRANSPLANTATION FOR THE TREATMENT OF HEPATIC INSUFFICIENCY
M.S. Dolgikh
Research Institute of Transplantology and Artificial Organs, Moscow
Hepatocyte transplantation represents a supplementary strategy for treating liver diseases. Several methods including extracorporeal devices, cell transplantation and implanted tissue-engineered units were proposed as liver support before liver transplantation. The ability to repopulate the liver with healthy and disease-resistant hepatocytes opens up new possibilities for correcting genetic disorders and treating patients with chronic liver diseases. Some results of experimental and clinical therapy of liver diseases are summarized in this review.
Key words: hepatocyte transplantation, liver diseases
Ортотопическая пересадка печени остается основным методом лечения печеночной недостаточности, однако осуществление операций сдерживается недостатком донорских органов. Трансплантация гепатоцитов может быть дополнительным методом лечения болезней печени. Этот метод менее травматичен, технически гораздо проще трансплантации печени и не требует удаления собственно печени реципиента. Кроме того, трансплантация гепатоцитов может быть произведена повторно.
Трансплантация гепатоцитов (как нормальных, так и генетически модифицированных) может быть использована для терапии ряда врожденных нарушений функций печени и печеночной недостаточности разной этиологии. Такие болезни, как гиперхолестеролемия, характеризующаяся измененной экспрессией рецептора липопротеинов низкой плотности и острой дислипидемией и другие, могут корректироваться путем трансплантации гепатоцитов.
После многочисленных экспериментов на животных трансплантация гепатоцитов была использована в клинике для лечения десятков пациентов с целью восстановления функций печени в качестве «моста» к трансплантации и в некоторых случаях даже без выполнения трансплантации печени. Применение аллогенных гепа-тоцитов требует иммуносупрессии, поэтому в настоящее время разрабатывают методики использования ау-тологичных гепатоцитов. Многочисленные публикации сообщают о методах выделения гепатоцитов из печени, способах их культивирования и условиях их имплантации, выживания и функционирования in vivo. В модельных опытах на животных изучают терапевтическую эффективность заселения печени трансплантированными гепатоцитами и возможность лечения различных заболеваний, приводящих к печеночной недостаточности.
Очевидно, что для трансплантации необходимо иметь достаточное количество гепатоцитов, а для лучшего выживания и функционирования трансплантированных ге-патоцитов необходимо обеспечить им оптимальное микро-
окружение, приближающееся к природному, обеспечивающее сохранность цитоскелета и снабжение необходимыми питательными веществами и факторами. Для этого предлагают различные подложки (матриксы), кокультивирование с непаренхиматозными клетками (например, с клетками поджелудочной железы), предварительную частичную ге-патэктомию и портокавальное шунтирование.
Трансплантация гепатоцитов для лечения нарушений функций печени
Трансплантация гепатоцитов при хронических заболеваниях печени. Многочисленные эксперименты по трансплантации гепатоцитов при болезнях печени были проведены на моделях грызунов. Трансплантация гепатоцитов для лечения нарушений функций печени у человека была впервые описана в 1992 г. M. Mito и соавт. [1], которые трансплантировали аутологичные гепатоциты 10 пациентам с циррозом печени или хроническим гепатитом. Гепатоциты трансплантировали в селезенку. Трансплантированные клетки можно было определить методом радионуклидного сканирования в селезенке через 11 мес после трансплантации. К сожалению, введение аутологичных гепатоцитов было неэффективным у больных с циррозом печени [1]. Нескольким пациентам с печеночной недостаточностью в США были трансплантированы аллогенные гепатоциты через селезеночную артерию; при этом наблюдали улучшение состояния пациентов и функции печени [2]. К 2001 г. более чем у 40 пациентов в США была произведена клиническая трансплантация гепатоцитов в связи с различными заболеваниями печени [3—13].
В настоящее время считают, что необходимо по меньшей мере 20% нормальной массы гепатоцитов, чтобы печень функционировала в пределах нормальных физиологических параметров. К сожалению, количество ге-патоцитов, которое реально можно трансплантировать пациентам, ограничено и составляет менее 5% есте-
ственной массы печени реципиента из-за сложностей, связанных с их выделением и культивированием [13].
Трансплантация гепатоцитов при острой печеночной недостаточности. Клеточная терапия при явлениях острой печеночной недостаточности особенно привлекательна, так как способна обеспечить пролонгацию выживания и снятие острых симптомов до пересадки печени и может даже исключить пересадку печени. Это было показано на различных моделях [14].
Трансплантацию гепатоцитов применяли в ряде случаев для лечения острой печеночной недостаточности, вызванной острыми токсическими гепатитами, алкогольным циррозом печени или последствиями экстенсивного хирургического вмешательства на печени. S. Strom и со-авт. трансплантировали аллогенные гепатоциты (107) в селезенку у 5 больных с острой печеночной недостаточностью. Все 5 пациентов дожили до трансплантации печени в отличие от 4 больных контрольной группы со стандартной терапией, которые не дожили до пересадки [2].
У 7 больных с острой печеночной недостаточностью произведено интраперитонеальное введение фетальных гепатоцитов, после чего состояние некоторых из них улучшилось; 2 больных с III стадией энцефалопатии полностью вылечились, и им не понадобилась трансплантация целого органа [8]. В группе больных с аналогичной стадией энцефалопатии, которые не получили трансплантированных ге-патоцитов, не наблюдали спонтанного выздоровления [5].
В другом клиническом исследовании у 5 больных с острой печеночной недостаточностью трансплантировали криопрезервированные и оттаянные аллогенные гепатоциты через селезеночную (у 4) и/или печеночную (у 2) артерию методом ангиографии. Пациенты получали циклоспорин. Все больные имели III или IV степень энцефалопатии и уровень фактора V менее 0,5 на 1 мл, были на диализе и искусственной вентиляции легких и не были кандидатами на пересадку печени. У 3 из 5 больных, которые выжили в течение 10 сут и более, выявлено улучшение функций головного мозга, клиренса антипирина и кофеина в течение 24—72 ч после трансплантации [7].
У 18 больных с острой печеночной недостаточностью, которые ожидали пересадку печени, произведена трансплантация гепатоцитов в разных институтах [2—6]. Из них 6 больных успешно дождались пересадки печени, которая состоялась через 1—10 дней после трансплантации гепатоцитов [3, 4], 2 пациента полностью выздоровели, 10 больных умерли через 2 мес после трансплантации гепатоцитов [3]. Подобные результаты описаны и другими авторами [8]. В контрольной группе больных с острой печеночной недостаточностью не наблюдалось выздоровления [5, 13]. Эти исследования показывают важную роль трансплантации гепатоцитов во время критической фазы дисфункции печени при острой печеночной недостаточности [13]. Показано, что при введении гепатоцитов в портальную вену больным с острой печеночной недостаточностью наблюдалось приживление гепатоцитов в печени, что сопровождалось улучшением состояния пациентов с печеночной энцефалопатией [2].
Из этих исследований очевидно, что трансплантация гепатоцитов пациентам с острой печеночной недостаточностью безопасна и часто дает положительный эффект.
Показания для трансплантации гепатоцитов при нарушениях метаболизма. Трансплантация гепатоци-тов при наследственных метаболических дефектах у детей — одна из немногих клеточных технологий, реально применяемых в клинической практике. Широкому распространению метода препятствуют отсутствие данных о долговременной метаболической коррекции и сложность технологии. Показания к трансплантации гепатоцитов приведены в табл. 1.
Эффективность аллогенной трансплантации трупных гепатоцитов была показана при различных нарушениях
Т аблица 1. Условия, потенциально подходящие для лечения гепатоцитами [14].
Болезни печени Болезни других органов
Гэнетические Состояния метаболическо-
го дефицита
Болезнь Вильсона Конгенитальная гипербили-
рубинемия
Дефицит а1-антитрипсина Семейная гиперхолестеро-
лемия
Эритропоэтическая прото- Синдромы гипераммонемии
порфирия
Липидозы, т. е. болезнь Дефекты метаболизма
Нимана—Пика углеводов
Тирозинемия типа 1 Оксалозы
Приобретенные Нарушения свертывания
крови
Острая печеночная недоста- Гемофилия А
точность
Хронические вирусные Дефицит фактора IX
гепатиты
Циррозы и печеночная недо-
статочность
Иммунные нарушения
Наследственная ангиоэдема
метаболизма: при синдроме Криглера—Найяра (нарушение обмена билирубина, конгенитальная гипербилируби-немия) [11, 15, 16], дефекте пероксисом [17], различных нарушениях обмена мочевины [18—20] и гликогена [21], при нарушениях свертывания крови [22, 23].
В 1998 г. I. Fox и соавт. [11] сообщили об успешной трансплантации аллогенных гепатоцитов (7,5 • 109) через портальную вену с синдромом Криглера—Найяра типа 1 у 5 больных. Уровень билирубина снижался и оставался сниженным в течение 9—18 мес.
Сообщалось об использовании метода трансплантации гепатоцитов, полученных от доноров, совместимых по AB0, для коррекции наследственного дефицита фактора VII. Гепатоциты выделяли по методу R. Mitry и соавт. [18] из сегментов трех трупных органов, совместимых по AB0 и непригодных для трансплантации. Клетки использовали немедленно или подвергали кратковременному криохранению. Гепатоциты вводили в дозах 1 и 2 млрд через катетер, установленный в нижнюю брыжеечную вену из лапаротомического доступа. Иммуносупрессия включала метилпреднизолон (затем преднизолон) и та-кролимус. Метаболическая коррекция наблюдалась в первые дни после введения клеток и проявлялась в постепенном повышении концентрации фактора VII в плазме и в снижении дозы рекомбинантного фактора [22].
Имеются сообщения о трансплантации аутологичных гепатоцитов, модифицированных ex vivo введением гена рецептора LDL, у больного с семейной гиперхолестеро-лемией. Гепатоциты культивировали в присутствии сыворотки, причем удалось достигнуть стабильного трансфера гена рецептора LDL с помощью ретровирусного гена. Получены положительные клинические результаты [24].
У больных с семейной гиперхолестеролемией произведена трансплантация аутологичных гепатоцитов, выделенных после частичной гепатэктомии, и транс-фецированных функциональным геном липопротеинов низкой плотности. Несмотря на приживление и функционирование трансплантированных клеток, реального стабильного клинического улучшения не наблюдали [9].
У больных с дефицитом орнитинтранскарбамила-зы произведена трансплантация гепатоцитов. У одного больного первоначально отмечено клиническое улучшение, однако он умер через 7 нед с явлениями гиперам-
мониемии. Второй больной также имел первоначально улучшение, но через 11 дней функция была утрачена и потребовалась трансплантация печени. У третьего больного не было гипераммониемии, но наблюдался увеличенный синтез мочевины и требовалась диета и лекарственная терапия [2, 18—20].
У больных с прогрессирующим семейным внутрипече-ночным холестазом произведена трансплантация гепатоци-тов с временным (5 и 14 мес) улучшением состояния [25].
Имеются сообщения о том, что более 20 больных были подвергнуты трансплантации гепатоцитов в связи с метаболическими нарушениями, связанными с различными заболеваниями печени [23, 26].
В 2005 г. H. Baer и соавт. [27] описали результаты многолетних исследований по терапии печеночной недостаточности методом трансплантации гепатоцитов. В клинических испытаниях участвовали 500 больных. Гепатоциты выделяли из кусков донорской печени, ß-клетки из островков Лангерганса — из биоптатов. Затем подрощен-ные клетки обоих типов помещали на высокопористый трехмерный матрикс из полимолочной кислоты, покрытый телячьим коллагеном типа 1. Из 500 больных 10 подробно описаны. Из 10 больных у 9 наблюдали улучшение как биохимических показателей, так и общего состояния и самочувствия. 2 пациента исключены из листа ожидания, так как больше не нуждались в пересадке печени. У 1 больного не наступило улучшения. Ни в одном случае не было ухудшения и послеоперационных осложнений. Достигнутые улучшения были стойкими [27].
Подводя итоги, можно заключить, что при трансплантации гепатоцитов часто наблюдаются положительный эффект и восстановление, иногда полное, функции печени. Этот эффект, однако, обычно имеет временный характер, причем улучшение длится от нескольких дней до нескольких месяцев (до 6—18 мес). В последующем, как правило, необходима трансплантация печени.
Количество клеток для введения. В настоящее время не существует единого мнения по поводу того, сколько гепатоцитов, куда и в каких случаях необходимо вводить. В печени человека имеется 1—2 • 1011 гепатоцитов. Считается, что 1/3 этого количества может обеспечить функцию печени. Расчеты K. Boujema [28] показали, что для нормальной функции печени требуется не менее 2500 млн гепатоцитов. Есть, однако, данные, свидетельствующие о том, что 0,5—3% паренхиматозных клеток могут существенно восстановить функцию печени [28—30].
S. Strom и соавт. [29] рассматривают вопрос о том, сколько гепатоцитов необходимо для обеспечения функции печени. В большинстве опубликованных работ не определяли количество гепатоцитов, выживших после трансплантации. Но и без этого измерения стало понятно, что неожиданно малое количество трансплантированных клеток способно обеспечить значительное улучшение функции печени и может спасти животных от острой печеночной недостаточности. Большинство исследований выполнено на крысах, а зрелая печень крысы содержит примерно 500 млн гепатоцитов. Обычно животному-реципиенту вводили 1 • 109 гепатоцитов, что соответствует 2% содержания клеток в печени. В большинстве экспериментов менее 10% трансплантированных гепатоцитов выживали в течение нескольких дней. Таким образом, лишь 0,2% массы клеток печени обеспечивали достаточно долговременную функцию. Серьезный положительный эффект обеспечивали уже 1 • 107 гепатоцитов [29]. Трансплантация 2% от массы печени гепатоцитов крыс приводила к увеличению синтеза альбумина в 15 раз и к подъему уровня альбумина до 60% от нормального показателя, а также снижала уровень билирубина на 50% на модели гипербилирубиновых крыс [29]. O. Schumacher и соавт. сообщили, что трансплантация иммортализованных гепато-цитов в количестве 2—3% от массы печени предотвраща-
ла энцефалопатию, индуцированную введением аммония ацетата крысам с портокавальным шунтированием [31].
Трансплантация малого количества гепатоцитов вызывала повышение выживаемости животных при моделировании печеночной недостаточности. Трансплантация гепатоцитов в количестве 2% от массы печени приводила к долговременному выживанию 60% крыс, подвергнутых 90% гепатэктомии, в то время как в контроле ни одно животное не выжило. Трансплантация гепатоцитов в количестве 1—2% от массы печени также увеличивала выживаемость животных с химически индуцированной печеночной недостаточностью в 10 раз [29]. Так, при трансплантации гепатоцитов в количестве только 2—3% от массы печени в организм кроликов Watanabe с гиперлипидемией отметили снижение уровня холестерола на 40% [32].
По данным J. Gunsalus и соавт. [33], количество выживших после трансплантации гепатоцитов составляло только 1—5% от 10% массы печени введенных клеток. При этом авторы наблюдали снижение уровня холесте-рола в сыворотке экспериментальных животных (кроликов Watanabe) на 40%. Эти данные предполагают, что гепатоциты, введенные в количестве 0,1—0,5% от массы печени, вызывают уменьшение содержания холестерола в сыворотке на 40% [33].
M. Grossman и соавт. сообщили о том, что 300 млн трансдуцированных LDL гепатоцитов (0,1—0,2% от массы печени) дали уменьшение сывороточного холе-стерола на 20% [24].
Эти данные показывают, что для обеспечения существенной поддержки печени гепатоцитов требуется гораздо меньше, чем ожидалось. По-видимому, при трансплантации гепатоциты функционируют на гораздо более высоком уровне, чем нормальные гепатоциты в целой печени, или же лишь малая часть гепатоцитов, действительно, выполняет все функции печени, а остальные клетки находятся в резерве [5]. Количество гепатоцитов, которое может быть реально трансплантировано реципиенту, ограничено менее чем 5% от естественной массы печени реципиента [13].
В табл. 2 приведены некоторые примеры использования гепатоцитов для терапии различных заболеваний в клинике.
Место введения гепатоцитов. С целью улучшения включения клеток в ткани реципиента современная методика трансплантации гепатоцитов предлагает их вну-трипортальное введение через сосудистый катетер [15, 16, 23, 34]. Метод был разработан в Канаде A. Shapiro и соавт. [35] для трансплантации островковых клеток при сахарном диабете и считается методом выбора в клинической практике. Показано также, что для успешного результата необходимо, как правило, неоднократное введение клеток, что увеличивает риск тромбоза. В связи с этим разрабатывают другие варианты имплантации клеток в организм, например на матриксе.
Есть данные, что эктопическая трансплантация также эффективна. При этом имеется в виду трансплантация гепатоцитов в брюшную полость [8, 15], под капсулу почки, в селезенку [15], в межлопаточную жировую прослойку [15]. Эктопическая трансплантация имеет преимущество в том отношении, что большое количество гепатоцитов можно вводить путем минимально ин-вазивной техники, причем такой путь введения гораздо реже приводит к осложнениям.
Иммобилизованные на носителях гепатоциты имплантировали в разные места, включая брюшину, брыжейку [27, 36], а также в селезенку, печень, поджелудочную железу, легочную артерию, сальник или подкожно [13, 37].
Независимо от места введения трансплантированные донорские гепатоциты живут недолго, что обусловлено главным образом неадекватным приживлением и отсут-
Примечание. ЦП — цирроз печени; ХГ — хронический гепатит; ОПН — острая печеночная недостаточность; СХ — гомозиготная семейная гиперхолестеролемия; дефицит а-АТ — дефицит а1-антитрипсина; синдром К-Н — синдром Кригле-ра—Найяра.
Источник литературы Болезнь печени Тип трансплантируемых гепатоцитов Число трансплантированных гепатоцитов Путь трансплантации
M. Mito и соавт. [1] ЦП (n = 9) ХГ (n = 1) Свежеизолированные аутоге-патоциты 1,7 • 107—6,0 • 108 Интрапор-тальный
C. Habibullah и соавт. [8] ОПН (n = 7) Фетальные гепатоциты 6 • 107/кг Интраселезе-ночный
M. Grossman и соавт. [9], S. Raper и соавт. [12] СХ (n = 5) Гепатоциты, трансфецирован-ные LDL-рецептором 1 • 109—3 • 109 Интраперито-неальный
S. Strom и соавт. [2, 3] Дефицит а-АТ (n = 1), ЦП (n = 1), сепсис (n = 1), ОПН (n = 3), дефицит орнитин-транскарбамилазы (n = 1) Гепатоциты криопрезервиро-ванные в течение 1,5 нед — 8 мес (п = 5) или культивированные 48 ч (п = 1) 7,5 • 106—1,8 • 108 Интрапор-тальный
H. Soriano и соавт. [6] ОПН (n = 3) Гепатоциты криопрезервиро-ванные 4 • 107—4 • 109 Интраселезе-ночный
B. Bilir и соавт. [7] ОПН (n = 30) Гепатоциты криопрезервиро-ванные в течение 1—8 мес (п = 5, нд; п = 3) 3 • 109 Интрапор-тальный
I. Fox и соавт. [11] Синдром К-Н (n = 1) Свежеизолированные гепато-циты 7,5 • 109 Интрапор-тальный
R. Fisher и соавт. [4] ОПН (n = 1) То же 8,8 • 108 Интрапор-тальный
ствием неоваскуляризации, обеспечивающей их выживание. Усилия многих лабораторий направлены на обеспечение такого выживания, и достигнуты некоторые успехи в этой области. Вместе с тем следует признать, что в настоящее время накопление гепатоцитов, обеспечение их выживания остается сложной задачей. В некоторых лабораториях гепатоциты накапливали и сохраняли путем замораживания, причем они затем были успешно использованы для терапии печеночной недостаточности (см. табл. 2). Более реально использовать дезагрегированные гепатоциты части печени, непригодной для пересадки.
Генно-инженерные модификации гепатоцитов помогут найти решение вопроса в плане не только лечения генетических наследственных болезней, но и создания им-мортализованных линий гепатоцитов (путем трансфек-ции онкогена или путем культивирования в коллагеновом геле сандвич-методом). Эти иммортализованные клетки сохраняют морфологические и функциональные характеристики дифференцированных гепатоцитов в течение нескольких пассажей и были успешно использованы для лечения животных с разными формами печеночной недостаточности [13]. В последнем случае, однако, существует опасение развития рака печени. Для того чтобы избежать подобного перерождения, онкоген перед трансплантацией клеток желательно удалять. На животных выполнены оригинальные и успешные работы, в которых показана реальная возможность удаления онкогена [38—42].
Заключение
Проблема накопления хорошо функционирующих гепатоцитов остается актуальной задачей. Помимо трудностей, связанных с культивированием, неэффективность приживления гепатоцитов (около 1—10%) и плохое выживание клеток остаются главным ограничением применения этой техники в клинической практике. В связи с этим улучшение адгезии и транслокации гепатоцитов в существующую паренхиму печени является основной стратегией развития клеточной гепатологии.
Резюмируя мировой опыт клинического использования трансплантации гепатоцитов за последние 10 лет, можно сделать следующие выводы:
• трансплантация гепатоцитов пока не может служить самостоятельным методом лечения тяжелых заболеваний и повреждений печени, а является лишь «мостом» к трансплантации донорского органа;
• метод позволяет надежно корригировать метаболические дефекты (как наследственные, так и появляющиеся при развитии острой печеночной недостаточности различного генеза), связанные с нарушением функции гепатоцитов, в течение нескольких месяцев;
• метод инвазивен и поэтому доступен только в соответствующих клиниках;
• более широкое применение методов клеточной терапии в клинической практике и развитие трансплантации ге-патоцитов будет связано с поиском новых источников клеточного материала (культивирование собственных гепатоцитов, генно-модифицированных алло- и ксено-гепатоцитов, клеточных линий стволовых клеток трупной печени, клеток костного мозга, дифференцировка и экспансия собственных стволовых клеток).
В настоящее время нет единого мнения по поводу того, сколько, каких клеток и в какое место следует вводить для получения оптимального результата. Результаты многочисленных исследований указывают на то, что даже небольшие количества трансплантированных гепато-цитов (2—5% от массы печени) могут существенно, хотя и временно, улучшить функцию больной печени, например при метаболических дефектах. Как показано на животных, количество гепатоцитов, соответствующее 10% массы печени, при оптимизации условий трансплантации (предварительная резекция части печени, портокавальное шунтирование, кокультивирование аутогепатоцитов с непаренхиматозными клетками, трансгенное вмешательство, введение гепатотоксинов перед трансплантацией) способно обеспечить положительный результат до 1 года и более. Критическим элементом для эффективной регенерации являются гепатотрофное окружение и пригодность места трансплантации для клеточного роста.
В противоположность методам поддержки печени, основанным на интрапортальном или интрапаренхи-мальном введении гепатоцитов, применение метода эктопической трансплантации гепатоцитов на полимер-
ных матриксах уменьшает опасность возникновения портальной гипертензии или легочной эмболии. Имплантируемые подкожно, матриксы могли бы при необходимости легко удаляться.
Поскольку проблема накопления и выживания гепа-тоцитов, как теперь уже очевидно, решается с большим трудом, несмотря на значительные затраченные усилия разных лабораторий, перспективным можно считать направление, связанное с созданием иммортализованных линий гепатоцитов.
Необходимы дальнейшие исследования, касающиеся характеристики состояния вводимых клеток, способа их введения, уточнения групп пациентов, которым показана трансплантация гепатоцитов, а также корреляция количества вводимых клеток и конечного результата, подходящие временны е рамки для трансплантации гепатоцитов в зависимости от конкретного случая и остроты болезни печени. В настоящее время статистика клинических случаев недостаточна для окончательных выводов.
Сведения об авторе:
Долгих Марина Семеновна — ст. науч. сотр.; е-таД:тагт(1о^1к@уап11ех.ги
ЛИТЕРАТУРА
1. Mito M., Kusano M., Kawaura Y. Hepatocyte transplantation in man. Transplant. Proc. 1992; 24: 3052—3053.
2. Strom S. C., Fisher R. A., Rubinstein W. S. et al. Transplantation of human hepatocytes. Transplant. Proc. 1997; 29: 2103—2106.
3. Strom S. C., Chowdhury J. R., Fox U. Hepatocyte transplantation for the treatment of human disease. Semin. Liver Dis. 1999; 19: 39—48.
4. Fisher R. A., Bu D., Thompson M. et al. Defining hepatocellular chimerism in a liver failure patient bridged with hepatocyte infusion. Transplantation 2000; 69: 303—307.
5. Strom S. C., Fisher R. A., Thompson M. T. et al. Hepatocyte transplantation as a bridge to ortotopic liver transplantation in terminal liver failure. Transplantation 1997; 63: 559—569.
6. Soriano H. E., Wood R. P., Kang D. C. et al. Hepatocellular transplantation in children with fulminant liver failure. Hepatology 1997; 26: 239A.
7. Bilir B. M., Guinette D., Karrer F. et al. Hepatocyte transplantation in acute liver failure. Liver Transplant. 2000; 6 (1): 32—40.
8. Habibullah C. M., Syed I. H., Qamar A., Taher-Uz Z. Human fetal hepatocyte transplantation in patients with fulminant hepatic failure. Transplantation 1994; 27: 951—952.
9. Grossman M., Rader D. J., Muller D. W. et al. A pilot study of ex vivo gene therapy for homozygous familial hypercholesterolemia. Nature Med. 1995; 1: 1148—1154.
10. Bilir B. M., Durham J. D., Krystal J. et al. Transjuglar intra-portal transplantation of cryopreserved human hepatocytes in a patient with acute liver failure. Hepatology 1996; 24: 308a.
11. Fox I. J., Chowdhury J. R., Kaufman S. S. et al. Treatment of the Crigler-Najjar syndrome type I with hepatocyte transplantation. N. Engl. J. Med. 1998; 338: 1422—1426.
12. Raper S. E., Grossman M., Rader D. J. et al. Safety and feasibility of liver — directed ex vivo gene therapy for homozygous familial hypercholesterolemia. Ann. Surg. 1996; 223: 116—126.
13. Ohashi K., Park F., Kay M. A. Hepatocyte transplantation: clinical and experimental application. J. Mol. Med. 2001; 79: 617—630.
14. Gupta S., Chowdhury R. J. Therapeutic potential of hepatocyte transplantation. Cell Dev. Biol. 2002; 13: 439—446.
15. Darwish A. A., Sokal D. E., Stephenne X. et al. Permanent access to the portal system for cellular transplantation using an implantable port device. Liver Transplant. 2004; 10 (9): 1213—1215.
16. Ambrosino G., Varotto S., Strom S. C. et al. Isolated hepatocyte transplantation for Crigler-Najjar syndrome type I. Cell Transplant. 2005; 14 (2—3): 151—157.
17. Sokal E. J., Smets F., Bourgois A. et al. Hepatocyte transplantation in a 4-year old girl with peroxisomal biogenesis disease: technique, safety, and metabolic follow-up. Transplantation 2003; 76: 735—738.
18. Mitry R. R., Dhawan A., Hughes R. D. et al. One liver, three recipients: segment IV from split-liver procedures as a source of hepatocytes for cell transplantation. Transplantation 2004; 77 (10): 1614—1616.
19. Mitry R. R., Dhawan A., Hughes R. D. et al. Hepatocyte transplantation for liver-based metabolic disorders. J. Inherit. Metabol. Dis. 2006; 29 (2—3): 431—435.
20. Horslen S. P., McCowan T. C., Goertzen T. C. et al. Isolated hepatocyte transplantation in an infant with a severe urea cycle disorder. Pediatrics 2003; 111 (6, Pt 1): 1262—1267.
21. Puppi J., Tan N., Mitry R. R. et al. Hepatocyte transplantation followed by auxiliary liver transplantation: a novel treatment for ornithin transcarbamylase deficiency. Am. J. Transplant. 2008; 8: 452—457.
22. Muraca M., Gerunda G., Neri D. et al. Hepatocyte transplantation as a treatment for glycogen storage disease type 1a. Lancet 2002; 359: 317—318.
23. Dhawan A., Mitry R. R., Hughes R. D. et al. Hepatocyte transplantation for inherited factor VII deficiency. Transplantation 2004; 78 (12): 1812—1814.
24. Grossman M., Raper S. E., Kozarsky K. et al. Succesful exvivo gene therapy directed to liver in a patient with familial hypercholesterolemia. Nature Genet. 1994; 6: 335—341.
25. Thompson R., Strautnieks S. BSEP: function and role in progressive familial intrahepatic cholestasis. Semin. Liver Dis. 2001; 21: 545—550.
26. Flohr T. R., Bonatti H. Jr, Brayman K. L., Pruett T. L. The use of stem cells in liver disease. Curr. Opin. Organ Transplant. 2009; 14: 64—71.
27. Baer H. U., Kaufman M., Kotalczyk A. et al. Wissenschaftlicher Bericht uber Erfahrungen mit der Zuchtung von Lebergewebe in vitro und in vivo und die Anwendung von biotissues (HAC-tissues) zur Therapie von Lebererkrankungen. 2005. Electronic version.
28. Boudjema K. Disponibilite en cellules humans. In: Franco S., Boud-jema K., Varet B., eds. Ilots de Langergans et hepatocytes. Vers une utilization therapeutique. Paris: INSERM Editions; 1988. 137—146.
29. Strom S. C., Fisher R. A., Thompson M. T. et al. Human hepatocyte transplantation. In: Mito M., Sawa M., eds. Hepatocyte transplantation now and then. 1997. 325—341.
30. Sukhikh G. T., Shtil A. A. Stem cell transplantation for treatment of liver diseases: From biological foundations to clinical experience. (review). Int. J. Mol. Med. 2003; 11: 395—400.
31. Schumacher O. K., Okamoto T., Kim B. H. et al. Transplantation of conditionally immortalized hepatocytes to treat hepatic encepha-lopathy. Hepatology 1996; 24: 337—343.
32. Chowdhury J. R., Grossman M., Gupta S. et al. Long-term improvement of hypercholesterolemia after ex vivo gene therapy in LDLR-deficient rabbits. Science 1991; 54: 1802—1805.
33. Gunsalus J. R., Brady D. A., Coulter S. M. et al. Reduction of serum cholesterol in Watanabe rabbits by xenogenic hepatocellular transplantation. Nature Med. 1997; 3: 48—53.
34. Baccarani U., Adani G. L., Sanna A. et al. Portal vein thrombosiss after intraportal hepatocytes transplantation in a liver transplant recipient. Transplant. Int. 2005; 18 (6): 750—754.
35. Shapiro A. M. J., Lakey J. R. T., Ryan E. A. et al. Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N. Engl. J. Med. 2000; 343: 230—238.
36. Uyama S., Kaufmann P. M., Kneser U. et al. Hepatocyte transplantation using biodegradable matrices in ascorbic acid-deficient rats: comparison with heterotopically transplanted liver grafts. Transplantation 2001; 71 (10): 1—7.
37. Allen J. W., Bhatia S. N. Engineering liver therapies for the future. Tissue Engng 2002; 8 (5): 725—737.
38. Fox I. J., Chowdhury N. R., Gupta S. et al. Conditional immortalization of Gunn rat hepatocytes: an ex vivo model for evaluating methods for bilirubin-UDP-glucuronosyltransferase gene transfer. Hepatology 1995; 21: 837—846.
39. Cai J., Ito M., Westerman K. A. et al. Construction of a non-tumor-igenic rat hepatocyte cell line for transplantation: Reversal of hepatocyte immortalization by site-specific exision of the SV40 T antigen. J. Hepatol. 2000; 33: 701.
40. Kobayashi N., Fujiwara T., Westerman K. A. et al. Prevention of acute liver failure in rats with reversibly immortalized human hepa-tocytes. Science 2000; 287: 1258—1262.
41. Kvittingen E. F., Rootwelt H., Berger R., Brandtzaeg P. Self-induced correction of the genetic defect in tyrosinemia type I. J. Clin. Invest. 1994; 94: 1657—1661.
42. Ohashi K., Tsutsumi M., Nakajima Y. et al. Telomere changes in human hepatocellular carcinomas and hepatitis virus infected non-cancerous livers. Cancer 1996; 77: 1747—1751.
Поступила 12.11.10
